发明的技术领域
本发明涉及化合物及其药学上可接受的盐，以及其单独或与其他治疗药 物组合在治疗或预防HIV感染中的用途，以及包含这样的具有抗HIV野生 型和NNRTI耐药突变株活性的化合物的药物组合物。
发明背景
被称为获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的疾病由人类免疫缺陷病毒(HIV) 尤其是被称为HIV-1的菌株所引起。若要使HIV被宿主细胞复制，则病毒 基因组的信息必须被整合到宿主细胞的DNA中。但是，HIV为反录病毒， 即其遗传信息为RNA的形式。所以HIV复制周期需要病毒基因组(RNA)转 录为DNA的步骤，这与复制的正常步骤相反。病毒RNA转录成DNA是通 过通称为逆转录酶(RT)而完成的。HIV病毒体包括RT连同病毒RNA的拷 贝。
逆转录酶具有三项已知的酶促功能：其充当RNA-依赖性DNA聚合酶、 核糖核酸酶及DNA-依赖性DNA聚合酶。作为RNA-依赖性DNA聚合酶， RT将病毒RNA转录为单链DNA拷贝。作为核糖核酸酶，RT破坏起始的 病毒RNA以及从原始病毒RNA释放出刚产生的DNA。最后，作为DNA- 依赖性DNA聚合酶，RT以第一DNA链作为模板制造第二互补的DNA链。 该二链形成双链DNA，其通过另一种称为整合酶的酶而整合进入宿主细胞 的基因组中。
抑制HIV-1逆转录酶的酶促功能的化合物可抑制感染细胞中的HIV-1 的复制。这种化合物可用于预防或治疗人体HIV-1感染，如已知的RT抑制 剂诸如3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)、2’3’-二脱氧肌苷(ddl)、2’3’-二脱氧胞 苷(ddC)、d4T、3TC、奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、阿巴卡韦及替诺福 韦(为目前允许用于治疗AIDS的主要药物)所证实。
同其他任何抗病毒治疗一样，将RT抑制剂用于治疗ADIS最终将导致 病毒对于所给予的药物敏感性降低。对这种药物的耐药性(敏感性减低)是由 于pol基因的逆转录酶片段产生突变的结果。曾鉴定HIV的多个突变菌株， 其对于已知治疗药物的耐药性被认为是由于在RT基因产生突变。在临床上 最常观察到的对于非核苷逆转录酶抑制剂的突变株之一为K103N突变株， 其中密码子103处的赖氨酸(K)突变为天冬酰胺(N)残基。用已知抗病毒药物 治疗期间，其他出现的频率不同的突变株包括单突变株Y181C、G190A、 Y188C及P236L，以及双突变株K103N/Y181C、K103N/P225H、K103N/V1081 及K103N/11001。
由于持续使用抗病毒药物治疗及预防HIV感染，可预期将增加新颖耐药 性株。因此不断需要在对抗各种突变株上具有不同效力模式的新颖RT抑制 剂。
本发明的化合物特征在于具有两个通过间隔部分连接的芳香基团。相对 而言，连接的双芳基化合物结构较先前报道的HIV-1逆转录酶抑制剂更为简 单。因此，发现这些连接的双芳基化合物的活性是令人惊奇的。实际上，一 般类型的连接的双芳基化合物经常被描述为照相剂。例如，EP0436190、US 5,124,230及US6,221,573。仅有少量的文献报道了此类化合物的药效学或治 疗性质。这样的参考概述如下：
US4,186131和US4,252,815公开了某些(苯基四唑基氧基)丙基芳胺具 有抗心律不齐和β-肾上腺阻滞活性。
US4,399,285涉及取代的四唑基氧基羧酸酰胺，其被宣称为杀虫剂。
Kejha等，Cesk.Farm.，39,294(1990)报道了一系列显示镇痛活性的1-苯 基-5-硫代衍生物。
Toth和Simon，Monatsh.Chem.，125(8-9)，977(1994)报道某些与四唑-5硫 醇相连的氨基甲酸酯显示了杀虫、除草和抗真菌的活性。
US5,990,126公开了某些二芳基硫化物衍生物为N-甲基-D-天冬氨酸受 体拮抗剂。
US6,245,817B1和相关的WO98/35955公开了α-烷氧基酰胺和α-硫代 烷氧酰胺化合物为NPY5受体拮抗剂，因此这些化合物可用于治疗肥胖相关 疾病。
WO01/16357A2报道了N-(4-甲氧基苯基)-2-{(1-苯基-1H-四唑基-5-基) 硫代}-乙酰胺是糖醇磷酸酶抑制剂，可用作抗真菌剂。
EP0035046B1和相关的US4,540,703、4,663,323以及4,766,120描述 了还含有其它不饱和杂环的四唑衍生物；这些衍生物被称为抗溃疡和抗炎药 物。
Lagoja等，Helv.Chim.Acta，85,1883(2002)涉及一系列1，2，4-三唑衍生 物，其抑制HIV-1、HIV-2和SIV的复制。
WO02/070470也公开了一系列二苯酮桥连的三芳基衍生物，其为HIV 逆转录酶抑制剂，可用于治疗病毒感染。
此外，通过检索CAS Chemical Registry System(2002)显示了许多N-芳基 -2-芳基乙酰胺衍生物结构但没有效用。例如，2-{{1-(1-萘基)-1H-四唑-5-基} 硫代}-N-(2-硝基苯基)乙酰胺，登记号：310456-59-8；N-(4-溴苯基)-2-{{1-(3，4- 二甲基苯基)-1H-四唑-5-基}硫代}乙酰胺，登记号：431890-67-4；2-{{1-(2，4- 二氟苯基)-1H-四唑-5-基}硫代}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，登记号： 335207-29-9；以及N-(2，4，6-三甲基苯基)-2-{{1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-四唑-5- 基}硫代}乙酰胺，登记号：385383-12-0。
发明简介
本发明提供了式1化合物在制备用于治疗HIV感染者体内的HIV感染 的药物中的用途。这些化合物是野生型(WT)和HIV-1RT双突变株特别是双 突变株K103N/Y181C的强效抑制剂。
本发明的第一方面提供了化合物在制备用于治疗人体HIV感染的药物 中的用途，所述化合物由式1表示：
Ar1-X-W-Ar2(1) 其中Ar1是
(i)包含1至4个选自N、O、S杂原子的5-或6-元芳杂环；所述杂环任 选被(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基-取代，其中所述烷基、 环烷基或环烷基烷基可被-OH单取代；和/或被苯基取代，此时杂环包含1 至3个N-原子；任何情况下，所述杂环任选被下列基团取代：
苯基、苯基甲基、5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-不饱和的或饱和的 5-或6-元碳环、稠合的苯基-{不饱和的或饱和的5-或6-元碳环)}甲基、 或稠合的苯基-5-或6-元芳杂环；所述的苯基、苯基甲基、芳杂环、稠 合的苯基-碳环、稠合的苯基-(碳环)甲基或稠合的苯基-芳杂环各自依 次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：
(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基、(C2-6)链烯 基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、 NO2、CN、任选被C1-6烷基或硝基取代的苯基、任选被C1-6烷基 或硝基取代的苯基甲基、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷基、C(O)NH2、 C(O)OR1、NR2R3、吗啉代或1-吡咯基，
其中R1是H或(C1-4)烷基，以及其中R2和R3各自独立是H或(C1-4) 烷基；其中所述取代基是空间相容的；或者
(ii)被苯基或萘基取代的不饱和的或饱和的5-或6-元碳环，所述不饱和 的或饱和的碳环或者苯基或萘基任选被1至3个与部分(i)中定义相同的取代 基所取代；或者
(iii)苯并咪唑，任选被如上定义的苯基或稠合的苯基-碳环N-取代；
X是选自O、S、SO、SO2或NR4的杂原子，其中R4是H或(C1-4)烷基； 或者X是价键或CR4AR4B其中R4A和R4B各自独立是H或(C1-4)烷基；以及
当X是杂原子包括NR4时，：
W是二价基团，选自：
(a)(CR5R5A)1-2-C(ZA)NR6，其中R5和R5A各自独立是H或(C1-4)烷基，R6是H或(C1-4)烷基，以及ZA是氧代或硫代(thioxo)；
(b)D-C(ZB)，其中D是(C1-4)亚烷基、(C1-4)亚烷基-O或(C1-4)亚烷基-NR7其中R7是H或(C1-4)烷基，以及ZB是氧代或硫代；
(c)CH2C(ZC)NR7A-(C1-4)亚烷基，其中ZC是氧代或硫代，以及R7A是H或(C1-4)烷基；
(d)(C1-4)亚烷基-NR7BC(ZD)NR7C，其中R7B和R7C各自独立是H或(C1-4) 烷基，以及ZD是氧代或硫代；
(e)(C1-4)亚烷基，任选被OH取代或任选被OH二取代，此时(C1-4)亚烷 基包含2至4个碳原子；任选被卤素取代的(C2-4)链烯基；或者
或
(f)任选在亚烷基部分上被OH取代的{(C1-4)亚烷基}-O；
(g)任选在亚烷基部分上被OH取代的{(C1-4)亚烷基}-NR8，以及R8是H或(C1-4)烷基；
(h)(C1-4)亚烷基-C(ZE)(C1-4)亚烷基，其中ZE是氧代或硫代；或者 (i)
或者
(j)(CR5R5A)1-2-NR6-(CR5R5A)1-2其中R5和R5A各自独立是H或(C1-4)烷基， R6是H或(C1-4)烷基；或者
当X是价键时：
W是{(C2-4)链烯基}C(O)NR8A、
或者
其中R8A和R8B各自是H或(C1-4)烷基；或者
当X是如上定义的CR4AR4B：
W选自{(C1-4)亚烷基}C(O)NR8C、S-{(C1-4)亚烷基}C(O)NR8D、 O-{(C1-4)-亚烷基}C(O)NR8E或NR8F-{(C1-4)亚烷基}-NR8G，其中R8C、R8D、 R8E、R8F和R8G各自独立是H或(C1-4)烷基；以及
Ar2是
(i)选自下式的苯基或吡啶基
和
其中R9、R10和R11各自独立代表：
H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基、(C2-6)链烯 基、O-(C1-6)烷基、S-(C1-6)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、 CN、-NRN1RN2， -C(O)R21、-(C1-3)烷基-C(O)R21、-C(O)OR22、-(C1-3)烷基-C(O)OR22、 -SO2-(C1-3)烷基-C(O)OR22，其中R21是(C1-4)烷基和R22是H或(C1-4) 烷基；
C(O)NH2、-(C1-3)烷基-C(O)NH2，
S(O)-(C1-4)烷基、SO2-(C1-4)烷基、SO2NH2、 苯基、苯基甲基、苯基-SO2-、2-，3-或4-吡啶基、1-吡咯基，由此所 述的苯基、吡啶基和吡咯基可以具有一个或多个选自卤素、NO2、 C1-3-烷基和CF3的取代基；
其中取代基R9、R10和R11空间相容的；
其中RN1、RN2各自独立选自H或(C1-6)烷基，其中RN1和RN2可以相互 共价结合从而与同它们相连的N-原子一起形成4至7-元杂环，由此6或7- 元杂环4位的-CH2-可以被-O-、-S-或-NRN3-替代，其中RN3代表H、 -C(O)OR22、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基，其中R22是 H或(C1-4)烷基；或者
(ii)Ar2是任选被1至3个独立选自(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷 基、NO2或卤素的取代基所取代的稠合的苯基-(饱和的或未饱和的5-或6-元 碳环；或者
(iii)Ar2是包含1至4个选自N、O或S杂原子的5-或6-元芳杂环或稠 合的苯基-5-或6-元杂环，所述芳杂环或稠合的苯基-杂环任选被1至3个独 立选自(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、NO2或卤素的取代基所取代； 或者
(iv)Ar2是苯二甲酰亚氨基以及W是(C1-4)亚烷基；
或其药学上可接受的盐、酯或前药。
此外，本发明的第二方面提供式1化合物：
Ar1-X-W-Ar2 1
其中Ar1是
或
其中R12是选自下面的基团
和
R13代表Cl、Br、COO(C1-4)烷基以及
如果R9是NO2、Cl或Br，那么R13还可代表F或CH3；
R14、R15、
R31、R32，
R33独立选自：H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基、 (C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、 CN、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷基，其中R1是H或(C1-4)烷基的C(O)OR1或其中 R2和R3各自独立是H或(C1-4)烷基的NR2R3；
R30代表H、Cl、Br、COO(C1-4)烷基；
R12C是下式的苯基
其中R13C、R14C和R15C各自独立代表H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环 烷基-(C1-3)烷基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、 OCF3、OH、NO2、CN、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷基，其中R1是H或(C1-4)烷基 的C(O)OR1、或其中R2和R3各自独立是H或(C1-4)烷基的NR2R3；条件是 R13C、R14C和R15C中至少一个不是氢；或R12C是
或
其中R30、R31、R32、R33如前定义；以及
R20A是H、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基-，其中所 述的烷基、环烷基或环烷基烷基可以被-OH单取代；以及
X是S或O；
W是CH2C(O)NR6，其中R6是H或(C1-4)烷基；以及
Ar2选自下列基团
和
其中R9是卤素或NO2；以及如果R13是Cl或Br，那么R9还可以代表(C1-3) 烷基；
R10、R11各自独立选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3) 烷基、(C2-6)链烯基、O(C1-6)烷基、S(C1-6)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、 NO2、CN、-NRN1RN2、-C(O)R21、-(C1-3)烷基-C(O)R21、-C(O)OR22、-(C1-3) 烷基-C(O)OR22、-SO2-(C1-3)烷基-C(O)OR22，其中R21是(C1-4)烷基以及R22是 H或(C1-4)烷基；
-(C1-3)烷基-C(O)NH2、C(O)NH2、S(O)-(C1-6)烷基、-SO2-(C1-6)烷基、 -SO2-苯基、-SO2-NH2、苯基、苯基甲基、2-，3-或4-吡啶基、1-吡咯基，由 此所述的苯基、吡啶基和吡咯基可以含有一个或多个选自卤素、NO2、C1-3- 烷基和CF3的取代基；
或其药学上可接受的盐、酯或前药。
根据本发明的另一方面，提供了如此前和此后定义的式1化合物或者其 药学上可接受的盐、酯或前药在制备用于治疗或预防HIV感染的药物中的用 途。
根据本发明的另一方面，提供了如此前和此后定义的式1化合物或者其 药学上可接受的盐、酯或前药与一种或多种其它抗逆转录病毒药物联合的用 途。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，包含如此前和此后定 义的式1化合物或者其药学上可接受的盐、酯或前药以及任选地一种或多种 药学上可接受的载体。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗或预防HIV感染的药物组合 物，包含如此前和此后定义的式1化合物或者其药学上可接受的盐、酯或前 药以及任选地一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的第六个方面，提供了式1化合物的制备方法，其中Ar1和 Ar2如此前和此后定义，X是S或O以及W是(CR5R5A)1-2C(O)NR6，其中R5、 R5A和R6独立选自H或(C1-4)烷基、包括；
a)使式Ar1-X-H的硫醇或醇与式Y-(CR5R5A)1-2C(O)ORA的ω-卤代链烷酸 烃基酯反应，其中Y是卤素以及RA是(C1-4)烷基，在碱的存在下获得相应的 式Ar1-X-(CR5R5)1-2C(O)ORA的酯，随后水解酯生成其中RA＝H的相应酸，使 该酸与通式HNR6-Ar2的芳香胺在偶合试剂存在下进行偶合从而获得相应的 式1化合物，其中Ar1、Ar2、X和W如此处定义；或者
b)使式Ar1-X-H的硫醇或醇与式Y-(CR5R5A)1-2C(O)NR6-Ar2的苯胺反应， 其中Ar1和X如本文定义，其中Y、R5、R5A、R6和Ar1也如本文定义，在 碱的存在下获得相应的式1化合物。
发明详述
定义
除非另有说明，用途如下定义：
这里使用的术语“(C1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，意指分 别包含一至四个碳原子的脂肪族直链或支链烷基。这样的烷基包括甲基 (Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、1-甲基乙基(iPr)、丁基(Bu)、2-甲基丙基(iBu)和 1，1-二甲基乙基(tBu)，其中在括号中给出了本文通用的缩写。
这里使用的术语“O-(C1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指 包含一至四个碳原子的烷氧基，并包括甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)、丙氧基 (OPr)、1-甲基乙氧基(OiPr)、丁氧基(OBu)和1，1-二甲基乙氧基(OtBu)，其中 在括号中给出了本文通用的缩写。
这里使用的术语“S-(C1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指 包含一至四个碳原子的烷1硫基，并包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、(1-甲基 乙基)硫基、丁硫基和1，1-二甲基乙硫基。
这里使用的术语“卤素”意指选自溴、氯、氟或碘的卤素基团。
这里使用的术语“(C1-4)亚烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，意指 通过从包含一至四个碳原子的脂肪族烃除去两个氢原子衍生而得的二价烷 基，并包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(Me)-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(Me)CH2-。
这里使用的术语“(C2-4)链烯基”，无论单独出现或与其它基团组合，意指 通过从包含二至四个碳原子的烯烃除去两个氢原子衍生而得的二价链烯基， 并包括-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-和-CH(Me)CH＝CH-。该 术语可包含(C2-4)链烯基的顺式和反式异构体及其混合物。
这里使用的术语“不饱和或饱和的5-或6-元碳环”，无论单独出现或与其 它基团组合，意指包含5至6个碳原子的不饱和或饱和单环烃，包括例如苯基、 1-环己烯基、1，3-环己二烯基、环己烯基、1-环戊烯基和环戊烷基。下文的 Ph用作为苯基的缩写。
这里使用的术语“稠合的苯基-(饱和或不饱和的5-或6-元碳环)”或“稠和 的苯基-碳环”，无论单独出现或与其它基团组合，意指与饱和或不饱和的5- 或6-元碳环相稠合的苯环。例子包括萘基、1，2，3，4-四氢萘基、2，3-二氢-1H- 茚基和茚基。
这里使用的术语“芳杂环”，无论单独出现或与其它基团组合，意指通过 从包含一至四个选自N、O和S杂原子的5-或6-元芳杂环除去氢原子衍生而得 的单价基团。适宜的芳杂环包括四唑基、吡啶基、咪唑基、1，2，4-三唑基、 异噁唑基和噻唑基。
这里使用的术语“稠合的苯基-5-或6-元芳杂环”，无论单独出现或与其它 基团组合，意指与含有1至2个氮原子的5-或6-元芳杂环稠合的苯基。包括1H- 苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基。
这里使用的术语“HIV复制的抑制剂”是指可基本上降低或实质消除 HIV-1逆转录酶从RNA模板复制DNA拷贝的能力的药物。
这里使用的术语“单或双突变株”意指存在于野生型HIV-1株中的一个或 两个氨基酸残基被在野生型菌株中不曾发现的残基替代。例如，单突变株 Y181C通过定点突变而制备，其中181处的酪氨酸残基被半胱氨酸残基替代。 相似地，对于双突变株K103N/Y181C，天冬氨酸残基替代了103处的赖氨酸 且半胱氨酸残基替代了181处的酪氨酸。
这里使用的术语“药学上可接受的盐”意指在可靠的医药评价范围内，化 合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激、 过敏反应等，具有相当合理的收益/风险比例，通常是水或油可溶的或可分散 的，并可有效地用于其预期的用途。这些术语包括括药学上可接受的酸加成 盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可用途的并与式1化合物的化学性 质可相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.，1977， 66，1-19 页，该文献在此作为参考全部引入。
术语“药学上可接受的酸加成盐”意指那些保留游离碱生物有效性和性 质的盐以及那些没有生物学上或其他不良性质的盐，由无机酸形成，比如盐 酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸、等等，以及有机酸比 如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯 磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠 檬酸、二葡糖酸、乙磺酸、谷氨酸、羟基乙酸、甘油磷酸、hemisulfic acid、 庚酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(2羟乙基磺酸)、乳酸、马来酸、 羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三苯甲磺酸、甲磺酸、萘磺酸、 烟酸、2-萘磺酸、草酸、pamoic acid、果胶酯酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、苦 味酸、特戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、 对甲苯磺酸、十一烷酸等等。
术语“药学上可接受的碱加成盐”意指那些保留游离酸生物有效性和性 质的盐盐以及那些没有生物活学上或其他不良性质的盐，由无机碱形成，比 如氨或铵的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或者金属阳离子比如钠、钾、锂、 钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝。特别优选是铵，钾，钠，钙和镁盐。来源于 药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲、叔、季胺化合物，包含天然存 在的取代胺在内的取代胺，环胺和碱性离子-交换树脂所形成的盐，比如甲 胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、 乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、 精氨酸、组氨酸、咖啡因、hydrabamine、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、 methylglucamine、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲铵化合物、 四乙铵化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己 胺、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、l-ephenamine、N，N’-二苄基乙基二胺、聚 胺树脂、并且特别优选的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、 二环己胺、胆碱和咖啡因。
当苯环或杂环上的价键如下表示时：
或
这说明该价键可替代该环的任一氢原子。
这里使用的术语“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所 得的生物转换产物是如式1化合物所定义的活性药物。这样的衍生物的例子 包括但不限于酯和酰胺(参见Goodman and Gilman in The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1995，“Biotransformation of Drugs，p11-16，这里引入作为参考)。
优选实施方案的详述
根据本发明第一方面的第一实施方案，提供了式1化合物在制备用于治 疗HIV感染的药物中的用途，所述的治疗包括给予感染者治疗有效量的由式1 表示的化合物：
Ar1-X-W-Ar2 1
其中Ar1是
(i)包含1至4个选自N、O、S杂原子的5-或6-元芳杂环；所述杂环任 选被(C1-4)烷基或当杂环包含1至3个N-原子时被苯基所取代；任何情况下， 所述杂环任选被下列基团取代：
苯基、苯基甲基、5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-不饱和的或饱和的 5-或6-元碳环、稠合的苯基-{不饱和的或饱和的5-或6-元碳环)}甲基 或稠合的苯基-5-或6-元芳杂环；各所述的苯基、碳环或杂环依次任 选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：
(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OH、 NO2、CN、任选被(C1-6)烷基取代的苯基、SO2NH2、SO2-(C1-4) 烷基，其中R1是H或(C1-4)烷基的C(O)OR1、或其中R2和R3各 自独立是H或(C1-4)烷基的NR2R3；其中所述取代基是空间相容 的；或者
(ii)被苯基或萘基取代的不饱和的或饱和的5-或6-元碳环，所述不饱和 的或饱和的碳环或者苯基或萘基任选被1至3个与部分(i)中定义相同的取代 基所取代；或者
(iii)苯并咪唑，任选被如上定义的苯基或稠合的苯基-碳环N-取代；
X是选自O、S或NR4的杂原子，其中R4是H或(C1-4)烷基；或X是价 键或CR4AR4B，其中R4A和R4B各自独立是H或(C1-4)烷基；以及
当X是杂原子时，
W是二价基团，选自：
(a)(CR5R5A)1-2-C(ZA)NR6，其中R5和R5A各自独立是H或(C1-4)烷基， R6是H或(C1-4)烷基，以及ZA是氧代或硫代；
(b)D-C(ZB)，其中D是(C1-4)亚烷基、(C1-4)亚烷基-O或(C1-4)亚烷基-NR7， 其中R7是H或(C1-4)烷基，以及ZB是氧代或硫代；
(c)CH2C(ZC)NR7A-(C1-4)亚烷基，其中ZC是氧代或硫代以及R7A是H或 (C1-4)烷基；
(d)(C1-4)亚烷基-NR7BC(ZD)NR7C，其中R7B和R7C各自独立是H或(C1-4) 烷基，以及ZD是氧代或硫代；
(e)(C1-4)亚烷基，任选被OH取代或任选被OH二取代此时(C1-4)亚烷基 包含2至4个碳原子；任选被卤素取代的(C2-4)链烯基；或者
或
(f)任选在亚烷基部分上被OH取代的{(C1-4)亚烷基}-O；
(g)任选在亚烷基部分上被OH取代的{(C1-4)亚烷基}-NR8，以及R8是H或(C1-4)烷基；
(h)(C1-4)亚烷基-C(ZE)(C1-4)亚烷基，其中ZE是氧代或硫代；或者
(i)
或者
当X是价键时：
W是{(C2-4)链烯基}C(O)NR8A、
其中R8A和R8B各自是H或(C1-4)烷基；或者
当X是如上定义的CR4AR4B时：
W选自{(C1-4)亚烷基}C(O)NR8C、S-{(C1-4)亚烷基}C(O)NR8D、 O-{(C1-4)-亚烷基}C(O)NR8E或NR8F-{(C1-4)亚烷基}-NR8G，其中R8C、R8D、 R8E、R8F和R8G各自独立是H或(C1-4)烷基；以及
Ar2是
(i)下式的苯基
其中R9、R10和R11各自独立代表：
H、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OH、NO2、 苯基、苯基甲基、(2-硝基苯基)甲基、2-甲基苯基、-C(O)-(C1-4-)烷基、 C(O)NH2、S(O)-(C1-4)烷基、SO2NH2、2-，3-或4-吡啶基、吗啉基或1-吡咯基 或-C(O)OR22，其中R22是H或(C1-4)烷基；其中取代基R9、R10和R11是空间 相容的；或者
(ii)Ar2是任选被1至3个独立选自(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷 基、NO2或卤素的取代基所取代的稠合的苯基-饱和的或未饱和的5-或6-元 碳环；或者
(iii)Ar2是包含1至4个选自N、O或S杂原子的5-或6-元芳杂环、或 稠合的苯基-5-或6-元杂环，所述芳杂环或稠合的苯基-杂环任选被1至3个 独立选自(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、NO2或卤素的取代基所取 代；或者
(iv)Ar2是苯二甲酰亚氨基以及W是(C1-4)亚烷基； 或其药学上可接受的盐、酯或前药。
根据所述第一实施方案，本发明的用途优选涉及式1a所表示的化合物：
其中X、W和Ar2如上定义且R12是下式的苯基
其中R13、R14和R15各自独立代表H、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷 基、卤素、CF3、OH、NO2、CN、Ph、2-甲基苯基、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷 基、C(O)NH2、吗啉代、1-吡咯基、(2-NO2Ph)CH2、PhCH2、C(O)OR16，其 中R16是H或(C1-4)烷基；或者
R12是
或
其中R17是H、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、卤素、CF3或NR18R19，其中R18和R19各自独立是H或(C1-4)烷基。
最优选地，R13、R14和R15各自独立代表H、Me、Et、Pr、iPr、tBu、 OMe、OEt、OiPr、SMe、SEt、Br、Cl、F、CF3、OCF3、NO2、C(O)OH、 C(O)OMe或C(O)OEt，条件是R13、R14和R15中至少一个不是氢。
此外，最优选的R17选自H、Me、OMe、Cl、F、CF3、NH2、NHMe或 NMe2。
关于所述第一实施方案的用途，更加优选其中R12选自下式的那些式1a 化合物：
或
其中R13、R14和R15各自独立是Me、Et、OMe、O-iPr、SMe、Br、Cl、F、 CF3或C(O)OMe；或其中R12选自：
或
最优选地，R12选自：
或
根据本发明第一方面的第一实施方案，可选择地，可使用的化合物优选 是式1b代表的化合物：
Ar3-X-W-Ar2 1b
其中X、W和Ar2如前定义以及Ar3选自：
和
其中R12A、R12B、R12C和R12D独立地是下式的苯基
其中R13、R14和R15各自独立代表H、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷 基、卤素、CF3、OH、NO2、CN、Ph、2-甲基苯基、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷 基、C(O)NH2、吗啉代、1-吡咯基、(2-NO2-Ph)CH2、PhCH2、C(O)OR16， 其中R16是H或(C1-4)烷基；或者
R12A、R12B、R12C和R12D各自是
或
其中R17是H、(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基、卤素、CF3或NR18R19，其中R18和R19各自独立是H或(C1-4)烷基；
以及R20和R20A各自是H或(C1-4)烷基。
优选地，Ar3由下式表示：
其中R12C定义前以及R20A是H、Me、Et、Pr或iPr。
最优选地，R12C是下式的苯基
其中R13C、R14C和R15C各自独立是H、Me、Et、Pr、iPr、OMe、OEt、 SMe、SEt、Br、Cl、F、CF3、NO2、C(O)OH、C(O)OMe或C(O)OEt，条件 是R13C、R14C和R15C中至少一个不是氢，以及R20A是H、Me或Et；或R12C是
或
其中R17C选自H、Me、OMe、Cl、F、CF3、NH2、NHMe或NMe2；以及 R20A是H、Me或Et。
优选根据本发明的一个用途，其中化合物是式1化合物，其中X是O或S，最优选S。
优选地，该用途涉及式1a化合物，其中X是O或S以及W是 CR5R5A-C(O)NH，其中R5和R5A各自独立是H或Me。最优选地，X是S以 及W是CH(R5)C(O)NH，其中R5是H或Me。
优选地，该用途涉及式1a化合物，其中X是O或S以及W是D-C(ZB)， 其中D是CH2CH2O、CH2CH2NH或CH2CH2NMe，以及ZB是O。更优选地， X是S以及W是CH2CH2OC(O)。
优选地，该用途涉及1a的化合物，其中X是O或S以及W是 CH2CH2CH2、CH2CH2CH(OH)、CH2CH(OH)CH2、反式-CH2CH＝CH、反式 -CH2CF＝CH或
更优选地，X是S以及W是CH2CH2CH(OH)、CH2CH(OH)CH2或
优选地，该用途涉及1a的化合物，其中X是O或S以及W是 CH2CH2O、CH2CH2CH2O、CH2CH(OH)CH2O、CH2CH2NH、 CH(OH)CH2NH、CH2CH2NMe或CH2CH(OH)CH2NH。更优选地，X是S以 及W是CH2CH(OH)CH2O、CH(OH)CH2NH或CH2CH(OH)CH2NH。
优选地，该用途涉及1a的化合物，其中X是价键以及W是 CH＝CHC(O)NH或
优选地，该用途涉及1a的化合物，其中X是CH2以及W是 SCH2C(O)NH、OCH2C(O)NH、NHCH2C(O)NH或NMeCH2C(O)NH。更优选 地X是CH2以及W是SCH2C(O)NH。
最优选地，该用途涉及1a的化合物，其中X是S以及W是CH2C(O)NH、 CH(Me)C(O)NH、CH2CH2CH(OH)、CH2CH(OH)CH2、CH2CH(OH)CH2NH
或
优选地，该用途涉及1a的化合物，其中Ar2是下式的苯基：
其中R9和R10各自独立代表H、Me、Et、iPr、OMe、OEt、SMe、SEt、 Br、Cl、F、I、CF3、OH、NO2、CN、Ph、C(O)OH、C(O)OMe、 C(O)OEt、C(O)Me、C(O)Et、C(O)NH2、SO2Me、SO2NH2、吗啉代、1-吡 咯基、(2-NO2Ph)CH2或PhCH2。更优选地，R9是卤素或NO2以及R10是OMe、 卤素、OH、NO2、Ph、C(O)OH或C(O)OMe。
更优选地，Ar2选自
其中R9是Me、Cl、F、Br、I或NO2。
更加优选地，Ar2选自：
或
其中R9是Me、Br、Cl、F、I或NO2，以及R10是Me、OMe、Cl、F、OH、 Ph、C(O)OH、C(O)OMe或CN。
最优选地，Ar2选自：
其中R9是Cl、Br、I或NO2；或者
其中R9和R10各自是F；或其中R9和R10各自是Cl；或者
其中R9是Cl以及R10是OMe、Cl、OH、CN、Ph、C(O)OH或C(O)OMe。
可选择地，Ar2是5-(1，2，3，4-四氢萘基)。
此外，该用途优选地涉及1b的化合物，其中Ar3是
其中R12A如前定义。更优选地，式1b化合物的用途，其中Ar3如最后一个 例子中定义以及R12A是下式的苯基
其中R13A、R14A，和R15A各自独立代表H、Me、Et、Pr、i-Pr、OMe、OEt、 SMe、SEt、Br、Cl、F、CF3、NO2、C(O)OH、C(O)OMe或C(O)OEt，条件 是R13A、R14A和R15A中至少一个不是氢；或者R12A是
或
其中R17A选自H、Me、OMe、Cl、F、CF3、NH2、NHMe或NMe2。最优选 地，式1b化合物的用途，其中Ar3是
其中R12A是
或
优选地，Ar3是
其中R12C如本文第一例中定义，以及R20A是H、Me、Et、Pr或iPr。更优选 地，式1b化合物的用途，其中Ar3是如最后一例定义以及R12C是下式的苯 基：
其中R13C、R14C和R15C的定义分别如上面的R13A、R14A和R15A；以及R20A是H、Me或Et；或者R12C是
或
其中R17C选自H、Me、OMe、Cl、F、CF3、NH2、NHMe或NMe2；以及 R20A是H、Me或Et。更优选地，式1b化合物的用途，其中Ar3如最后一例 定义以及R12C是
以及R20A是H或Me。
根据本发明第一方面第二实施方案，提供由式1a表示的化合物在制备 用于治疗HIV感染的药物中的用途，所述的治疗包括给予感染者治疗有效量 的1a化合物：
其中X、W和Ar2如前定义以及R12是下式的苯基
其中R13、R14和R15各自独立代表H、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基 -(C1-3)烷基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、 OCF3、OH、NO2、CN、苯基、2-甲基苯基、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷基、 C(O)NH2、吗啉代、1-吡咯基、(2-硝基苯基)-CH2、苯基甲基、C(O)OR16其 中R16是H或(C1-4)烷基；或者
其中R12选自
其中R31、R32，
R33各自独立选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷 基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、 NO2、CN、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷基、C(O)OR1其中R1是H或(C1-4)烷基或 其中R2和R3各自独立是H或(C1-4)烷基的NR2R3；以及
R30代表H、Cl、Br、COO(C1-4)烷基。
根据所述的第二实施方案，本发明的用途优选涉及式1a化合物，其中 R12优选地选自：
和 其中
R13代表F、Cl、Br、CH3、COO(C1-4)烷基；
R14、R15，
R31、R32，
R33各自独立选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷 基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、 NO2、CN、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷基，其中R1是H或(C1-4)烷基的 C(O)OR1、或其中R2和R3各自独立是H或(C1-4)烷基的NR2R3；以及
R30代表H、Cl、Br、COO(C1-4)烷基。
最优选地，R12选自：
以及
根据本发明的用途优选其中化合物是式1化合物，其中X是O或S，最 优选地S。
此外，根据本发明的用途优选其中化合物是式1化合物，其中-X-W-是 二价基团，选自：
-S-(CR5R5A)-CO-NR6，
-O-(CR5R5A)-CO-NR6，
-S-(C2-4)亚烷基-O-，和
-S-(C2-4)亚烷基-NR6-，
其中R5和R5A各自独立是H或(C1-4)烷基，R6是H或(C1-4)烷基；以及其 中(C2-4)亚烷基任选被OH取代。
最优选地，-X-W-是二价基团，选自
-S-CH2-CO-NH-，
-OCH2-CO-NH-，
-S-CH2-CH2-CHOH-，
-S-CH2-CHOH-CH2-，
-S-CH2-CHOH-CH2-O-，以及
-S-CH2-CHOH-CH2-NH-。
基团W最优选是CH(R5)C(O)NH，其中R5是H或Me。
根据本发明的用途优选其中化合物是式1化合物，其中Ar2选自
和
其中R9是(C1-3)烷基、卤素或NO2，以及
R10、R11相互独立地选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基 -(C1-3)烷基、(C2-6)链烯基、O(C1-6)烷基、S(C1-6)烷基、卤素、CF3、OCF3、 OH、NO2、CN、-NRN1RN2、-C(O)R21、-(C1-3)烷基 -C(O)R21、-C(O)OR22、-(C1-3)烷基-C(O)OR22、-SO2-(C1-3)烷基-C(O)OR22、 -(C1-3)烷基-C(O)NH2、C(O)NH2、-S(O)-(C1-6)烷基、-SO2-(C1-6)烷基、-SO2- 苯基、-SO2-NH2、苯基、苯基甲基、2-，3-或4-吡啶基、1-吡咯基，由此所述 的苯基、吡啶基和吡咯基可以含有一个或多个选自卤素、NO2、C1-3-烷基和 CF3的取代基；
其中R21是(C1-4)烷基；R22是H或(C1-4)烷基；以及
其中RN1、RN2各自独立代表H或(C1-6)烷基，由此RN1和RN2相互可以 共价键合从而与和其所连接的N-原子一起形成4至7-元杂环，由此6或7- 元杂环4位上的-CH2-可以被-O-、-S-或-NRN3-替代，其中RN3代表H、 -C(O)OR22、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基，其中R22是 H或(C1-4)烷基。
最优选地，Ar2选自
和
其中R9是Cl或NO2；
其中R10A是C1-4烷基；以及
R10选自(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基、(C2-6)链烯 基、O(C1-6)烷基、S(C1-6)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、 -NRN1RN2、-C(O)R21、-(C1-3)烷基-C(O)R21、-C(O)OR22、-(C1-3)烷基 -C(O)OR22、-SO2-(C1-3)烷基-C(O)OR22、-(C1-3)烷基-C(O)NH2、C(O)NH2、 -S(O)-(C1-6)烷基、-SO2-(C1-6)烷基、-SO2-苯基、-SO2-NH2、苯基、苯基甲 基、苯基-SO2-、2-，3-或4-吡啶基、1-吡咯基，由此所述的苯基，吡啶基和吡 咯基可以含有一个或多个选自卤素、NO2、C1-3-烷基和CF3的取代基；
其中R21是(C1-4)烷基；R22是H或(C1-4)烷基；
其中RN1、RN2各自独立代表H或(C1-6)烷基，由此RN1和RN2相互可以 共价键合从而与和其所连接的N-原子一起形成4至7-元杂环，由此6或7- 元杂环4位上的-CH2-可以被-O-、-S-或-NRN3-替代，其中RN3代表H、 -C(O)OR22、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基，其中R22是 H或(C1-4)烷基。
下面描述了涉及新化合物的本发明第二方面的优选实施方案。
根据本发明第二方面的第一实施方案，提供了式1的新化合物
Ar1-X-W-Ar2 1
其中Ar1为
其中R12选自
和
X是S；
W是CH2C(O)NR6，其中R6是H或(C1-4)烷基；以及
Ar2是
其中R9是卤素或NO2；或者
Ar2是
其中R9是卤素或NO2和R10是卤素；或者
Ar2是
其中R9是卤素或NO2以及R10是OMe、卤素、OH、NO2、苯基、C(O)OH或C(O)OMe。
最优选地，新化合物由式1a表示，其中R12选自：
和
以及X、W和Ar2如最后一例定义。
可选择地，根据本发明第二方面的第一实施方案提供了式1的新化合物
Ar1-X-W-Ar2 1
其中Ar1是
以及
其中R12C是下式的苯基
其中R13C、R14C和R15C各自独立代表H、Me、Et、Pr、iPr、tBu、OMe、 OEt、SMe、SEt、Br、Cl、F、CF3、NO2、C(O)OH、C(O)OMe或 C(O)OEt，条件是R13C、R14C和R15C中至少一个不是氢；或者R12C是
或
其中R17选自H、Me、OMe、Cl、F、CF3、NH2、NHMe或NMe2；以及 R20A是H、Me、Et、Pr或iPr。
最优选地，R12选自：
和
X是S；W是CH2C(O)NH以及Ar2
或者
式1化合物，其中Ar1是
以及X、W和Ar2如最后一实例中定义。
根据本发明第二方面的第二实施方案，提供了式1的新化合物，其中
Ar1是
或 以及
其中R12选自
其中R13、R14、R15、R20A、R30、R31、R32和R33如此前和此后定义。
根据该第二实施方案，取代基的含义为：
R13代表Cl或Br；以及
如果R9是NO2、Cl或Br，那么R13还可代表F或CH3；
R14、R15，
R31、R32，
R33各自独立选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷 基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、 NO2、CN、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷基、C(O)OR1其中R1是H或(C1-4)烷基或 NR2R3其中R2和R3各自独立是H或(C1-4)烷基；以及
R30代表Cl或Br。
最优选地，W代表CH2C(O)NH。
最优选地，-X-是-S-。
根据该第二实施方案，最优选的式1化合物中Ar1是：
以及其中R12选自：
以及
此外，优选的式1化合物中Ar1是：
其中R12C具有一种如上定义的R12最优选的含义，并且R20A是H、Me、Et、 iPr或2-羟基-乙基，优选地，R20A是甲基或乙基。
此外，优选的那些本发明第二实施方案的化合物中Ar2选自
和
其中R9是Cl或NO2和
R10A是(C1-4)烷基；
R10选自(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基、(C2-6)链烯 基、O(C1-6)烷基、S(C1-6)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、 -NRN1RN2、-C(O)R21、-(C1-3)烷基-C(O)R21、-C(O)OR22、-(C1-3)烷基 -C(O)OR22、-SO2-(C1-3)烷基-C(O)OR22、-(C1-3)烷基-C(O)NH2、C(O)NH2、 -S(O)-(C1-6)烷基、-SO2-(C1-6)烷基、-SO2-苯基、-SO2-NH2、苯基、苯基甲 基、苯基-SO2-、2-，3-或4-吡啶基、1-吡咯基，由此所述的苯基、吡啶基和吡 咯基可以含有一个或多个选自卤素、NO2、C1-3-烷基和CF3的取代基；
其中R21是(C1-4)烷基；R22是H或(C1-4)烷基；
其中RN1、RN2各自独立代表H或(C1-6)烷基，由此RN1和RN2相互可以 共价键合从而与和其所连接的N-原子一起形成4至7-元杂环，由此6或7- 元杂环4位上的-CH2-可以被-O-、-S-或-NRN3-替代，其中RN3代表H、 -C(O)OR22、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基，其中R22是 H或(C1-4)烷基。
最优选地，R10选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、CF3、OH、-NH2、 -COOH、-C(O)NH2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-苯基、-SO2-NH2，由此所述的 苯基可以含有一个或多个选自卤素、NO2、C1-3-烷基和CF3的取代基；
最优选地Ar2选自：
和
具体实例
如表1至8所示的所有式1化合物均包括在本发明范围内。
式1化合物是野生型HIV的有效抑制剂并能抑制双突变酶 K103N/Y181C。本发明化合物还可抑制单突变酶V106A、Y188L、K103N、 Y181C、P236L及G190A。这些化合物还可抑制其它的双突变酶包括 K103N/P225K、K103N/V108I及K103N/L100I。
式1化合物具有抑制HIV-1复制的活性。当以适当的剂型给药时，可用于 治疗AIDS、ARC及与HIV-1感染相关的紊乱。因此，本发明另一方面为治疗 HIV-1感染的方法，包括给予被HIV-1感染的人类患者治疗有效量的如前所述 的式1化合物。无论是被称为治疗还是预防，通过在生育前给予母亲以及在 出生后最初的日子里给予孩子，这些化合物还可用于防止HIV-1从母亲到婴 儿的围生期传播。
式1化合物可以以单剂量或分开的剂量经口服、胃肠外或局部的途径给 药。式1化合物的适当的口服剂量应在约0.5mg至3g每天范围内。对于体重 70kg的患者，式1化合物的优选口服剂量应在约100mg至800mg每天范围 内。在胃肠外制剂中，适当的剂量单元可以包含0.1至250mg所述化合物，优 选1mg至200mg，然而对于局部给药，制剂中优选包含0.01至1％的活性成分。 但应理解为，给药剂量应根据患者而改变。对于任何特定的患者，该剂量将 取决于临床医生的判断，其将根据患者的块头和病情以及该患者对药物的反 应作为确定正确剂量的标准。
当经口服途径给予本发明的化合物时，它们可以以还包含相容的药物载 体材料的药物制剂的方式给药。这样的载体材料可以是适用于口服给药的惰 性有机或无机载体材料。这样的载体材料例如为水、明胶、滑石粉、淀粉、 硬脂酸镁、阿拉伯胶、植物油、聚亚烷基二醇、凡士林油等。
式1化合物可以与一种或多种本领域技术人员已知的其它抗逆转录病毒 药物联合使用，作为联合制剂同时、分别或相继给药以治疗或预防个体的HIV 感染。可以用于与式1化合物的联合治疗中的抗逆转录病毒药物的例子，包 括但不限于，NRTIs(比如AZT)，NNRTI’s(比如奈韦拉平)、CCR5拮抗剂(比 如SCH-351125)、CXCR4拮抗剂(比如AMD-3100)、整合酶抑制剂(比如 L-870，810)、病毒融合抑制剂(比如T-20)、抗真菌剂或抗菌剂(比如氟康唑)、 TIBO-型化合物(四氢-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮-2(1H)-酮和硫酮)、α -APA-型化合物(α-苯胺基苯基乙酰胺)、TAT抑制剂、蛋白酶抑制剂(比如 Ritanovir)和免疫调节剂(比如左旋咪唑)以及试验药(比如DMP-450或 DPC-083)。此外，一种式1化合物可与另一种式1化合物一起使用。
这些药物制剂可以以常规方式制备，所形成的剂型可以式固体剂型例如 片剂、锭剂、胶囊等，或是液体剂型例如溶液、悬浮液、乳液等。这些药物 制剂可经常规的制药工序比如灭菌处理。此外，这些药物制剂可包含常规辅 料比如防腐剂、稳定剂、乳化剂、香味剂、润湿剂、缓冲剂、改变渗透压所 用的盐等。可以使用的固体载体材料包括例如淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纤 维素、微晶纤维素、滑石粉、硅胶、磷酸氢钙及高分子量聚合物(比如聚乙 二醇)。
对于胃肠外用途，式1化合物可以作为在可接受的油或液体混合物中的 水溶液或非水溶液、悬浮液或药学上乳液而给药，其中可以包含抑菌剂、抗 氧化剂、防腐剂、缓冲剂或其它保持溶液与血液等渗的物质、增稠剂、助悬 剂或其它药学上可接受的添加剂。这一类型的添加剂包括，例如洒石酸盐， 柠檬酸盐和乙酸盐缓冲液，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，络合物形成体(比如 EDTA)，抗氧化剂(亚硫酸氢盐，偏亚硫酸氢钠和抗坏血酸)，用于调节粘度 的高分子聚合物(聚乙二醇)和山梨糖醇酐的聚乙烯衍生物。需要时可以加入 防腐剂，比如苯甲酸，对羟基苯甲酸甲酯或乙酯，苯扎氯铵和其它季铵化合 物。
本发明的化合物还可作为溶液给药，用于鼻腔用途，除本发明化合物外 还可在含水媒介中包含适宜的缓冲液、张力调节剂、微生物防腐剂、抗氧化 剂和粘性提高剂。用于提高粘性的试剂为聚乙烯醇、纤维素衍生物、聚乙烯 吡咯烷酮、聚山梨醇酯或甘油。加入的微生物防腐剂可以包括苯扎氯铵、硫 柳汞、氯代-丁醇或苯乙醇。
此外，本发明所提供的化合物可以以栓剂给药。
方法学和合成
一般地，式1化合物通过已知方法由易得起始原料使用已知适于反应物 的反应条件而制备。
下面举例说明了式1化合物的制备方法，其中X是S或O以及W是如 本文定义的(CR5R5A)1-2C(O)NR6：
Ar1-XH--------------------→Ar1-X-(CR5R5A)1-2-C(O)ORA
1(i) ↓ 1(ii)
Y-(CR5R5A)1-2-C(O)NR6Ar2---→Ar1-X-(CR5R5A)1-2-C(O)NR6Ar2
1(iii) 相应的式1化合物
其中Ar1和Ar2如本文定义，X是S或O，RA是H或(C1-4)烷基和Y是卤素 例如Br或Cl5
该方法包括：
a)使式Ar1-X-H{1(i)}的硫醇或醇与式Y-(CR5R5A)1-2C(O)ORA的ω-卤素 链烷酸烷基酯反应，其中Y是卤素以及RA是(C1-4)烷基，在碱的存在下得到 相应的式Ar1-X-(CR5R5)1-2C(O)ORA{1(ii)}的酯，随后水解酯生成其中RA＝H的相应酸，使该酸与通式HNR6-Ar2的芳香胺在偶合试剂存在下进行偶合从 而获得相应的式1化合物，其中Ar1和Ar2如本文定义，X是S或O以及W 是如此处定义的(CR5R5A)1-2C(O)-NR6；或者
b)使式Ar1-X-H的硫醇或醇与式Y-(CR5R5A)1-2C(O)NR6-Ar2的苯胺反应， 其中Ar1如本文定义，X是S或O，在碱的存在下获得相应的式1化合物。
必需式Ar1-X-H的原料可以方便地制备，通过商业可得的芳香异氰酸酯 或异硫氰酸酯与叠氮钠之间的反应可直接生成所需的起始原料。芳香胺 HNR6-Ar2可以购得或可以由已知方法制备。
必需的式Y-(CR5R5A)1-2-C(O)NR6-Ar2的芳香酰胺可通过已知方法从商业 可得的胺方便地制备，例如参见此后的实施例2。
尽管多种公知的偶合试剂可用于先前的方法中，但发现三氯氧磷是实用 有效的。
通过此后的实施例进一步解释说明了用于制备其它式1化合物的方法和 反应物。
实施例
通过下面的非限定性实施例进一步详细说明本发明。除非另有说明，所 有的反应均在氮气或氩气中进行。室温为18至22℃(摄氏度)。除非另有说 明，溶液百分数或比例表示了体积关系。
本发明所用的缩写或符号包括：
Boc：叔丁氧羰基；
CHAPS：3-{(3-胆胺基丙基)二甲氨基}-1-丙磺酸盐
DEAD：偶氮二羧基二乙酯；
DIAD：偶氮二羧基二异丙酯；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
dppf：1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁；
DPPBE：4-二苯基膦苯甲酸，2-(三甲基甲硅烷)乙基酯；
DTT：DL-二硫苏糖醇；
Et2O：乙醚；
EtOAc：乙酸乙酯；
GSH：谷胱甘肽；
HPLC：高效液相色谱；
iPr：异丙醇；
LDA：二异丙基氨基锂；
MCPBA：间氯过苯甲酸；
Me：甲基；
MeOH：甲醇；
MeCN：乙腈；
Ph：苯基；
TBAF：氟化四丁基铵；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
合成
下面的实施例举例说明了本发明化合物的制备。
实施例1：(记录208)
N-(2-氯苯基)-2-{{1-(1-萘基)-1H-四唑基-5-基}硫代}乙酰胺
a)1，2-二氢-1-(1-萘基)-5H-四唑基-5-硫酮
室温下向NaN3(1.76g，27.0mmol)的1，4-二氧六环(25mL)和水(25mL)的 混合溶液中加入1-萘基异硫氰酸酯(5.00g，27.0mmol)。将包含白色固体的该 黄色溶液加热至102℃并维持2小时。然后将反应混合物冷却至室温并加 入1NHCl水溶液直至pH达到2。使用EtOAc(250mL)提取该含水混合物。 使用1N NaOH水溶液提取有机层。水层经6N HCl水溶液酸化形成白色的 沉淀。过滤该悬浮液，所得固体在Et2O/己烷(1/1)中研磨得到标题化合物(3.89 g，63％收率)，为灰白色的固体。
b)2-{{1-(1-萘基)-1H-四唑基-5-yl}硫代}乙酸
将吡啶(0.83mL，10.3mmol)和1，2-二氢-1-(1-萘基)-5H-四唑-5-硫酮(2.14 g，9.38mmol)加入至2-溴乙酸甲酯(977μL，10.3mmol)的DMSO(50mL)溶液 中。在室温下搅拌所得浅黄色溶液2小时。然后使用EtOAc(300ml)稀释该 反应混合物并依次经水(2×250mL)和盐水(100mL)洗涤，(MgSO4)干燥，过 滤并减压浓缩。将该粗产物酯溶于THF中和并加入1N NaOH水溶液。在室 温下搅拌该溶液30分钟。减压蒸发THF，残余物溶于1N NaOH水溶液中。 在0℃下使用1N HCl水溶液缓慢地酸化该溶液至pH值2。过滤该悬浮液， 所得固体经水漂洗并减压干燥得到标题化合物(2.48g，92％收率)，为白色固 体。
c)N-(2-氯苯基)-2-{{1-(1-萘基)-1H-四唑基-5-基}硫代}乙酰胺
2-{{1-(1-萘基)-1H-四唑基-5-基}硫代}乙酸(500mg，1.75mmol)和2-氯苯 胺(202μL，1.92mmol)溶于干燥的吡啶(8mL)中。该溶液是冷却至0℃并逐 滴加入POCl3(0.179mL)。在0℃下搅拌该混合物1小时，用几滴水终止， 并减压浓缩。该粗产物溶于CH2Cl2(100mL)中，所得溶液依次经水(2×30mL) 和盐水(30mL)洗涤，(MgSO4)干燥，过滤并减压浓缩。该粗产品通过快速柱 色谱法纯化(CH2Cl2∶(CH3)2CO，95∶5)得到标题化合物(643mg，85％收率)， 为固体。
实施例2：(记录101)
2-{{1-(1-萘基)-1H-四唑-5-基}硫代}-N-(2-硝基苯基)乙酰胺
a)2-溴-N-(2-硝基苯基)乙酰胺
将2-溴乙酰溴(173μL，1.99mmol)逐滴加入2-硝基苯胺(250mg，1.81 mmol)和吡啶(293μL)的CH2Cl2(9mL)溶液中。在室温下搅拌该反应混合物 45分钟。然后使用CH2Cl2(10mL)稀释该混合物，使用1N HCl水溶液(10 mL)、水(10ml)和盐水(10mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并减压浓缩 生成标题化合物(431mg，92％收率)，为桔黄色固体。
b)2-{{1-(1-萘基)-1H-四唑-5-基}硫代}-N-(2-硝基苯基)乙酰胺
向2-溴-N-(2-硝基苯基)乙酰胺(186mg，0.718mmol)的DMSO(4mL)溶液 中加入吡啶(116μL，1.43mmol)，随后加入1，2-二氢-1-(1-萘基)-5H-四唑-5- 硫酮(164mg，0.718mmol)。在室温下搅拌该深棕色溶液16小时。然后使用 CH2Cl2(40mL)稀释该反应混合物，经水(2×40mL)和盐水洗涤，干燥 (Na2SO4)，过滤并直接装载于硅胶上。该粗产品通过快速色谱法(EtOAc)纯化 生成140mg浅黄色固体，经冻干除去水-MeCN得到(136mg，47％收率)的 标题化合物。
实施例3：(记录304)
1-(1-萘基)-N-(2-硝基苯基)-1H-四唑-5-丙酰胺
a)1-(1-萘基)-1H-四唑-5-丙酸
将0.5MDPPBE的THF溶液(20.0mL，10.0mmol)、DIAD(1.97mL，10.0 mmol)和TMSN3(1.33mL，10.0mmol)依次加入至4-{(1-萘基)氨基}-4-氧代丁 酸甲酯(1.29g，5.00mmol)的THF溶液(30mL)中。在室温下搅拌该反应混合 物3天。加入1.0M TBAF的THF溶液(5.00mL，5.00mmol；加入5.5小时 后再加入5.00mL)，在室温下搅拌该混合物6.5小时。减压浓缩该混合物， 将残留物吸收在EtOAc(250mL)中。将溶液依次用1N HCl水溶液(25mL)、 水(25mL)、1NNaOH水溶液(2×15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤， 干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。该残留物经快速色谱法(己烷∶EtOAc∶CH2Cl2， 3∶1∶1)部分纯化生成不纯的酯。将该酯溶解于THF(10mL)和MeOH(5mL) 中，并向该溶液中加入1N NaOH溶液(3.0mL，3.00mmol)。加热该混合物至 60℃，持续1小时。减压除去有机溶剂。所得水溶液经EtOAc(2×25mL) 洗涤。通过加入1N HCl水溶液(15mL)保持该水层为酸性，使用EtOAc(50 mL)提取。有机层经水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到标 题化合物(768mg，58％收率)，为白色固体。
b)1-(1-萘基)-1H-四唑-5-丙酰氯
向1-(1-萘基)-1H-四唑-5-丙酸(738mg，2.75mmol)在CH2Cl2(50mL)和 DMF(50μL)中的混悬液中加入(COCl)2(310μL，3.45mmol)的CH2Cl2溶液 (1mL)。室温下搅拌该反应混合物1.5小时。该混合物浓缩得到标题化合物 (789mg，100％收率)。
c)1-(1-萘基)-N-(2-硝基苯基)-1H-四唑-5-丙酰胺
室温下，将1-(1-萘基)-1H-四唑-5-丙酰氯(112mg，0.39mmol)的THF(2 mL)溶液缓慢加入2-硝基苯胺(54.5mg，0.39mmol)和吡啶(79.3L，0.98mmol) 的THF(2mL)溶液中。室温下搅拌该混合物16小时。使用EtOAc(50mL)稀 释该混合物。该溶液依次经1NHCl水溶液(10mL)、水(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×5mL)和盐水(10mL)洗涤，(MgSO4)干燥，过滤并减压浓缩。残 留物经Et2O∶己烷(1∶1)研磨并干燥得到标题化合物(72mg，47％收率)，为 黄色固体。
实施例4：(记录316)
反式-5-{{{2-(2-氯苯基)环丙基}甲基}硫代}-1-(1-萘基)-1H-四唑
a)反式-3-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-醇
室温下，将2-氯肉桂酸(5.00g，27.4mmol)的THF溶液(50mL)缓慢加入 NaBH4(1.24g，32.9mmol)的THF(50mL)悬浮液中。搅拌该混合物直至不产 生气体。然后加入I2(3.47g，13.7mmol)的THF溶液(50mL)并在室温下搅拌 该混合物1小时。小心加入3NHCl水溶液(10mL)并使用Et2O提取该混合 物。合并有机层，依次经1NNaOH水溶液和盐水洗涤，(MgSO4)干燥，过 滤并减压浓缩。残留物经快速色谱法(CH2Cl2∶(CH3)2CO，95∶5)纯化得到标 题化合物(2.86g，62％收率)。
b)反式-2-(2-氯苯基)环丙甲醇
将Pd(OAc)2(13.3mg，0.06mmol)加入反式-3-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-醇(100 mg，0.59mmol)含有CH2N2的Et2O(约0.6M，25mL)溶液中。室温下搅拌该 反应混合物1小时。加入额外量的CH2N2的Et2O溶液(25mL)并搅拌该混合 物1小时。该混合物经硅藻土过滤并减压浓缩滤液。残留物经快速色谱法 (CH2Cl2∶(CH3)2CO，95∶5)纯化生成标题化合物(85.5mg，79％收率)。
c)反式-5-{{{2-(2-氯苯基)环丙}甲基}硫代}-1-(1-萘基)-1H-四唑
室温下，将DIAD(87μL，0.44mmol)逐滴加入1，2-二氢-1-(1-萘基)-5H- 四唑-5-硫酮(84.0mg，0.37mmol)、反式-2-(2-氯苯基)环丙甲醇(80.5mg，0.44 mmol)和PPh3(116mg，0.44mmol)的THF溶液(10mL)中。室温下搅拌该反应 混合物2小时后减压浓缩。残留物经快速色谱法(CH2Cl2∶(CH3)2CO，95∶5) 纯化得到标题化合物(81mg，56％收率)，为白色固体。
实施例5：(记录317)
5-{{3-(2-氯苯基)-3-羟基丙基}硫代}-1-(1-萘基)-1H-四唑
a)2-氯-β-羟基苯丙酸甲酯
将乙酸甲酯(5.09mL，64.0mmol)逐滴加入冷(-78℃)的LDA[在0℃由 i-Pr2NH(10.5mL，74.7mmol)和2.0M n-BuLi在己烷(37.3mL，74.7mmol)中 制备]THF(50mL)溶液中。45分钟后，将该烯醇物的溶液经套管加入冷(-78 ℃)的2-氯苯甲醛(3.00g，21.3mmol)的THF(50mL)溶液中。在-78℃下搅拌 该反应混合物1小时。然后加入饱和的NH4Cl水溶液(15mL)并允许该混合 物缓慢升温至室温。减压浓缩该混合物。残留物吸收至Et2O(300mL)中，所 得溶液经水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。 残留物经快速色谱法(CH2Cl2∶(CH3)2CO，95∶5)纯化得到标题化合物(2.9g， 63％收率)。
b)1-(2-氯苯基)-1，3-丙二醇
将LiAlH4(1.28g，33.8mmol)加入2-氯-β-羟基苯甲酸丙酯(2.90g，13.5 mmol)的冰冷THF(70mL)溶液中。0℃下搅拌该反应混合物2小时。将水(4.0 mL)、10％NaOH水溶液和水(12mL)依次加入至该混合物中。加入Et2O(300 mL)并使用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤该混合物，干燥(MgSO4)，过 滤并减压浓缩。残留物经快速色谱法(己烷∶EtOAc，1∶1)纯化得到标题化合 物(829mg，33％收率)。
c)5-{{3-(2-氯苯基)-3-羟基丙基}硫代}-1-(1-萘基)-1H-四唑
室温下，将DIAD(82μL，0.42mmol)逐滴加入1，2-二氢-1-(1-萘基)-5H- 四唑-5-硫酮(80.0mg，0.35mmol)、1-(2-氯苯基)-1，3-丙二醇(65.4mg，0.35 mmol)和PPh3(110mg，0.42mmol)的THF溶液(10mL)中。室温下搅拌该反应 混合物2小时后减压浓缩。残留物经快速色谱法(CH2Cl2∶(CH3)2CO，95∶5) 纯化得到标题化合物(70mg，50％收率)。
实施例6：(记录318)
5-{{3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基}硫代}-1-(1-萘基)-1H-四唑
a)2-氯-1-(2，3-环氧丙基)苯
将MCPBA(826mg，3.83mmol)逐滴加入冰冷的2-氯-1-烯丙基苯(487mg， 3.19mmol)的CH2Cl2溶液(20mL)中。室温下搅拌该混合物16小时。加入10％ Na2CO3水溶液(10mL)和CH2Cl2(100mL)。该溶液依次经10％Na2S2O3水溶 液(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤，(MgSO4)干燥，过滤并减压浓缩。残留物 经快速色谱法(己烷∶EtOAc，8∶2)纯化得到标题化合物(512mg，95％收率)。
b)5-{{3-(2-氟苯基)-2-羟基丙基}硫代}-1-(1-萘基)-1H-四唑
将1，2-二氢-1-(1-萘基)-5H-四唑-5-硫酮(50.0mg，0.22mmol)、2-氯-1-2，3- 环氧丙基)苯(36.9mg，0.22mmol)和Et3N(0.15mL，1.10mmol)的MeOH(5mL) 溶液加热回流2小时。减压浓缩该混合物，残留物经HPLC(CombiPrep ODS-AQ 50×20mm，5μ，120)纯化，纯化时使用包含TFA(0.1％)的 MeCN/H2O梯度洗脱。浓缩纯的流段得到标题化合物(12mg，14％收率)，为 无色固体。
实施例7：(记录330)
5-{{3-{(2-氯苯基)氨基}-2-羟基丙基}硫代}-1-(1-萘基)-1H-四唑
将2-氯苯胺(46.1μL，0.44mmol)、表氯醇(514.μL，0.66mmol)和 Et3N(0.30mL，2.19mmol)的MeOH(10mL)溶液加热回流16小时。减压浓缩 该反应混合物，残留物经快速色谱法纯化。将所获得的中间体(93.4mg)、1，2- 二氢-1-(1-萘基)-5H-四唑-5-硫酮(50.0mg，0.22mmol)和Et3N(0.30mL，2.19 mmol)的MeOH(10mL)溶液加热回流3天。减压浓缩混合物，残留物经 HPLC(CombiPrep ODS-AQ 50×20mm，5μ，120)纯化，使用包含TFA(0.1％) 的MeCN/H2O梯度洗脱。浓缩纯的流段得到标题化合物(11.7mg，13％收率)， 为淡黄色固体。
实施例8：(记录401)
2-{{4-(1-萘基)-1H-咪唑基-2-基}硫代}-N-(2-硝基苯基)乙酰胺
a)1，3-二氢-1-(1-萘基)-2H-咪唑-2-硫酮
室温下，搅拌1-萘基硫代异氰酸酯(893mg，4.82mmol)和2-氨基乙醛二 乙基缩醛(0.70mL，4.85mmol)的甲苯(10mL)溶液1小时。加入12N HCl水 溶液(0.2mL)并在110℃下加热该混合物3小时，然后室温下搅拌16小时。 减压浓缩该混合物。残留物经热EtOAc研磨得到标题化合物(608mg，56％收 率)。
b)2-{{4-(1-萘基)-1H-咪唑基-2-基}硫代}-N-(2-硝基苯基)乙酰胺
室温下，将1，3-二氢-1-(1-萘基)-2H-咪唑-2-硫酮(129mg，0.50mmol)的 DMSO(2mL)缓慢加入2-溴-N-(2-硝基苯基)乙酰胺(113mg，0.50mmol)和吡 啶(121μL，1.49mmol)的DMSO(1mL)溶液中。室温下搅拌该混合物18小 时，然后用水稀释并用EtOAc(50mL)提取。有机相经水(3×)和盐水洗涤， 干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。残留物经HPLC(CombiPrep ODS-AQ 50×20mm，5μ，120)纯化，使用包含TFA(0.06％)的MeCN/H2O梯度洗脱。 合并纯的流段并冻干得到标题化合物(8.4mg，4％收率)。
实施例9：(记录402)
2-{{4-(1-萘基)-4H-1，2，4-三唑基-3-基}硫代}-N-(2-硝基苯基)乙酰胺
a)2，4-二氢-4-(1-萘基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮
室温下，搅拌4-(1-萘基)-3-硫代氨基脲(4.01g，18.4mmol)和N，N，-二甲基 甲酰胺二甲基缩醛(2.50mL，18.8mmol)的1，4-二氧六环(40mL)溶液16小时。 减压浓缩该混合物。将残留物吸收在己烷和Et2O中，搅拌该溶液直至获得 悬浮液。过滤该悬浮液，用己烷∶Et2O(4∶1)研磨固体，然后减压干燥得到 标题化合物(4.19g，90％收率)，为浅褐色固体。
b)2-{{4-(1-萘基)-4H-1，2，4-三唑基-3-基}硫代}-N-(2-硝基苯基)乙酰胺
室温下，将2，4-二氢-4-(1-萘基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(129mg，0.50mmol) 的DMSO(2mL)溶液缓慢加入2-溴-N-(2-硝基苯基)乙酰胺(113mg，0.50 mmol)和吡啶(121μL，1.49mmol)的DMSO(1mL)溶液中。室温下搅拌该混 合物18小时，然后用水稀释用EtOAc(50mL)提取。有机层经水(3×)和盐水 洗涤，(MgSO4)干燥，过滤并减压浓缩。加入Et2O和己烷(1∶1)混合物，过 滤所得悬浮液，减压浓缩滤液。残留物经HPLC(CombiPrep ODS-AQ 50×20mm，5μ，120)纯化，使用包含TFA(0.06％)的MeCN/H2O梯度洗脱。 合并纯的流段并冻干得到标题化合物(4.5mg，2％收率)。
实施例10：(记录406)
2-{{2-(1-萘基)苯基}硫代}-N-(2-氯苯基)乙酰胺
a)2-{(2-溴苯基)硫代}乙酸
室温下，将2-溴硫代苯酚(4.00g，21.6mmol)加入2-溴乙酸甲酯(2.20mL， 23.3mmol)和吡啶(1.88mL，23.3mmol)的DMSO(50mL)溶液中。室温下搅拌 该反应混合物1小时。用EtOAc(300mL)稀释该混合物，所得溶液经水(2× 250mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。残留物溶解 于THF(50mL)中，加入1NNaOH水溶液(25mL，25mmol)，室温下搅拌该 混合物45分钟。浓缩该混合物，用1NNaOH水溶液稀释该水溶液。将该 溶液冷却0℃并通过加入1N HCl水溶液缓慢使其成为酸性(pH＝2)。过滤 所得悬浮液，固体经水洗涤，减压干燥得到标题化合物(3.71g，71％收率)， 为白色固体。
b)2-{(2-溴苯基)硫代}-N-(2-氯苯基)乙酰胺
将PCl3(0.39mL，4.45mmol)加入冰冷的2-{(2-溴苯基)硫代}乙酸(1.00g， 4.05mmol)和2-氯苯胺(0.47mL，4.45mmol)的吡啶(15mL)溶液中。室温下搅 拌该反应混合物30分钟。加入水(数滴)并减压浓缩混合物。将残留物经快 速色谱法(CH2Cl2)纯化得到标题化合物(957mg，66％收率)，为黄色固体。
c)2-{{2-(1-萘基)苯基}硫代}-N-(2-氯苯基)乙酰胺
将PdCl2(dppf)(与CH2Cl21∶1络合，41.0mg，56.0mol)和dppf(31.1mg， 56.1μmol)加入至脱气(N2，45分钟)的2-{(2-溴苯基)硫代}-N-(2-氯苯基)乙 酰胺(200mg，0.56mmol)、1-萘硼酸(116mg，0.67mmol)和K3PO4(357mg，1.68 mmol)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中。将该反应混合物加热至100℃，持续3 小时。冷却的混合物经EtOAc(50mL)稀释并过滤。减压浓缩滤液。残留物 经快速色谱法(CH2Cl2∶(CH3)2CO，98∶2)纯化得到标题化合物(147mg，65％ 收率)，为浅黄色固体。
表1至8进一步举例说明了本发明的化合物，其可经与此前描述的类似 方法合成，任选根据本领域技术人员已知的方法改进。
表1
表2
表3
表4
Ar1-X-W-Ar2
表5
表6
表7
表8
逆转录酶(RT)测试
酶促测试(IC50)
下面描述了所采用的酶促测试：逆转录酶(RT)测试采用96-孔微孔板模 式，并用途PicoGreenTM作为荧光嵌入剂。更明确地，解冻HIV-1 RT酶并经 Tris/HCl 50mM pH7.8(其中包含NaCl 60mM，MgCl2·6H2O 2mM，DTT6 mM，GSH2mM和0.02％w/v Chaps)稀释得到≈10nM酶。向10μL该酶溶 液中加入10μL抑制剂溶液(40μM至78nM抑制剂在与上述相同的缓冲液 中的溶液，包含4％v/v DMSO)。进行下一步骤前在室温下预孵育该板15 分钟。在预孵育步骤中，最高和最低的抑制剂浓度分别为20μM和1.016nM 且DMSO的浓度为2％v/v。然后加入20μL的底物溶液开始该酶促反应。 最终反应混合物中包含Tris/HCl 50mM pH7.8，NaCl 60mM，MgCl2·6H2O 2 mM，DTT 6mM，GSH 2mM，CHAPS 0.02％w/v，DMSO 1％v/v，聚rC45 nM，dG15 4.5nM，dGTP 3.6μM和≈2.5nM酶。在这一孵化步骤中最高和最低 的抑制剂浓度分别为10μM和0.508nM。加入底物混和物后，该板以塑料 封条覆盖并在干燥的孵化器中于37℃孵育50分钟。加入5μL的EDTA 0.5 M猝灭该反应。中速振荡该板30秒并于室温下孵化5分钟。然后加入160μL 的商业储备液PicoGreenTM的1∶400稀释液(在Tris 20mM pH7.5中稀释，含 有EDTA 1mM)，振荡该板30秒并于室温下孵化10分钟。然后使用 POLARstar Galaxy荧光测量仪(BMG Labtechnologies)分别以485nm和520nm 的λ激发和λ发射分析该板。各孔读数1.25秒。各行在其端点包含空白和对照孔。
P24细胞测试(EC50)(所鉴定的数据在表9中标记了*)
p24测试如WO01/96338中的描述，其内容在此引入作为参考。
C8166 HIV-1 萤光素酶测试(EC50)
质粒：pGL3 Basic LTR/TAR #12
质粒为在pGL3 Basic载体(一种启动子缺失的萤光素酶表达载体， Promega产品目录号：#E1751)的核酸-138至+80位点(Scal-HindIII)上插入 HIV-1 HxB2 LTR序列，该序列并位于萤光素酶基因和blasticidine抗性基因 的上游。
细胞：C8166 LTRluc #A8-F5-G7
C8166细胞是一种嗜淋巴细胞病毒1型永生化的但不表达的脐带血淋巴 细胞系，并高度易受HIV-1感染。通过使用pGL3 Basic LTR/TAR电穿孔转 化C8166细胞来制备报告细胞，然后用blasticidine筛选阳性克隆。在 blasticidine选择下通过3次连续回合的限制性稀释选择C8166-LTRluc #A8-F5-G7克隆。
培养基：完全培养基组成如下：RPMI 1640+10％FBS+10-5 Mβ-巯基 乙醇+10μg/ml庆大霉素。培养物保留在含有5μg/ml blasticidine的完全培 养基中，但是对于该测试撤除筛选。
萤光素酶测试方案
化合物的制备
从10mM DMSO储备液制备HIV-1抑制剂化合物在完全培养基中的连 续稀释液。在1ml深孔微板(96孔)中，以2.5X进行11次连续稀释得到8X 需要的最终终浓度。第12孔中仅含完全培养基而不含抑制剂作为阳性对照。 所有样品均包含相同的浓度的DMSO(≤0.1％DMSO)。以一式三份向经过处 理的透明可视黑色96孔组织培养板微量滴定板(Corning Costar目录号：# 3904)中加入25μl抑制剂。最后一排加入未感染的C8166LTRluc细胞作为 背景空白对照，第一排只加入培养基。
细胞感染
计数C8166 LTRluc细胞并在组织培养瓶中放置最小体积的完全RPMI 1640(例如30×106个细胞在10ml培养基/25cm2瓶中)。用0.005moi的HIV-1 感染细胞。在5％CO2孵化器的旋转架上，于37℃孵化细胞1.5小时。在完 全RPMI中再悬浮细胞得到25,000-细胞/175μl的终浓度。将175μl细胞混 合加入包含25μl 8X抑制剂的96孔微板的孔中。将200μl完全RPMI中未 感染的25,000个C8166-LTRluc细胞/孔加入最后一行作为背景对照。在5％ CO2孵箱中于37℃孵育细胞3天。
萤光素酶测试
将50μl Steady Glo(萤光素酶底物T1/2＝5小时promega目录#E2520)加 入96孔板的各孔中。使用BMG LUMIstar Galaxy萤光测量仪测定相对的萤 光素酶的光单位(RLU)。从板的底部读数，每孔读数2秒，放大倍数240。
包含抑制剂的各孔的抑制水平(％抑制)通过下列等式计算：
然后通过SAS的非线性回归常规的NLIN程序使用下列等式将所测定的 ％抑制用于确定EC50、斜率(n)和最大抑制(Imax)：
结果列于表9中，以IC50(nM)和EC50(nM)表示。
表的说明：A＝＞100；B＝100-50；C＝＜50；NT＝未测试
根据本发明，优选抗耐药突变株K103N/Y181C的IC50值小于50nM(范 围C)的那些化合物，最优选抗耐药突变株K103N/Y181C的EC50值小于50 nM(范围C)。
表9 记录# IC 50 WT IC50 K103N/Y181C EC50 WT EC50 K103N/Y181C 101 C A C* A* 102 C A C* NT 103 C A C* A* 104 C A C* A* 105 C A C* A* 106 A NT NT NT 107 A NT NT NT 108 A A NT NT 109 B A C* A* 110 A A NT NT 111 B A C* A* 112 A A NT NT 113 C A C* NT 114 C A C* A* 115 B A C* A* 116 C A C* NT 117 C A NT A* 118 B A C* A* 119 A A NT NT 120 A NT NT NT 121 A NT NT NT 122 C A C* A* 123 C A NT B* 124 C A C* B* 125 C A C* A* 126 A A NT NT 127 C A C* A* 128 A A C* A* 129 C A C* C* 130 C A C* NT 131 A NT NT NT 132 A NT NT NT 记录# IC50 WT IC50 K103N/Y181C EC50 WT EC50 K103N/Y181C 133 C A C* A* 134 C A C* A* 135 C A C* A* 136 B A C* A* 137 A A NT NT 138 A NT NT NT 139 C A C* NT 140 C A C* C* 141 A A C* C* 142 NT A C A 143 NT A C A 144 C A NT NT 145 C A C A 146 C B C B 147 C A C B 201 A A NT NT 202 A A NT NT 203 A NT NT NT 204 A NT NT NT 205 A NT NT NT 206 A NT NT NT 207 A NT NT NT 208 C NT C A 209 C NT A* NT 210 B NT C* A* 211 A NT C A 212 A NT NT NT 213 A NT NT NT 214 A NT NT NT 215 A NT NT NT 216 A NT NT NT 217 A NT NT NT 218 A NT NT NT 219 A NT NT NT 220 A NT NT NT 221 A NT NT NT 记录# IC50 WT IC50 K103N/Y181C EC50 WT EC50 K103N/Y181C 222 A NT NT NT 223 A NT NT NT 224 A NT NT NT 225 A NT NT NT 226 A NT NT NT 227 A NT NT NT 228 A NT NT NT 229 A NT NT NT 230 B NT B* A* 231 B NT C* A* 232 A NT NT NT 233 A NT NT NT 234 B NT B* A* 235 C A C* NT 236 B A A* A* 237 C A C NT 238 C A B A 239 B A C* A* 240 A A NT NT 241 A NT NT NT 242 A NT NT NT 243 A NT NT NT 244 A NT NT NT 245 A NT NT NT 246 C A C A 301 B A C* A* 302 A A B* NT 303 A NT NT NT 304 A NT NT NT 305 A NT NT NT 306 A NT NT NT 307 A NT NT NT 308 A NT B* NT 309 A NT NT NT 310 A NT NT NT 311 A NT NT NT 记录# IC50 WT IC50 K103N/Y181C EC50 WT EC50 K103N/Y181C 312 A NT NT NT 313 A NT NT NT 314 A NT NT NT 315 A NT NT NT 316 B A C* NT 317 B A C* NT 318 B A C* NT 319 A NT NT NT 320 A NT NT NT 321 A NT NT NT 322 A NT NT NT 323 A NT NT NT 324 A NT NT NT 325 A A NT NT 326 A NT NT NT 327 A NT NT NT 328 A NT NT NT 329 A NT NT NT 330 B A C* NT 331 A NT NT NT 332 A NT NT NT 333 A NT NT NT 334 A NT NT NT 335 A NT NT NT 336 A NT NT NT 337 A NT NT NT 338 A NT NT NT 339 A NT NT NT 340 A NT NT NT 341 A NT NT NT 342 A NT NT NT 343 A NT NT NT 344 A NT NT NT 345 A NT NT NT 346 A NT NT NT 401 A A C* NT 记录# IC50 WT IC50 K103N/Y181C EC50 WT EC50 K103N/Y181C 402 B A C* A* 403 C A C A 404 A NT NT NT 405 A NT NT NT 406 C A A NT 407 A NT NT NT 408 A NT NT NT 409 A NT A* NT 410 A NT NT NT 411 A A NT NT 412 A NT NT NT 413 A A NT NT 414 A NT NT NT 415 A NT NT NT 416 C A C A 417 C A C A 418 C A B NT 419 C A B NT 420 A NT NT NT 421 C A C* A* 422 A NT NT NT 423 A NT NT NT 424 A NT NT NT 425 NT A C A 426 A NT NT NT 427 NT A C A 428 NT A C A 429 C A C A 430 C B C B 431 C B C C 501 C A C A 502 C A C NT 503 C A C A 504 C A C C 505 C A C A 506 C A NT NT 记录# IC50 WT IC50 K103N/Y181C EC50 WT EC50 K103N/Y181C 507 C A C A 508 C B C C 509 C A C A 510 C B C A 511 C A C A 512 C A C A 601 C A C A 602 C A B A 603 C C C C 604 C C C C 605 C A B A 606 C B C B 607 C A C B 608 C A C B 609 NT B NT NT 610 C A C A 611 C A C A 612 C A B A 613 C A C A 614 C A C A 615 C A C A 616 C B C C 617 C A C B 701 C A NT NT 702 C B C A 703 C B C C 704 B A NT NT 705 C A C A 706 C A C A 707 C A C A 708 C A C A 709 C A A A 801 C C C C 802 C A C B 803 NT A C A