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1、(10)授权公告号 CN 101095941 B (45)授权公告日 2011.04.20 CN 101095941 B *CN101095941B* (21)申请号 200610090165.8 (22)申请日 2006.06.29 A61K 38/08(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 9/10(2006.01) A61P 19/10(2006.01) (73)专利权人 北京博恩特药业有限公司 地址 102200 北京市昌平区白浮泉路拓然家 苑 5 号楼 4 单元 601 室 (72)发明人 冯前进 冯玛丽 梁卫 郭光明 崔晓星 周晓庆 (74)专利代理机构。
2、 北京太兆天元知识产权代理 有限责任公司 11108 代理人 张韬 WO 02094226 A1,2002.11.28, 全文 . S. Sakamoto等.Prevention of Osteopenia Induced with aGonadotropin-Releasing Hormone Agonist in Rats.Calcif Tissue Int65 2.1999,65(2), 全文 . (54) 发明名称 醋酸亮丙瑞林在预防和治疗老年性骨质疏松 中的新用途 (57) 摘要 本发明公开了醋酸亮丙瑞林 (Leuprorelin Acetate) 在防治老年性骨质疏松中的制药新用 。
3、途。醋酸亮丙瑞林 (Leuprorelin Acetate) 是 一种下丘脑促性腺激素释放激素 (GnRH) 的高活 性衍生物， 应用微量醋酸亮丙瑞林 (Leuprorelin Acetate) 替代随年龄增长日益衰老的下丘脑的 促性腺功能， 可激活和恢复垂体 - 卵巢或睾丸性 腺轴的内分泌功能， 减缓卵巢或睾丸功能随年龄 的衰退， 恢复下丘脑 - 垂体 - 性腺轴的内分泌平 衡， 从而有效地预防和治疗老年性骨质疏松。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 邱福恩 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 CN 101095941 。
4、B1/1 页 2 1. 醋酸亮丙瑞林在制备治疗老年骨质疏松药物中的应用，其特征在于醋酸亮丙瑞林 制成微乳或微球注射剂，其中注射剂每单位制剂中含醋酸亮丙瑞林 4-30 微克。 2. 醋酸亮丙瑞林在制备治疗老年骨质疏松药物中的应用，其特征在于醋酸亮丙瑞林 制成微乳或微球注射剂，其中注射剂每单位制剂中含醋酸亮丙瑞林 20 微克。 3. 醋酸亮丙瑞林在制备预防老年骨质疏松药物中的应用，其特征在于醋酸亮丙瑞林 制成微乳或微球注射剂，其中注射剂每单位制剂中含醋酸亮丙瑞林 4-30 微克。 4. 醋酸亮丙瑞林在制备预防老年骨质疏松药物中的应用，其特征在于醋酸亮丙瑞林 制成微乳或微球注射剂，其中注射剂每单位制。
5、剂中含醋酸亮丙瑞林 20 微克。 5. 如权利要求 1 或 2 所述的应用，其特征在于所述治疗老年骨质疏松是指通过下丘 脑 - 垂体 - 卵巢性腺轴的上位激素替代，以防止卵巢或睾丸性腺功能的衰退。 6. 如权利要求 1 或 2 所述的应用，其特征在于所述治疗老年骨质疏松是指恢复下丘 脑 - 垂体 - 卵巢性腺轴的内分泌平衡。 权 利 要 求 书 CN 101095941 B1/4 页 3 醋酸亮丙瑞林在预防和治疗老年性骨质疏松中的新用途 技术领域 0001 本发明涉及一种药物的新用途，特别涉及醋酸亮丙瑞林 (LeuprorelinAcetate) 的 制药新用途。 背景技术 0002 在临床上。
6、，骨质疏松是一种常见且容易被忽视的代谢性骨病，多发生于绝经后 的妇女、老年人火并发于其它疾病 ( 例如糖尿病、肾病、胃肠道及环、骨肿瘤以及严重 创伤等 )。 大量研究证明，性激素对骨组织的合成与肾上腺素皮质酮对骨组织的抗合成 活动动态平衡状态起这重要的作用。 随着年龄的增长，性腺功能的降低和性激素水平的 下降是形成骨质疏松的一个十分重要的原因。 因此，在临床上，常用补充性激素的方法 (激素替代疗法)预防和治疗骨质疏松。 但是，已有大量的研究证明，补充性激素不仅存 在有致癌的风险和其它多方面的副作用，而且其替代疗效是否最好也还需要今后大量的 临床研究以进一步作出评价(Greenblatt BB，。
7、et al ：J Am Greiat Soc27(11) ：481，1979)。 所以，在以往激素替代疗法的基础上，继续寻找具有新的作用靶点和机制的用于预防和 治疗骨质疏松的药物仍具有重大的生物学意义和临床需要。 0003 大量研究证明，大剂量应用时，首次给药后能立即产生一过性的垂体 - 性腺系 统兴奋作用，然后抑制垂体生成和释放促性腺激素，它还进一步抑制卵巢和睾丸对促性 腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成。 因此，在临床上常用于性激素依赖性 疾病(如前列腺癌、子宫内膜异位症、乳腺癌、子宫肌瘤、性早熟等)的治疗，有肯定的 疗效。 0004 在本发明之前没有还没有关于醋酸亮丙瑞林防治老年。
8、性骨质疏松作用的报道。 发明内容 0005 本发明的目的在于公开醋酸亮丙瑞林在防治老年性骨质疏松中的制药新用途。 0006 本发明目的是通过如下技术方案实现的 ： 0007 本发明所使用的醋酸亮丙瑞林可以用于治疗老年性骨质疏松，醋酸亮丙瑞林可 以添加高分子化合物或表面活性剂等辅料，按照特定工艺，制成注射用微乳或微球冻干 粉针注射剂。 0008 本发明所述醋酸亮丙瑞林是指经化学合成的原料药物。 0009 本发明所述的醋酸亮丙瑞林注射剂，其中按常规剂量的每单位制剂含醋酸亮丙 瑞林 20-150 微克醋酸亮丙瑞林。 0010 上述醋酸亮丙瑞林注射剂，其中按常规剂量的每单位制剂含醋酸亮丙瑞林 4-30。
9、 微克。 0011 本发明醋酸亮丙瑞林经药效学实验证实，在一定剂量范围内 (20g/kg、4g/ kg)能显著增高动物血清碱性磷酸酶、血清骨钙素、尿羟脯氨酸和骨密度。表明醋酸亮丙 瑞林 20g/kg、4g/kg 明显改善皮质激素致老年大鼠骨质疏松血清、尿骨代谢生化标 说 明 书 CN 101095941 B2/4 页 4 志物，显著增加骨密度，调节实验性老年大鼠骨质疏松骨大鼠骨代谢作用，对实验性老 年大鼠骨质疏松骨有防治作用。 因此，应用小剂量醋酸亮丙瑞林治疗OP，可激动下丘脑 释放促性腺激素释放激素，促进腺垂体分泌促性腺激素，诱发雌二醇或睾酮，以防治性 腺功能衰退、从而恢复下丘脑 - 垂体 。
10、- 卵巢轴 ( 性腺轴 ) 平衡，可有效的防治骨质疏松。 0012 下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。 0013 实验例 1 醋酸亮丙瑞林对地塞米松致骨质疏松大鼠骨代谢生化标志物的影响 0014 取大鼠随机分为正常对照、骨质疏松模型对照、醋酸亮丙瑞林高 (20g/kg)、 中 (4g/kg)、低 (0.8g/kg) 剂量共 5 组，每组 10 只。 除正常对照组外，其余各组肌 注地塞米松 2.5mg/kg 体重，每周 2 次，连续 6 周。 各给药组分别皮下注射不同剂量醋酸 亮丙瑞林，每 4 周 1 次，连续 12 周。 末次给药后 2 周，代谢笼收集 12 小时尿液，比色 法测。
11、定尿钙、尿羟脯氨酸 ；乌拉坦麻醉下，下腔静脉取血，分离血清，比色法测定碱性 磷酸酶、放射免疫法测定血清骨钙素。 0015 模型对照组血清 AKP、BGP 和尿 HOP 均显著低于正常对照组 ；各组尿 Ca 与模 型对照组比较无显著差异 ；醋酸亮丙瑞林高、中剂量组血清 AKP、尿 HOP 显著高于模型 对照组 ；醋酸亮丙瑞林高剂量组血清 BGP 显著高于模型对照组，见表 1。 0016 表 1 醋酸亮丙瑞林对骨质疏松大鼠骨代谢生化标志物的影响 (xs) 0017 0018 注 ：与模型对照组比较 *P 0.05，*P 0.01 0019 醋酸亮丙瑞林 20g/kg、4g/kg 明显改善肾上腺皮质。
12、激素致大鼠骨质疏松血 清、尿骨代谢生化标志物，表明醋酸亮丙瑞林具有调节实验性大鼠骨质疏松大鼠骨代谢 作用。 0020 实验例 2 醋酸亮丙瑞林对地塞米松致骨质疏松大鼠骨密度的影响 0021 取血后各组大鼠均断离右后肢，参考文献方法用排开丙酮法测股骨皮质骨密 度。 用骨锯截取右股骨近端 1/3，用拨髓针出去骨髓，然后置丙酮中脱水 72 小时，每 24 小时换丙酮 1 次，脱水后的标本，105干燥至恒重，精密称定，用排开丙酮法测定各标 本的骨体积 ( 精确到 0.01cm3)，计算标本的骨密度 (BMD)。 0022 模型对照组 BMD 明显低于正常对照组 ；醋酸亮丙瑞林高、中、低剂量组 BMD 。
13、显著高于模型对照组，结果见表 2。 0023 表 2 醋酸亮丙瑞林对地塞米松致骨质疏松大鼠骨密度的影响 (xs) 说 明 书 CN 101095941 B3/4 页 5 0024 0025 注 ：与模型对照组比较 *P 0.05，*P 0.001 0026 醋酸亮丙瑞林 20g/kg、4g/kg 显著增加骨密度，表明醋酸亮丙瑞林对肾上 腺皮质激素致大鼠骨质疏松有防治作用。 0027 下述实施例均能实现上述实验例的效果。 具体实施方式 0028 实施例 1 ： 0029 醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微乳注射剂，一支 1 毫升，每毫升含 醋酸亮丙瑞林 4 微克，用于防治老年性骨质疏松。 本。
14、注射剂成人注射量月计 1 次，一次 1 支，一支 1 毫升。 0030 实施例 2 ： 0031 醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微乳注射剂，一支 1 毫升，每毫升含 醋酸亮丙瑞林 30 微克用于防治老年性骨质疏松。 本注射剂成人注射量月计 1 次，一次 1 支，一支 1 毫升。 0032 实施例 3 ： 0033 醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微乳注射剂，一支 1 毫升，每毫升含 醋酸亮丙瑞林 120 微克用于防治老年性骨质疏松。 本注射剂成人注射量月计 1 次，一次 1 支，一支 1 毫升。 0034 实施例 4 ： 0035 醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微球冻干粉针剂，。
15、每支含醋酸亮丙瑞 林 4 微克，用于防治老年性骨质疏松。 成人注射量月计 1 次，一次一支。 0036 实施例 5 ： 0037 醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微球冻干粉针剂，每支含醋酸亮丙瑞 林 20 微克，用于防治老年性骨质疏松。 成人注射量月计 1 次，一次一支。 0038 实施例 6 ： 0039 醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微球冻干粉针剂，每支含醋酸亮丙瑞 林 30 微克，用于防治老年性骨质疏松。 成人注射量月计 1 次，一次一支。 0040 实施例 7 ： 0041 醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微球冻干粉针剂，每支含醋酸亮丙瑞 林 120 微克，用于防治老年性骨质疏松。 成人注射量月计 1 次，一次一支。 0042 实施例 8 ： 0043 醋酸亮丙瑞林经常规工艺按常规剂量制成微球冻干粉针剂，每支含醋酸亮丙瑞 说 明 书 CN 101095941 B4/4 页 6 林 150 微克，用于防治老年性骨质疏松。 成人注射量月计 1 次，一次一支。 说 明 书 。