技术领域
本发明涉及干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜 病变(superficial punctate keratopathy)、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、 干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎(superior limbic keratoconjunctivitis)、丝状角膜炎(Filamentary Keratitis)等角膜结膜病 变的治疗剂，该治疗剂含有联苯甲基衍生物或其盐作为有效成分。
背景技术
角膜为直径约1cm、厚度约1mm的透明、无血管组织，另外，结 膜为覆盖角膜缘后方的眼球表面和眼睑背面的粘膜。已知角膜或结膜 病变时，对视功能产生重要影响。由角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、干 眼症等各种疾病引起的角膜结膜病变，对角膜上皮或结膜上皮的正常 再构筑产生不良影响，结果有时甚至会损伤角膜实质或内皮的结构和 功能。近年来，随着细胞生物学的发展，参与细胞分裂·移动·粘结· 伸展·分化等的因子已经被阐明，已有报道指出，上述因子在角膜结 膜病变的修复方面承担重要作用(非专利文献1、非专利文献2)。
另一方面，已有报道指出，作为本发明有效成分的联苯甲基衍生 物，可以抑制血管紧张素II作用，作为高血压或心力衰竭等心血管类 疾病的治疗剂有用(专利文献1、专利文献2、专利文献3等)。
但是，并没有有关研究上述联苯甲基衍生物对眼疾病、特别是对 角膜结膜病变的药理作用的报道，也完全没有暗示具有何种基本化学 结构的联苯甲基衍生物对角膜结膜病变有用。
专利文献1：专利第2709225号公报
专利文献2：专利第2868313号公报
专利文献3：特公平5-29351号公报
非专利文献1：临眼，46，738-743(1992)
非专利文献2：眼科手术，5，719-727(1992)
发明内容
因此，从上述众多的公知联苯甲基衍生物中找出作为角膜结膜病 变治疗剂有用的化合物，是一个非常有趣的课题。
本发明人等潜心研究了在角膜病变治疗中联苯甲基衍生物的效 果，结果发现，在使用角膜病变模型的角膜病变治愈效果试验中，具 有特定的基本化学结构的联苯甲基衍生物对角膜病变发挥优异的改 善效果，从而完成了本发明。
即，本发明涉及
(1)一种角膜结膜病变治疗剂，含有下述通式(1)所示的化合 物或其盐作为有效成分。
(式中，X表示或
环Y表示取代或无取代的含氮杂环；
R1表示羧基、或者取代或无取代的含氮5元杂环；
R2及R3相同或不同，表示氢原子、取代或无取代的烷基、或者 取代或无取代烷基羰基。)
(2)如(1)所述的角膜结膜病变治疗剂，通式(1)中，
X表示
环Y表示或
R1表示羧基、或
R4表示氢原子、羟基、烷氧基或烷基；
R5及R6可以相同或不同，表示卤原子、羟基烷基或烷氧基烷基；
R7、R8、R9及R10相同或不同，表示氢原子、羟基、烷氧基、或 羧基或者其酯。
(3)如(1)或(2)所述的角膜结膜病变治疗剂，通式(1)中，
X表示
环Y表示
R1表示羧基或
R4表示烷氧基或烷基；
R5表示卤原子或羟基烷基；
R6表示卤原子、羟基烷基、或羧基或其酯。
(4)如(1)或(2)所述的角膜结膜病变治疗剂，通式(1)中，
X表示
环Y表示
R1表示
R4表示烷基。
(5)如(1)或(2)所述的角膜结膜病变治疗剂，通式(1)中，
X表示
环Y表示
R1表示羧基或
R4表示烷氧基或烷基；
R7表示氢原子或烷基；
R8表示氢原子；
R9表示氢原子或
R10表示氢原子、或羧基或其酯。
(6)如(3)或(5)所述的角膜结膜病变治疗剂，其中，羧基 的酯为或
(7)如(1)所述的角膜结膜病变治疗剂，通式(1)中，
X表示
R1表示
R2及R3相同或不同，表示氢原子、羧基烷基或烷基羰基。
(8)如(1)或(7)所述的角膜结膜病变治疗剂，通式(1)中，
X表示
R1表示
R2表示羧基烷基；
R3表示烷基羰基。
(9)如(1)所述的角膜结膜病变治疗剂，作为有效成分，含有 4’-[[4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-2-正丙基苯 并咪唑-1-基]甲基]-1，1’-联苯-2-羧酸、2-正丁基-4- 螺环戊烷-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基] 甲基]-2-咪唑啉-5-酮、2-丁基-4-氯-5-羟基甲基-1- [[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]咪唑、 2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4- 基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸、1-(环己基氧基羰基氧基) 乙基2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯 -4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、N-[[2’-(1H- 四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]-N-戊酰-L-缬氨 酸、4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H -四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸、或 (5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(1 -羟基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5 -基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯或上述化合 物的盐。
(10)如(1)～(9)中任一项所述的治疗剂，其中，所述角膜 结膜病变是干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变、 角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎 或丝状角膜炎。
(11)如(1)～(10)中任一项所述的角膜结膜病变治疗剂，其 剂型为滴眼剂或眼软膏剂。
对本发明的上述通式(1)所示的具有基本化学结构的联苯甲基 衍生物(以下称为“本化合物”)中规定的基团进行更加详细地说明， 卤素表示氟、氯、溴或碘，烷基表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己 基、异己基等具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，烷氧基表示甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧 基、正己氧基等具有1～6个碳原子的直链或支链的烷氧基。
取代或无取代的含氮杂环表示可以含有取代基的含氮杂环，作为 含氮杂环，例如可以举出吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四 唑、三嗪、四氢喹啉、四氢异喹啉、吲哚、喹啉、菲啶、苯并咪唑等， 取代或无取代的含氮5元杂环为可以含有取代基的含氮5元杂环，作为 含氮5元杂环例如可以举出吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、三嗪等。
另外，羧基酯表示羧基和取代或无取代烷基醇、取代或无取代芳 基醇等形成的酯。作为烷基醇的具体例，可以举出甲醇、乙醇、丙醇、 丁醇等，作为芳基醇的具体例，可以举出苯酚、萘酚等。
作为通式[1]中R1的优选例，可以举出羧基、
作为R2及R3的优选例，可以举出正丁基羰基、1-羧基-2-甲基 -丙基，
作为R4的优选例，可以举出正丙基、正丁基、乙氧基，
作为R5的优选例，可以举出氯原子、1-羟基-1-甲基乙基，
作为R6的优选例，可以举出羧基、羟基甲基、
作为R7的优选例，可以举出氢原子、甲基，
作为R8的优选例，可以举出氢原子，
作为R9的优选例，可以举出氢原子、
作为R10的优选例，可以举出氢原子、羧基、
作为本化合物的优选的具体例，例如可以举出4’-[[4-甲基- 6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-2-正丙基苯并咪唑-1-基]甲 基]-1，1’-联苯-2-羧酸、2-正丁基-4-螺环戊烷-1-[[2’ -(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]-2-咪唑啉 -5-酮、2-丁基-4-氯-5-羟基甲基-1-[[2’-(1H-四唑 -5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]咪唑、2-乙氧基-1-[[2’ -(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]-1H-苯并 咪唑-7-羧酸、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基2-乙氧基-1- [[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]-1H -苯并咪唑-7-羧酸酯、N-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’ -联苯-4-基]甲基]-N-戊酰-L-缬氨酸、4-(1-羟基-1 -甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1， 1’-联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸、(5-甲基-2-氧代-1， 3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2 -正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基] 甲基]咪唑-5-羧酸酯、2-乙氧基-1-[[2′-(5-氧代-2H-1， 2，4-噁二唑-3-基)-1，1′-联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7- 羧酸、2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1 H-四唑-5-基)-1，1′-联 苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸等。
本化合物的盐只要是药学上可接受的盐即可，没有特殊的限制， 可以举出钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐，以及与盐酸、硝酸、硫酸 等无机酸形成的盐，与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等有 机酸形成的盐等，季铵盐也包括在本发明的盐的范围内。较优选钠盐 及钾盐。需要说明的是，本化合物也可以形成水合物及溶剂合物的形 态。另外，本化合物的光学异构体、几何异构体、互变异构体、多晶 型体等也包括在本发明的范围内。
本化合物可以基于下述公报记载的方法制造，即专利第2709225 号公报、专利第2868313号公报、特公平5-29351号公报、专利第 2853611号公报、专利第2514282号公报、专利第2749458号公报、特 公平7-25738号公报、专利第2645962号公报、专利第3465215号公报。
本发明中，角膜结膜病变是指由各种原因导致角膜或结膜受损的 状态，例如可以举出干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅层点状 角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、干性角膜结膜炎、上轮部 角膜结膜炎、丝状角膜炎等。
本发明的角膜结膜病变治疗剂可以口服给药，也可以非口服给 药。
作为给药剂型，可以举出滴眼剂、眼软膏剂、注射剂、片剂、胶 囊剂、颗粒剂、散剂等，特别优选滴眼剂。可以采用常用技术制成制 剂。例如，滴眼剂可以根据需要使用下述添加剂进行配制：氯化钠、 浓甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯脱水山梨醇单 油酸酯、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂；柠 檬酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防 腐剂等。pH只要在眼科制剂所允许的范围内即可，优选在4～8的范围 内。
眼软膏剂可以使用白色凡士林、液体石蜡等常用基质进行调制。 另外，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服制剂可以根据需要使用下 述添加剂进行调制：乳糖、结晶纤维素、淀粉、植物油等增量剂，硬 脂酸镁、滑石等润滑剂，羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂， 羧甲基纤维素钙、低取代羟丙甲纤维素等崩解剂，羟丙甲纤维素、聚 乙二醇、硅树脂等包衣剂，明胶涂膜等涂膜剂等。
本发明还涉及给与患者治疗有效量的通式(1)所示的化合物或 其盐的角膜结膜病变治疗方法。
本化合物的给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当选择，滴眼 剂可以1日1次～数次、按0.00001～5％(w/v)、优选0.001～3％(w/v) 的剂量滴眼给药。另外，口服制剂，则通常可以1日1次或分数次、按 0.1～5000mg、优选1～1000mg的剂量口服给药。
如下所述，实施角膜病变的治愈效果试验时，本化合物均对角膜 病变模型发挥优良的改善效果，因此可有效用作干眼症、角膜溃疡、 角膜炎、结膜炎、浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、 干性角膜结膜炎、上轮部角膜结膜炎、丝状角膜炎等角膜结膜病变的 治疗剂。
具体实施方式
下面给出药理试验的结果及制剂例，上述例子用于更好地理解本 发明，并不限定本发明的范围。
[药理试验]
角膜病变的治愈效果试验
使用雄性SD大鼠，基于Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis. Sci 42(1)：96-100(2001))，制作角膜病变模型。制成角膜病 变模型后，基于村上等的方法(新眼科21(1)：87-90(2004))， 对角膜病变进行评分判定，求出滴眼后的角膜病变的改善率。
(实验方法)
使用雄性SD大鼠，给予戊巴比妥钠实施全身麻醉，然后，摘除眼 窝外泪腺，经2个月诱发角膜病变。
然后，如下所述给予4’-[[4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑 -2-基)-2-正丙基苯并咪唑-1-基]甲基]-1，1’-联苯-2 -羧酸(以下称为“化合物A”)、2-正丁基-4-螺环戊烷-1-[[2’ -(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]-2-咪唑啉 -5-酮(以下称为“化合物B”)、2-丁基-4-氯-5-羟基甲基 -1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基] 咪唑一钾盐(以下称为“化合物C”)、2-乙氧基-1-[[2’-(1H -四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7 -羧酸(以下称为“化合物D”)、N-[[2’-(1H-四唑-5-基) -1，1’-联苯-4-基]甲基]-N-戊酰-L-缬氨酸(以下称为“化 合物E”)及4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’ -(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧 酸一水合物(以下称为“化合物F”)。
化合物A滴眼组：
在两眼内滴入含有化合物A(0.005％)的生理盐水，1日6次，滴 眼14日(一组4只大鼠，8只眼)。
化合物B滴眼组：
在两眼内滴入含有化合物B(0.04％)的生理盐水，1日6次，滴眼 14日(一组4只大鼠，8只眼)。
化合物C滴眼组：
在两眼内滴入含有化合物C(0.5％)的生理盐水，1日6次，滴眼 14日(一组3只大鼠，6只眼)。
化合物D滴眼组：
在两眼内滴入含有化合物D(0.004％)的生理磷酸缓冲液，1日6 次，滴眼14日(一组4只大鼠，8只眼)。
化合物E滴眼组：
在两眼内滴入含有化合物E(0.004％)的生理磷酸缓冲液，1日6 次，滴眼14日(一组4只大鼠，8只眼)。
化合物F滴眼组：
在两眼内滴入含有化合物F(0.004％)的生理磷酸缓冲液，1日6 次，滴眼14日(一组4只大鼠，8只眼)。
此外，对照组中，在两眼内滴入生理盐水或生理磷酸缓冲液，1 日6次，滴眼14日(一组4只大鼠，8只眼)。
滴眼开始14日后，用荧光素将角膜的病变部分染色。按下述基准 分别对角膜的上部、中部及下部的荧光素染色程度进行评分判定，根 据上述各部分的分数总和的平均值计算角膜病变的改善率。对于正常 眼，计算上述各部分的分数总和的平均值。
(判定基准)
0：未被染色
1：染色稀疏，各点状的染色部分分离
2：染色为中等程度，一部分点状的染色部分邻接
3：染色密集，各点状的染色部分邻接
(结果)
以对照组(生理盐水或生理磷酸缓冲液)的分数总和的平均值为 基准(改善率：0％)，根据下述计算式，分别算出化合物A、B及C 滴眼组的改善率。结果示于表1。按照相同的方法，分别求出化合物D 及E滴眼组的各改善率，示于表2，求出化合物F滴眼组的改善率，示 于表3。需要说明的是，分数的平均值为8例或6例的平均值。
改善率(％)＝{(对照组)-(本化合物)}/病变度×100
病变度＝(对照组)-(正常眼)
[表1]
[表2]
[表3]
(讨论)
如上述使用大鼠的药理试验的结果(表1～3)所示，化合物A～F 均显著改善角膜病变。
[制剂例]
下面给出使用化合物A～F的代表性制剂例。
处方例1
100ml中
化合物A 10mg
氯化钠 900mg
灭菌净化水 适量
通过改变化合物A的添加量，可以调制浓度为0.001％(w/v)、0.03 ％(w/v)、0.1％(w/v)、0.3％(w/v)、1.0％(w/v)、3.0％(w/v) 的滴眼剂。
处方例2
100ml中
化合物B 50mg
氯化钠 800mg
磷酸氢二钠 100mg
磷酸二氢钠 适量
灭菌净化水 适量
通过改变化合物B的添加量，可以调制浓度为0.002％(w/v)、0.01 ％(w/v)、0.25％(w/v)、1.25％(w/v)、3％(w/v)的滴眼剂。
处方例3
100ml中
化合物C 100mg
氯化钠 800mg
磷酸氢二钠 100mg
磷酸二氢钠 适量
灭菌净化水 适量
通过改变化合物C的添加量，可以调制浓度为0.003％(w/v)、0.01 ％(w/v)、0.03％(w/v)、0.05％(w/v)、0.3％(w/v)、1％(w/v)、 3％(w/v)的滴眼剂。
处方例4
100ml中
化合物D 50mg
氯化钠 900mg
灭菌净化水 适量
通过改变化合物D的添加量，可以调制浓度为0.002％(w/v)、0.01 ％(w/v)、0.25％(w/v)、1.25％(w/v)、3％(w/v)的滴眼剂。
处方例5
100ml中
化合物E 100mg
氯化钠 800mg
磷酸氢二钠 100mg
磷酸二氢钠 适量
灭菌净化水 适量
通过改变化合物E的添加量，可以调制浓度为0.003％(w/v)、0.01 ％(w/v)、0.03％(w/v)、0.05％(w/v)、0.3％(w/v)、1％(w/v)、 3％(w/v)的滴眼剂。
处方例6
100ml中
化合物F 10mg
氯化钠 800mg
磷酸氢二钠 100mg
磷酸二氢钠 适量
灭菌蒸馏水 适量
通过改变化合物F的添加量，可以调制浓度为0.001％(w/v)、0.03 ％(w/v)、0.1％(w/v)、0.3％(w/v)、1.0％(w/v)、3.0％(w/v) 的滴眼剂。
处方例7
100g中
化合物C 0.3g
液体石蜡 10.0g
白色凡士林 适量
通过改变化合物C的添加量可以调制浓度为1％(w/w)、3％(w/w) 的眼软膏剂。
处方例8
100g中
化合物F 0.3g
液体石蜡 10.0g
白色凡士林 适量
通过改变化合物F的添加量可以调制浓度为1％(w/w)、3％(w/w) 的眼软膏剂。