技术领域
本发明涉及一种含有哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的经皮给药 用药物组合物，更详细地说，本发明涉及使哌罗匹隆或其可药用酸 加成盐经皮性地吸收、通过循环系统被持续地送达中枢组织的全身 性经皮给药用药物组合物。
背景技术
式(1)所示的哌罗匹隆(顺-N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪 基}丁基}环己烷-1，2-二酰亚胺)的制备方法在专利文献1中已有记 载。
哌罗匹隆或其可药用酸加成盐是对多巴胺2(D2)受体以及5-羟 色胺2(5-HT2)受体显示很强的结合活性、拮抗地发挥作用的5-羟色 胺-多巴胺拮抗剂(SDA)，作为抗精神病药物是有用的。
然而，哌罗匹隆在口服给药后由首次通过效应被严重地代谢(非 专利文献1、2或3)。此外，已经确认，在主要代谢产物中，式(2) 所示的ID-15036在大鼠体内显示了最强的抗5-羟色胺活性，但它的 活性仅仅约是哌罗匹隆的1/8，并且在大鼠体内任何一个代谢产物都 只显示了微弱的抗多巴胺活性(非专利文献4)。
因此，需要增加哌罗匹隆的口服给药频率。
近来，经皮给药作为一种给药途径在医药领域中引起了人们的 关注，其原因为人们希望能够比口服和静脉注射给药维持更长时间 的血药浓度、延长生物学半衰期，以及可以间断地给药，给药方式 简单，还能够避免肝脏的首次通过效应。
然而，在将药物用于经皮给药方式时，药物的皮肤渗透性是常 见的障碍，而其皮肤渗透性又很大程度上取决于药物的性质。换句 话说，已知很多药物由于它们固有的性质而不能制成经皮制剂。已 经知道，药物的皮肤渗透性(J)定义如下(非专利文献5)。
根据菲克第一定律，表示为
J＝A·Cv·K·D/L
渗透系数(Kp)表示为
Kp＝K·D/L
这里A代表经皮制剂的适用面积；Cv代表药物的溶解度；K代 表药物在制剂和皮肤之间的分配系数；D代表药物在皮肤中的扩散 系数；L代表有效皮肤厚度，由上述两个公式可以将J定义如下：
J＝A·Cv·Kp(公式1)
由于Kp能够通过被Guy等报道为药物性质的分子量和分配系 数来进行预测(非专利文献6)，因此单位给药皮肤面积的药物透过量 可以如下计算：将哌罗匹隆的Kp、Cv(药物的溶解度)和A(1cm2)的 预测值代入公式1来计算。通过这种方法计算的单位面积的哌罗匹 隆透过量为0.71μg/天/cm2。例如，在制剂适用面积为25cm2的情况 下，透过皮肤的哌罗匹隆量将达到18μg/天，而作为经皮制剂所必须 的哌罗匹隆透过量却预计至少为120μg/天，因此，难以通过皮肤吸 收根据药物性质由上述公式1预测的所需量的哌罗匹隆。换句话说， 根据以药物性质为基础的上述预测，认为哌罗匹隆的经皮给药是不 可能的。
在另一方面，已知坦度螺酮的经皮制剂(例如，专利文献2)作为 一个中枢神经系统药的经皮给药用药物组合物，但是所治疗的疾病 是身心疾病、神经病中的抑郁症、恐惧，这与哌罗匹隆所治疗的精 神分裂症是不同的。
专利文献1：日本特开昭62-123179号公报
专利文献2：日本特开平11-228414号公报
非专利文献1：基础和临床(Basis and Clinic)31，543-568，1997
非专利文献2：基础和临床(Basis and Clinic)31，737-753，1997
非专利文献3：基础和临床(Basis and Clinic)31，2113-2157，1997
非专利文献4：基础和临床(Basis and Clinic)31，893-902，1997
非专利文献5：药品的开发(Development of Medicine)13，87-133， 1989
非专利文献6：American Journal of Industrial Medicine(美国工业 医学杂志)23，711-719，1993
发明内容
发明要解决的课题
本发明要解决的课题在于提供一种哌罗匹隆或其可药用酸加成 盐的给药方法，该方法可以抑制代谢产物的生成并能持续地维持血 药浓度。
本发明人为了解决上述课题进行了深入的研究，结果惊奇地发 现：尽管在根据哌罗匹隆的性质所进行的预测中，其皮肤渗透性非 常低，认为难以进行哌罗匹隆的经皮给药，但含有哌罗匹隆或其可 药用酸加成盐的经皮给药用药物组合物能够获得哌罗匹隆的高血药 浓度，即，哌罗匹隆能够通过本发明的经皮给药用药物组合物透过 皮肤；哌罗匹隆的代谢产物的生成可以通过本发明的经皮给药用药 物组合物显著地减少，并且能够持续地维持血药浓度以持续地显示 哌罗匹隆的药效，进而完成了本发明。
因此，本发明提供如下实施方案：
(1)含有式(1)所示哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的经皮给药用药 物组合物。
(2)上述(1)的经皮给药用药物组合物，其含有盐酸哌罗匹隆。
(3)含有哌罗匹隆或其可药用酸加成盐作为有效成分的全身性经 皮给药用药物组合物。
(4)上述(3)的全身性经皮给药用药物组合物，其含有盐酸哌罗匹 隆作为有效成分。
(5)上述(3)或(4)的全身性经皮给药用药物组合物，其是胶带剂、 贴剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、液体剂或凝胶剂。
(6)哌罗匹隆或其可药用酸加成盐在制备上述(3)或(4)的全身性经 皮给药用药物组合物中的应用。
(7)上述(1)或(2)的经皮给药用药物组合物，其用于治疗精神分裂 症。
(8)上述(3)、(4)或(5)的全身性经皮给药用药物组合物，其用于 治疗精神分裂症。
本发明可以提供一种含有哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的经皮 给药用药物组合物，其可以显著地减少代谢产物的生成并能够持续 地维持血药浓度。
附图说明
图1为在将实施例1～8制备的制剂1～8经皮给药后4小时(试验 例1)和比较例1的盐酸哌罗匹隆水溶液口服给药后1小时，哌罗匹 隆与其主要代谢产物ID-15036在血清中的浓度的曲线。
图2为在将实施例1制备的制剂1经皮给药时，哌罗匹隆及其 主要代谢产物ID-15036在血中的经时变化曲线。
图3为在将实施例4制备的制剂4经皮给药时，哌罗匹隆及其 主要代谢产物ID-15036在血中的经时变化曲线。
图4为在将实施例5制备的制剂5经皮给药时，哌罗匹隆及其 主要代谢产物ID-15036在血中的经时变化曲线。
图5为口服给药比较例1的盐酸哌罗匹隆水合物时，哌罗匹隆 及其主要代谢产物ID-15036在血中的经时变化曲线。
图6为在将实施例15制备的制剂11经皮给药时，哌罗匹隆在 血中的经时变化曲线。
具体实施方式
哌罗匹隆的可药用酸加成盐例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、 硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等无机酸加成盐，醋酸盐、丙酸盐、琥珀 酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马 酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐等有机酸加成盐。
此外，本发明中还含有哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的水合物 或溶剂合物(例如，乙醇溶剂合物)。
本发明的“含有哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的经皮给药用药物 组合物”的制剂形式包括任何外用剂的常用剂型，如胶带剂、贴剂、 糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、液体剂或凝胶剂等，优选胶带剂或 贴剂。
这些剂型的外用剂可以使用常规的胶粘剂、基质等，利用通常 的方法制备。例如，可以按照“经皮应用制剂开发指南”松本光男 编辑(1985)、日本专利第2651616号公报、WO96/12465号公报、 日本特开平9-278651号公报等中所记载的方法制备。
用于胶带剂或贴剂的胶粘剂包括丙烯酸类胶粘剂、橡胶胶粘剂、 硅胶粘剂等。
丙烯酸类胶粘剂可以举出以(甲基)丙烯酸烷基酯为主要成分的 (共)聚合物。(共)聚合物既可以是两种以上的(甲基)丙烯酸烷基酯形 成的共聚物，也可以是由能够与(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的官能性单 体和(甲基)丙烯酸烷基酯形成的共聚物。丙烯酸烷基酯可以举出被直 链或支链的碳原子1～18的烷基所酯化的丙烯酸酯，具体地可以举出 (甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙 烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯等。官能性单体可 以举出具有羟基的单体(如(甲基)丙烯酸羟乙酯)、具有羧基的单体(如 马来酸丁酯或巴豆酸)、具有酰胺基的单体(如(甲基)丙烯酰胺)、具有 氨基的单体(如二甲氨基丙烯酸酯)、具有吡咯烷酮环的单体(如N-乙 烯基-2-吡咯烷酮)等。
橡胶胶粘剂可以举出天然橡胶、聚异丙烯橡胶、聚异丁烯橡胶、 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共 聚物等以橡胶弹性体作为主要成分的物质。
硅胶粘剂可以举出聚二甲基硅氧烷、二苯基硅氧烷等以硅橡胶 为主要成分的物质。
通过将哌罗匹隆或其可药用酸加成盐分散在这些胶粘剂中可以 制成一种“微储存型”制剂，通过在这些胶粘剂中填充哌罗匹隆或其 可药用酸加成盐的溶液可以制成“储存型”制剂。
软膏剂或乳膏剂的基质可以举出脂肪油、羊毛脂、凡士林、石 蜡、plastibase、二醇、高级脂肪酸或高级醇等。根据需要，在这些 基质中添加稳定剂、防腐剂、乳化剂或悬浮剂等。
洗剂基质可以举出乙醇、甘油或乙二醇等。
液体制剂的基质可以举出乙醇、水、乙二醇等。
作为凝胶制剂的基质，在制备油性凝胶剂时，使用通过凝胶化 剂将液状油脂凝胶化的产物；在制备水性凝胶剂时，使用羧甲基聚 合物、羟丙基纤维素或聚乙烯醇等凝胶化剂。
在“储存型”制剂或洗剂中，用于溶解哌罗匹隆或其可药用酸加 成盐的溶剂包括能够溶解哌罗匹隆或其可药用酸加成盐、且对皮肤 刺激性小的有机溶剂、缓冲溶液或有机溶剂和水或缓冲溶液的混合 溶剂等。需要说明的是，考虑到皮肤刺激性的问题，缓冲溶液的pH 优选为中性。
本发明的经皮给药用药物组合物可以根据需要在不损害本发明 目的的范围内进一步含有可药用的各种添加剂，例如稳定剂、抗氧 化剂、矫味剂、填充剂或者其他经皮吸收促进剂等。需要说明的是， 考虑到皮肤渗透性，pH优选为弱碱性。
在这些剂型中特别优选的是胶带剂或贴剂等，其原因在于，它 们可以将哌罗匹隆的血药浓度控制在一个稳定的水平。
在胶带剂或贴剂中添加的添加剂包括α-萜品醇、异丙基肉豆蔻 酸酯、1-薄荷醇、月桂酸、月桂醇、克罗米通、癸二酸二乙酯、N- 甲基-2-吡咯烷酮或Azone(注册商标)等等。
给药剂量可以根据年龄或体重等患者的状态、症状、制剂剂型 而变化，一般来说，对于成人，哌罗匹隆给药量为0.01mg～1.0g/天。
维持的哌罗匹隆血药浓度根据患者的症状而调节，但考虑到药 物的副作用，优选不超过目前临床中口服给予盐酸哌罗匹隆·二水合 物时的最高血药浓度。
根据本发明，有效的哌罗匹隆血药浓度、抗多巴胺能活性以及 抗5-羟色胺活性可以持续5小时～4周，优选1天～1周。另外，通过 除去使用过的制剂以及重新使用本发明的制剂可以达成长期抗精神 病的效果。
以下，通过实施例更加详细地说明本发明，但本发明不受这些 实施例的任何限定。
实施例1
哌罗匹隆胶带剂的制备
将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Quintac 3421)(2.00g)、 液体石蜡(3.00g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯HV-300)(1.50g)和脂环族 饱和烃树脂(Alcon P-100)(2.50g)溶解于己烷中，制备粘合剂溶液。将 哌罗匹隆加入到其中，并使得其在基质层中的含量为10％，并将混 合物充分地搅拌。然后，将该混合物延展在载体上，使其厚度达到 约100μm，干燥，用剥离衬垫胶粘并切割成4cm×4cm的大小，制 备哌罗匹隆胶带剂(制剂1)。
实施例2
盐酸哌罗匹隆胶带剂的制备
将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Quintac 3421)(2.00g)、 液体石蜡(3.00g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯HV-300)(1.50g)和脂环族 饱和烃树脂(Alcon P-100)(2.50g)溶解于己烷中，制备粘合剂溶液，将 盐酸哌罗匹隆加入到其中，并使得其在基质层中的含量为10％，将 混合物充分地搅拌。然后，将该混合物延展在载体上，使其厚度达 到约100μm，干燥，用剥离衬垫胶粘并切割成4cm×4cm的大小， 制备盐酸哌罗匹隆胶带(制剂2)。
实施例3
哌罗匹隆水性软膏的制备
将哌罗匹隆(0.15g)加入到聚乙二醇400(NOFCorporation)(1.425g) 中溶解，将所得混合物加热到70℃。将所得溶液(1.05g)与在70℃下 溶解的聚乙二醇4000(NOFCorporation)(0.95g)混合，制备哌罗匹隆 水性软膏(制剂3)。
实施例4
盐酸哌罗匹隆水性软膏的制备
将聚乙二醇4000(NOFCorporation)和聚乙二醇400H (NOFCorporation)各50g在70℃下溶解并均匀地混合。一边搅拌一 边缓慢冷却。将所得混合物(9.5g)和盐酸哌罗匹隆水合物(0.5g)混合， 制备盐酸哌罗匹隆水性软膏(制剂4)。
实施例5
哌罗匹隆油性软膏的制备
混合哌罗匹隆(0.5g)和plastibase 50W(注册商标：Bristol- MyerCo.)(9.5g)，制备哌罗匹隆油性软膏(制剂5)。
实施例6
盐酸哌罗匹隆油性软膏的制备
混合盐酸哌罗匹隆水合物(0.5g)和plastibase 50W(注册商标： Bristol-MyerCo.)(9.5g)，制备盐酸哌罗匹隆油性软膏(制剂6)。
实施例7
哌罗匹隆溶液的制备
将哌罗匹隆(0.7g)溶解于含有50％乙醇的磷酸缓冲液(70ml)中， 制备哌罗匹隆溶液(制剂7)。
实施例8
盐酸哌罗匹隆溶液的制备
将盐酸哌罗匹隆(0.7g)溶解于含有50％乙醇的磷酸缓冲液(70ml) 中，制备盐酸哌罗匹隆溶液(制剂8)。
实施例9
哌罗匹隆胶带剂的制备
将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Quintac 3421)(2.00g)、 液体石蜡(3.00g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯HV-300)(1.50g)、脂环族 饱和烃树脂(Alcon P-100)(2.50g)和L-薄荷醇(0.4g)溶解于己烷中，制 备粘合剂溶液。将哌罗匹隆加入到其中，并使得其在基质层中的含 量为10％。将混合物充分地搅拌后，将其延展在载体上，使其厚度 达到约100μm，干燥，用剥离衬垫胶粘并切割成4cm×4cm的大小， 制备哌罗匹隆胶带剂(制剂9)。
实施例10
哌罗匹隆胶带剂的制备
将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Quintac 3450)(17g)、聚 丁烯(NISSEKI聚丁烯HV-300)(15g)、脂环族饱和烃树脂(Alcon P- 100)(35g)和液体石蜡(25g)加热熔融，将克罗米通(3g)和哌罗匹隆(5g) 加入到其中并均匀地混合。将所得混合物延展在载体上，用衬垫覆 盖，并切割成4cm×4cm的大小，制备哌罗匹隆胶带剂。
实施例11
哌罗匹隆胶带剂的制备
将聚异丁烯(Oppanol B150)(50g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯 HV-300)(30g)和脂环族饱和烃树脂(Alcon P-100)(20g)溶解于己烷 中。将哌罗匹隆加入到其中，并使得其在基质层中的含量为10％， 充分地搅拌后，将该混合物延展在载体上，使其厚度达到约20μm， 在室温下干燥1周，用剥离衬垫胶粘，切割成4cm×4cm的大小，制 备盐酸哌罗匹隆胶带剂。
实施例12
哌罗匹隆胶带剂的制备
混合丙烯酸类胶粘剂(Oribain BPS4849-40)(15g)和固化剂 (BHS8515)(0.41g)。在该溶液中加入哌罗匹隆，并使得其在基质层 中的含量为10％，充分地搅拌后，将该混合物延展在载体上，使其 厚度达到约20μm，在室温下干燥1周，用剥离衬垫胶粘并切割成 4cm×4cm的大小，制备盐酸哌罗匹隆胶带剂。
实施例13
哌罗匹隆软膏的制备
由哌罗匹隆(6g)、羧乙烯基聚合物(2g)、三乙醇胺(2g)、乙醇(50g) 和水(40g)制备哌罗匹隆软膏。
实施例14
哌罗匹隆胶带剂的制备
将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Quintac 3421)(8g)、液体 石蜡(12g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯HV-300)(6g)和脂环族饱和烃树 脂(Alcon P-100)(10g)溶解于乙酸乙酯(20ml)中，制备粘合剂溶液。在 其中加入哌罗匹隆(4g)，45℃下充分地搅拌。然后，将所得混合物 延展在聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜上，并使其厚度达到约270μm， 干燥，用剥离衬垫胶粘，制备哌罗匹隆胶带剂(制剂10)。
实施例15
哌罗匹隆胶带剂的制备
将聚异丁烯(Oppanol B100)(1g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯HV300) (0.75g)、脂环族饱和烃树脂(Alcon P-100)(1.25g)、液体石蜡(1.5g)和 哌罗匹隆(0.5g)溶解在己烷(20ml)和乙酸乙酯(2ml)中。将所得混合物 充分地搅拌并除去泡沫后，将其延展在聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜 上，并使其厚度达到约400μm，在室温下干燥，用剥离衬垫胶粘， 制备哌罗匹隆胶带剂(制剂11)。
实施例16
哌罗匹隆胶带剂的制备
将聚异丁烯(Oppanol B100)(1.25g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯 HV300)(0.5g)、脂环族饱和烃树脂(Alcon P-100)(0.5g)、液体石蜡 (0.25g)、异丙基肉豆蔻酸酯(1.75g)和哌罗匹隆(0.75g)溶解于己烷(20ml) 和乙酸乙酯(2ml)中。充分搅拌所得混合物并除去泡沫后，将其延展 在聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜上，并使其厚度达到约400μm，在室 温下干燥，用剥离衬垫胶粘，制备哌罗匹隆胶带剂(制剂12)。
对照例1
安慰剂胶带剂的制备
将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Quintac 3421)(8g)、液体 石蜡(12g)、聚丁烯(NISSEKI聚丁烯HV-300)(6g)和脂环族饱和烃树 脂(Alcon P-100)(10g)溶于乙酸乙酯(20ml)中，制备粘合剂溶液。将所 得溶液在45℃下充分搅拌后，将其延展在聚对苯二甲酸乙二醇酯薄 膜上，并使其厚度达到约270μm，干燥，用剥离衬垫胶粘，制备安 慰剂胶带剂(对照制剂1)。
试验例1
经皮吸收制剂的药效试验(抗5-羟色胺活性)
通过实施例14制备的哌罗匹隆胶带剂(制剂10)和通过实施例15 制备的哌罗匹隆胶带剂(制剂11)的抗5-羟色胺活性是通过色胺诱导 的大鼠前爪阵挛性发作模型来进行评价的。该试验参考Jpn.J. Pharmacol.53，321-329(1990)的描述而实施。
具体来说，在试验前一天将7周龄的SD大鼠背部去毛，将胶 带剂粘贴在背部上，并以5ml/Kg的量灌服给水。在贴上胶带剂后， 以预设的时间作为评价时间，以40mg/Kg的给药量通过尾静脉注射 盐酸色胺，观察到前爪的阵挛性发作。当给予盐酸色胺后5分钟仍 观察不到阵挛性发作时，判定对于色胺诱导行为的抑制作用呈阳性。
所粘贴的哌罗匹隆胶带剂、评价时间以及每一组的动物数和评 价结果示于表1中。
比较例1
灌服给药的药效试验(抗5-羟色胺活性)
在试验前一天将7周龄的SD大鼠背部去毛，将通过对照例1 制备的不含哌罗匹隆的安慰剂胶带剂(对照制剂1)粘贴在背部上，以 3mg/Kg或0.5mg/Kg的剂量灌服给予盐酸哌罗匹隆水合物。给药后， 以预设的时间作为评价时间，以40mg/Kg的量通过尾静脉注射盐酸 色胺，通过与试验例1同样的方法判定对色胺诱导行为的抑制作用， 评价结果示于表1中。
表1在色胺诱导的前爪阵挛性发作模型中的抗5-羟色胺活性 经皮制剂/粘贴面积 灌服给药 有效率 (阳性例数*/总数) 1小时 10小时 48小时 试验例1 制剂10/ 1cm×1cm 0.5cm×0.5cm 水 水 5/5 5/5 7/7 7/7 6/6 4/5 制剂11/ 1cm×1cm 水 - - 5/6 比较例1 对照制剂1/ 1cm×1cm 3mg/Kg 0.5mg/Kg 3/5 0/5 0/7 - - -
*对色胺诱导行为的抑制作用为阳性的例数
-：未测
由表1所示的试验例1和比较例1的结果可知，即使在1小时 后就能够确认有效性的3mg/Kg剂量下，在灌服给予哌罗匹隆的10 小时后也没有观察到对模型的抗5-羟色胺活性。然而，通过实施例 14和实施例15(制剂10、11)制备的哌罗匹隆胶带剂在粘贴后的1、10 或48小时后均显示了抗5-羟色胺活性。这个结果说明，哌罗匹隆经 皮制剂显著地延长了药效。
试验例2
经皮制剂的药效试验(抗多巴胺能活性)
通过实施例14制备的哌罗匹隆胶带剂(制剂10)和通过实施例15 制备的哌罗匹隆胶带剂(制剂11)的抗多巴胺能活性是通过大鼠的阿 扑吗啡诱导的刻板症模型来进行评价的，本试验参考Jpn.J.Pharmacol. 53，321-329(1990)的描述而实施。
具体来说，在试验前一天将7周龄的SD大鼠背部去毛，将胶 带剂粘贴在背部上，并以5ml/Kg的量灌服给水。在贴上胶带剂后， 以预设的时间作为评价时间，以1.25mg/Kg的量通过尾静脉注射盐 酸阿扑吗啡，观察到刻板症。当给予盐酸阿扑吗啡后30分钟仍然观 察不到舔舐或啃咬时，判定为对盐酸阿扑吗啡诱导行为的抑制作用 呈阳性。
所粘贴的哌罗匹隆胶带剂、评价时间以及每一组的动物数和评 价结果示于表2中。
比较例2
灌服给药的药效(抗多巴胺能活性)
在试验前一天将7周龄的SD大鼠背部去毛，将通过对照例1 制备的不含哌罗匹隆的安慰剂胶带剂(对照制剂1)粘贴在背部上，以 10mg/Kg或2mg/Kg的给药量灌服给予盐酸哌罗匹隆水合物。给药 后，以预设的时间作为评价时间，以1.25mg/Kg的给药量通过尾静 脉注射盐酸阿扑吗啡，通过与试验例2同样的方法判定对阿扑吗啡 诱导行为的抑制作用。评价结果示于表2中。
表2在阿扑吗啡诱导的刻板症模型中的抗多巴胺能活性 经皮制剂/粘贴面积 灌服给药 有效性 (阳性例数*/总数) 1小时 10小时 48小时 试验例2 制剂10/ 1cm×1cm 0.5cm×0.5cm 水 水 5/5 3/5 5/5 5/5 5/5 5/5 制剂11/ 1cm×1cm 0.5cm×0.5cm 水 水 - - 5/5 5/5 5/5 - 比较例2 对照制剂1/ 1cm×1cm 10mg/Kg 2mg/Kg 5/5 2/5 4/5 - 0/5 -
*对阿扑吗啡诱导行为的抑制作用为阳性的例数
-：未测
由表2所示的试验例2和比较例2的结果可知，在哌罗匹隆的 灌服给药组中，在给药后1和10小时显示了抗多巴胺能活性，但在 48小时后没有活性。然而，通过实施例14和实施例15制备的哌罗 匹隆胶带剂(制剂10、11)在粘贴后1、10以及48小时都显示了抗多 巴胺能活性。这个结果说明，哌罗匹隆的经皮制剂显著地延长了药 效。
试验例3
经皮制剂的血液动力学评价
将7周龄的雄性SD大鼠麻醉，并将腹部的毛去掉。将制剂1～8 的经皮制剂给予大鼠的腹部去毛部分，并且经时性地采血，分离血 清。利用正己烷-氯仿(7∶3)和约0.0005M氢氧化钠水溶液萃取所得 血清，将有机相蒸干得到固体。溶解所得固体，通过反相高效液相 色谱对哌罗匹隆及其主要代谢产物ID-15036在血清中的浓度进行定 量检测。需要说明的是，如下进行制剂的给药：胶带剂(制剂1、2) 的给药通过粘贴大小为4cm×4cm的制剂进行(n＝3)；软膏(制剂3～6) 的给药通过在5cm×6cm范围内涂抹0.9g制剂进行(n＝2)；溶液(制剂 7、8)的给药通过使用生物胶粘剂将圆柱状玻璃比色槽固定在大鼠腹 部，并在玻璃比色槽中注入制剂(10mL)来进行(n＝3)。
比较例3
灌服给药的血液动力学评价
以10mg/kg将在注射用蒸馏水中溶解有浓度为2mg/ml盐酸哌罗 匹隆水合物的溶液灌服给予7周龄的雄性SD大鼠，经时性地采血。 与试验例3同样操作，判定哌罗匹隆及其主要代谢产物ID-15036在 血清中的浓度。
试验例3所用的制剂1～8在给药4小时后，以及比较例3(盐酸 哌罗匹隆的灌服给药)在给药1小时后的哌罗匹隆及其主要代谢产物 ID-15036在血清中的浓度示于图1中。此外，在本试验中，当制剂 中的ID-15036可以在高于定量检测限以上的浓度进行测定时，将制 剂中的ID-15036与哌罗匹隆(ID-15036/哌罗匹隆)浓度之比列于表3 中。如图1和表3所示，在灌服给药中，哌罗匹隆的代谢非常快， 以至于哌罗匹隆代谢产物之一ID-15036在血清中的浓度比哌罗匹隆 的浓度高4倍，而在本发明的经皮给药中，与灌服给药相反，血清 中哌罗匹隆的浓度比ID-15036的浓度高7～19倍。
表3经皮给药后血清中的ID-15036/哌罗匹隆之比 血清中的ID-15036/哌罗匹隆之比 制剂1 (经皮给药后4小时) 制剂3 (经皮给药后4小时) 制剂5 (经皮给药后4小时) 制剂7 (经皮给药后4小时) 制剂8 (经皮给药后4小时) 比较例3 (灌服给药后1小时) 比较例3 (灌服给药后4小时) 0.063 0.143 0.095 0.052 0.056 4.17 3.75
另外，将在制剂1、4、5和比较例3(灌服给予盐酸哌罗匹隆)中 的哌罗匹隆及其主要代谢产物ID-15036在血中的经时性变化分别示 于图2、3、4和图5中。由试验例3的经皮吸收制剂的血液动力学 评价结果(图2、3、4)以及对照例3灌服给药时的血液动力学试验(图 5)的结果可知，在灌服给药中(图5)，在作为最初测试点的给药后30 分钟处可以观察到最大的血清中浓度，之后在血清中的浓度迅速降 低，而本发明的经皮吸收制剂(图2、3、4)却在给药后4～8小时还显 示最大的血清中浓度，且在此之后血清中的浓度并没有快速降低， 仍然保持很高的哌罗匹隆浓度。
这些结果表明，与灌服给药相比，本发明的哌罗匹隆或盐酸哌 罗匹隆的经皮给药用药物组合物对长期维持哌罗匹隆在血液中的浓 度有效，可以很大程度地抑制代谢产物(ID-15036)的浓度。
试验例4
经皮吸收制剂的血液动力学评价
将7周龄的SD雄性大鼠麻醉后，除去背部的毛。在大鼠去毛 的背部上给予切为1.5cm×1.5cm大小的制剂11(n＝4)，经时地采血， 将血清分离出来。所得血清用正己烷-氯仿(7∶3)和约0.0005M的氢 氧化钠水溶液萃取，将有机相蒸干，得到固体。溶解所得固体，通 过反相高效液相色谱对哌罗匹隆的血清中浓度进行测定。
哌罗匹隆的血清中浓度示于图6中。由图6可以明确，本发明 的哌罗匹隆经皮给药用药物组合物具有以数日为单位、长期地维持 哌罗匹隆的血药浓度的效果。
产业实用性
本发明的含有哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的经皮给药用药物 组合物可以显著降低代谢产物的生成，并且可以持续地维持哌罗匹 隆的血药浓度，因此它能够作为治疗药物使用。