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用于支持部分本文所公开研究的资金通过由National Institutes of Health 授予的许可号NIH NS 44829提供。政府可以享受本发明的一些权利。
发明领域
本文所提供的主题涉及抑制α-突触核蛋白(synuclein)毒性的化合物、 组合物和方法。在一实施方案中，所述化合物是苯并噻唑基、苯并唑基 和苯并咪唑基胍、苯并咪唑基腙、苯并二氢吡啶酮、二氢吡啶酮、噻吩基二 苯乙烯酮和N-苯并咪唑基-氨基吡唑。在另一实施方案中，所述化合物被用 于治疗α-突触核蛋白原纤维介导疾病例如帕金森氏病的方法中。
发明背景
帕金森氏病是一种在生理学上表现为存在细胞浆内Lewy小体(Lewy bodies)的神经变性障碍(Lewy，Handbuch der Neurologie，M.Lewandowski著， Springer，Berlin，pp.920-933，1912；Pollanen等人，J.Neuropath.Exp.Neurol. 52：183-191，1993)，其主要成分是由α-突触核蛋白(Spillantini等人，Proc.Natl. Acad.Sci.USA 95：6469-6473，1998；Arai等人，Neurosci.Lett.259：83-86， 1999)、140-氨基酸蛋白(Ueda等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：11282-11286， 1993)组成的纤丝。对于α-突触核蛋白中两种显性突变引起家族性早发帕金 森氏病已有记载，这表明Lewy小体在机理上促成了帕金森氏病和相关障碍 中的神经元变性(Polymeropoulos等人，Science 276：2045-2047，1997；Kruger 等人，Nature Genet.18：106-108，1998；Zarranz等人，Ann.Neurol.55：164-173， 2004)。α-突触核蛋白基因的三体化(triplication)和复制突变与帕金森氏病的早 发有关(Singleton等人，Science 302：841，2003；Chartier-Harlin等人.Lancet 364：1167-1169，2004；Ibanez等人，Lancet 364：1169-1171，2004)。体外研究显 示，重组α-突触核蛋白确实可以形成Lewy小体样原纤维(Conway等人， Nature Med.4：1318-1320，1998；Hashimoto等人，Brain Res.799：301-306， 1998；Nahri等人，J.Biol.Chem.274：9843-9846，1999)。与帕金森氏病相关的 α-突触核蛋白突变加速了上述聚集过程，这表明上述体外研究可能与帕金森 氏病发病机理有关。α-突触核蛋白聚集和原纤维形成满足成核-依赖的聚合步 骤的条件(Wood等人，J.Biol.Chem.274：19509-19512，1999)。在这方面，α-突 触核蛋白原纤维形成类似于阿耳茨海默氏病的β-淀粉样蛋白(Aβ)原纤维。当 α-突触核蛋白重组蛋白、以及为α-突触核蛋白的35-氨基酸肽片段的非-Aβ 组分(称作NAC)在37℃下培养时，均具有形成原纤维的能力，且对淀粉染 色例如刚果红(当在偏振光下观察时显示红/绿双折射)和硫磺素S(显示阳性 荧光)呈阳性(Hashimoto等人，Brain Res.799：301-306，1998；Ueda等人，Proc. Natl.Acad.Sci.USA 90：11282-11286，1993)。
突触核蛋白是一类由α-、β-、和γ-突触核蛋白组成的小的、突触前神经 元蛋白质，其中仅有α-突触核蛋白聚集与几种神经疾病有关(Ian等人， Clinical Neurosc.Res.1：445-455，2001；Trojanowski和Lee，Neurotoxicology 23：457-460，2002)。突触核蛋白(具体是α-突触核蛋白)在多种神经变性和/或 淀粉样蛋白病中的作用从数个观察中进行了研究。在病理学上，α-突触核蛋 白经鉴定为Lewy小体的主要组分、帕金森氏病的标志性包含物，其片段由 不同的神经性疾病、阿尔茨海默氏病的淀粉样蛋白斑分离得到。在生物化学 上，重组α-突触核蛋白据显示可以形成淀粉样原纤维，后者概括了由罹患 Lewy小体性痴呆、帕金森氏病和多系统萎缩的患者分离得到的α-突触核蛋 白的超微结构特征。另外，对α-突触核蛋白基因中的突变进行了鉴定，虽然 这在家族性帕金森氏病中极其罕见，但是也说明突触核蛋白病理学和神经变 性疾病之间存在模糊的关系。α-突触核蛋白在诸如帕金森氏病、Lewy小体 性痴呆、多系统萎缩和阿尔茨海默氏病的Lewy小体变型(Lewy body variant of Alzheimer’s disease)的疾病中的共同联系，使得可以将这些疾病分类在“突 触核蛋白疾病(synucleinopathies)”类形术语下。
α-突触核蛋白的原纤维化和聚集被认为在PD的神经元机能障碍和多 巴胺能神经元死亡中具有重要作用。α-突触核蛋白突变或野生型α-突触核蛋 白的基因组三体化(导致其过度表达)引起了帕金森氏病的一些罕见家族性形 式。体外和体内模型表明，野生型α-突触核蛋白的过度表达诱导了神经元细 胞死亡，参见例如Polymeropoulos，等人.(1997)Science 276(5321)：2045-7， Kruger，等人(1998)Nat Genet.18(2)：106-8，Singleton，等人.(2003)Science 302(5646)：841，Miller，等人.(2004)Neurology 62(10)：1835-8，Hashimoto，等 人.(2003)Ann N Y Acad Sci.991：171-88，Lo Bianco，等人.(2002)Proc Natl Acad Sci U S A.99(16)：10813-8，Lee，等人.(2002)Proc Natl Acad Sci U S A. 99(13)：8968-73，Masliah，等人.(2000)Science 287(5456)：1265-9，Auluck，等 人.(2002)Science 295(5556)：865-8，Oluwatosin-Chigbu等人.(2003)Biochem Biophys Res Commun 309(3)：679-84，Klucken等人.(2004)J.Biol Chem. 279(24)：25497-502。保护神经元免受α-突触核蛋白毒性影响是治疗帕金森氏 病和其它突触核蛋白疾病例如Lewy小体痴呆的建议性策略。
因此，需要预防α-突触核蛋白毒性和/或聚集和/或促进α-突触核蛋白原 纤维解聚的化合物和组合物。这类化合物和组合物可用于治疗或缓解α-突触 核蛋白介导疾病和障碍、或者其中涉及α-突触核蛋白原纤维形成的疾病和障 碍，包括但不限于帕金森氏病、Lewy小体性痴呆(dementia with Lewy bodies)、 多系统萎缩和阿尔茨海默氏病的Lewy小体变型的一种或多种症状。
发明概述
本文提供了化合物、含有该化合物的组合物、以及使用该化合物作为α- 突触核蛋白抑制剂的方法。还提供了治疗或缓解与α-突触核蛋白毒性有关的 疾病和障碍的一种或多种症状的方法。还提供了治疗或缓解与α-突触核蛋白 原纤维形成有关的疾病和障碍的一种或多种症状的方法。所述疾病和障碍包 括但不限于帕金森氏病和Lewy小体痴呆。其它的疾病和障碍包括tauopathy， 例如但不限于阿尔茨海默氏病。
还预期了任意上述化合物用于治疗或缓解与α-突触核蛋白毒性或α-突 触核蛋白原纤维形成有关的疾病和障碍的一种或多种症状的用途。此外，还 预期了任意一种上述化合物在制备用于治疗与α-突触核蛋白毒性或α-突触 核蛋白原纤维形成有关的疾病和障碍的药物中的用途。
在一实施方案中，用于本文所提供组合物和方法中的所述化合物具有式 I：
其中X是O、S或NR，其中R是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；
Y是NRR’或OH；其中R’是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环 基、芳基、杂芳基或芳烷基；
Z是直接键或NR；
R1是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷 基、芳烯基、杂芳烷基或杂芳烯基；
n是0-4；
R2选自下述(i)或(ii)：
(i)氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基(heteroarylium)、 环烷基、杂环基、C(A)R110、卤素、拟卤素、OR111、S(D)aR112、NR115R116或 N+R115R116R117；或
(ii)在环上取代相邻原子的任意两个R2基团一起形成烷撑、烯撑、炔撑 或杂烷撑(heteroalkylene)；
A是O、S或NR125；
R110是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基、环烷基、 杂环基、C(A)R126、卤素、拟卤素、OR125、SR125、NR127R128和SiR122R123R124；
R111是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基、环烷基、 杂环基、C(A)R129、NR130R131和SiR122R123R124；
D是O或NR125；
a是0、1或2；
当a是1或2时，R112选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、 杂芳基、环烷基、杂环基、卤素、拟卤素、OR125、SR125和NR132R133；
当a是0时，R112选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳 基、环烷基、杂环基、SR125和C(A)R129；
R115、R116和R117各自独立地选自下述(a)和(b)：
(a)氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基、环烷基、杂 环基、C(A)R129、OR125或NR132R133；或
(b)R115、R116和R117中的任意两个一起形成烷撑、烯撑、炔撑、杂烷撑， 另一个选自(a)；
R122、R123和R124选自下述(i)或(ii)：
(i)R122、R123和R124各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂 芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR125或NR132R133；或
(ii)R122、R123和R124中的任意两个一起形成烷撑、烯撑、炔撑、杂烷撑； 另一个选自(i)；
R125是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基、环烷基或 杂环基；
R126是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基、环烷基、 杂环基、OR125或NR134R135；其中R134和R135各自独立地是氢、烷基、链烯 基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR136或NR132R133， 或者R134和R135一起形成烷撑、烯撑、炔撑、杂烷撑，其中R136是氢、烷基、 链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R127和R128选自下述(i)或(ii)：
(i)R127和R128各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、 杂芳基、环烷基、杂环基、OR125、NR137R138或C(A)R139，其中R137和R138各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基、环烷基 或杂环基，或者一起形成烷撑、烯撑、炔撑、杂烷撑；以及R139是氢、烷基、 链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR140或NR132R133， 其中R140是烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基、环烷基、杂环 基；或
(ii)R127和R128一起形成烷撑、烯撑、炔撑、杂烷撑；
R129是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基、环烷基、 杂环基、OR140或NR132R133；
R130和R131各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂 芳基、环烷基、杂环基或C(A)R141，其中R141是烷基、链烯基、炔基、芳 基、杂芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR125或NR132R133；或者R130和 R131一起形成烷撑、烯撑、炔撑、杂烷撑；
R132和R133各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂 芳基、环烷基、杂环基，或者R132和R133一起形成烷撑、烯撑、炔撑、杂 烷撑；以及
R3是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中X、Y、Z、R1、R2和R3各自独立地未被取代或者被一个或多个取 代基，在一实施方案中被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独 立地选自Q1，其中Q1是卤素、拟卤素、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲 酰基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、羟基羰基链烯基、烷基、卤代烷基、 多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含有1-2个双键的链烯基、含有1-2 个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、 芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅 烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基 羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基 烷氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、 芳烷氧基羰基烷氧基、芳基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基 烷氧基、烷基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷氧基、二烷基 氨基羰基、二烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷氧基、芳基氨基羰基、 芳基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基烷氧基、二芳基氨基羰基、二芳基氨基羰 基烷基、二芳基氨基羰基烷氧基、芳基烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基烷 基、芳基烷基氨基羰基烷氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、 杂环氧基、环烷氧基、全氟烷氧基、链烯氧基(alkenyloxy)、炔氧基(alkynyloxy)、 芳烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧 基、芳氧基羰基氧基、芳烷氧基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧 基、二烷基氨基羰基氧基、烷基芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、 胍基、异硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二 烷基脲基、N′-烷基-N′-芳基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二 烷基脲基、N-烷基-N′-芳基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、 N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′-二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、 N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、 脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基 硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷 基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷 基氨基、芳基氨基，二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰 基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰 基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基 磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、杂芳硫基(heteroarylthio)、叠 氮基、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(＝O)(R150)2、OP(＝O)(R150)2、-NR160C(＝O)R163、 二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷硫基、芳 硫基、全氟烷硫基、羟基羰基烷硫基、氰硫基、异硫氰基、烷基亚磺酰氧基、 烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺 酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨 基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨 基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基 氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基、叠氮基、四唑基，或者以1，2或1，3排 列方式取代原子的两个Q1基团一起形成烷撑二氧基(alkylenedioxy)(即 -O-(CH2)y-O-)、硫基烷撑氧基(thioalkylenoxy)(即-S-(CH2)y-O-)或烷撑二硫基 (alkylenedithioxy)(即-S-(CH2)y-S-)，其中y是1或2；或者取代同一原子的两 个Q1基团一起形成烷撑；以及
每个Q1独立地未被取代或者被一个或多个取代基，在一实施方案中被 一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Q2；
每个Q2独立地是卤素、拟卤素、羟基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰 基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、羟基羰基链烯基、烷基、卤代烷基、 多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含有1-2个双键的链烯基、含有1-2 个叁键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、 芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅 烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基 羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、 芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基 羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、 芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基(aryloxy)、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂 环氧基、环烷氧基、全氟烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰基 氧基、芳基羰基氧基、芳烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、 芳烷氧基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧 基、烷基芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、胍基、异硫脲基、脲基、 N-烷基脲基、N-芳基脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′-烷基-N′-芳 基脲基、N′，N′-二芳基脲基、N′-芳基脲基、N，N′-二烷基脲基、N-烷基-N′-芳 基脲基、N-芳基-N′-烷基脲基、N，N′-二芳基脲基、N，N′，N′-三烷基脲基、N，N′- 二烷基-N′-芳基脲基、N-烷基-N′，N′-二芳基脲基、N-芳基-N′，N′-二烷基脲基、 N，N′-二芳基-N′-烷基脲基、N，N′，N′-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、 氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、 烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳 基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基，二芳基氨 基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、 芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基 氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、 杂环基磺酰氨基、杂芳硫基、叠氮基、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(＝O)(R150)2、 OP(＝O)(R150)2、-NR160C(＝O)R163、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基 膦酰基、羟基膦酰基、烷硫基、芳硫基、全氟烷硫基、羟基羰基烷硫基、氰 硫基、异硫氰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳基 磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰 氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷 基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺 酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基 氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基； 或者以1，2或1，3排列方式取代原子的两个Q2基团一起形成烷撑二氧基(即 -O-(CH2)y-O-)、硫基烷撑氧基(即-S-(CH2)y-O-)或烷撑二硫基(即-S-(CH2)y-S-)， 其中y是1或2；或者取代同一原子的两个Q2基团一起形成烷撑；
R150是羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR170R171， 其中R170和R171各自独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基 或杂环基，或者R170和R171一起形成烷撑、氮杂烷撑、氧杂烷撑或硫杂烷撑；
R151、R152和R153各自独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳 烷基、杂环基或杂环基烷基；
R160是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基 烷基；以及
R163是烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR170R171。
在一实施方案中，R1被一个或多个独立地选自芳氧基、芳基、杂芳基、 卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、环烷基、烷氧基羰基、羟基羰基、烷基氨基、 和二烷基氨基中的取代基取代。
本领域技术人员应该理解，式I在结构上定义了本文所述化合物的一种 互变异构形式；所有的这些互变异构形式均包括在本发明范围之内。
在另一实施方案中，用于本文所提供组合物和方法中的所述化合物具有 式II：
其中X1是O、S和NR；
Ar是芳基或杂芳基；
R4是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5选自R2代表的基团；
m是0-4；以及
R6是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中X1、Ar、R4、R5和R6各自独立地未被取代或者被一个或多个取代 基，在一实施方案中被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立 地选自Q1。
在另一实施方案中，用于本文所提供组合物和方法中的所述化合物具有 式III：
其中Ar1是芳基、杂芳基、或环烷基；
R7是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或NRR， 其中R是氢或烷基；
R8和R9各自独立地选自R2代表的基团；以及
R10是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中Ar1、R7、R8、R9和R10各自独立地未被取代或者被一个或多个取代 基，在一实施方案中被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立 地选自Q1。
在部分实施方案中，Ar1是芳基、杂芳基或环烷基，且未被取代或者被 烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、拟卤素、二烷基氨基、芳氧基、 芳烷氧基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂芳基、或COOR， 其中R是氢或烷基。
在部分实施方案中，R8和R9各自独立地选自下述(i)和(ii)：
(i)R8和R9与和它们相连的原子一起形成稠合苯基环；以及
(ii)R8是CN或COOR200，其中R200是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷 基、杂环基、芳基或杂芳基；以及R9是氢、烷基或烷硫基；以及
R10是氢。
在上述(i)的一实施方案中，R8和R9与和它们相连的原子一起形成稠合 苯基环，其未被取代或者被卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、环烷基、稠合环 烷基、稠合杂环基、稠合杂芳基、芳基(例如苯基)、和稠合芳基(例如稠合苯 基环)取代，所述稠合芳基未被取代或者被卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、 芳基、环烷基、杂环基、稠合芳基、稠合杂环基、和稠合环烷基取代。
在另一实施方案中，Ar1是苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、或噻吩基， 且Ar1未被取代或者被烷基、链烯基、卤素、拟卤素、二烷基氨基、芳氧基、 卤代烷基、烷氧基、芳氧基、环烷基、杂环基、稠合杂环基、芳基、稠合芳 基，杂芳基、稠合杂芳基、或COOR取代，其中R是氢或烷基。
在另一实施方案中，用于本文所提供组合物和方法中的所述化合物具有 式IV：
其中Ar2是芳基或杂芳基；以及
R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地选自R2所代表的基团；
其中Ar2、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地未被取代或者 被一个或多个取代基，在一实施方案中被一个、两个或三个取代基取代，所 述取代基各自独立地选自Q1。
在另一实施方案中，用于本文所提供组合物和方法中的所述化合物具有 式V：
其中X2是N或CR；
Ar3是芳基、烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基或COO- 烷基；
R18、R20和R21各自独立地选自R2所代表的基团；
q是0-4；以及
R19和R22各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳 基或杂芳基；
其中X2、Ar2、R18、R20、R21、R19和R22各自独立地未被取代或者被一 个或多个取代基，在一实施方案中被一个、两个或三个取代基取代，所述取 代基各自独立地选自Q1。
在另一实施方案中，用于本文所提供组合物和方法中的所述化合物具有 式VI：
其中X、R2、R3和n同本文其它处定义；
R25和R26与和它们相连的原子一起形成杂环基或杂芳基环；
当N-R26键是单键时，b是1；
当N-R26键是双键时，b是0；以及
R27是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中X、R2、R3、R25、R26和R27各自独立地未被取代或者被一个或多个 取代基，在一实施方案中被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自 独立地选自Q1。
在另一实施方案中，用于本文所提供组合物和方法中的所述化合物具有 式VII：
其中X是O、S或NR，其中R是氢或烷基；
Y是NRR或OH；
Z是直接键或NR；
R1是烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或芳烯基；
R2是卤素、拟卤素、烷基、环烷基、烷氧基、芳基、芳烷氧基、杂芳基、 芳烷基、或杂芳烷基；
n是0、1、或2；
R3是氢或烷基；以及
其中X、Y、Z、R1、R2和R3各自独立地未被取代或者被一个或多个取 代基，在一实施方案中被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独 立地选自Q1。本领域技术人员应该理解，式VII在结构上定义了本文所述化 合物的一种互变异构形式；所有的这些互变异构形式均包括在本发明范围之 内。
还提供了本文所述化合物的可药用衍生物，包括盐、酯、烯醇醚、烯醇 酯、溶剂化物、水合物和前药。可药用盐包括但不限于胺盐，例如但不限于 N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨(ammonia)、二乙醇胺和其它羟 烷基胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对-氯苄基 -2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基 甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，例如但不限于钡、 钙和镁；过渡金属盐例如但不限于锌、铝，和其它金属盐，例如但不限于磷 酸氢钠和磷酸氢二钠；还包括但不限于无机酸的盐，例如但不限于盐酸盐和 硫酸盐；以及有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石 酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。
进一步提供了药物组合物，其中含有本文所提供的化合物和可药用载 体。在一实施方案中，该药物组合物被配制用于单剂量给药。
还提供了治疗或缓解α-突触核蛋白-介导疾病或障碍的一种或多种症状 的方法。这类疾病和障碍包括但不限于帕金森氏病、Lewy小体性痴呆、多 系统萎缩和阿尔茨海默氏病的Lewy小体变型。
提供了治疗或缓解与α-突触核蛋白毒性有关的一种或多种症状的方法。 提供了预防α-突触核蛋白原纤维形成的方法。提供了断裂或解聚α-突触核蛋 白原纤维的方法。在另一实施方案中，提供了恢复囊泡运输和/或逆转脂质代 谢变化的方法。在另一实施方案中，提供了减慢或逆转或缓解神经变性的方 法。
在实践上述方法的过程中，给药有效量的化合物或者含有治疗有效浓度 的化合物的组合物。
提供了制品，其中含有包装材料、可用于治疗或缓解α-突触核蛋白- 介导疾病或障碍的一种或多种症状的本文所提供化合物或组合物、以及说明 所述化合物或组合物可用于治疗或缓解α-突触核蛋白-介导疾病或障碍的一 种或多种症状的指示物(label)。
附图简述
图1给出了本文所述的部分式I化合物的结构。
图2给出了本文所述的部分式VII化合物的结构。
图3给出了本文所述的部分式III化合物的结构。
发明详述
A.定义
除非另有定义，本文使用的所有科技术语具有本发明所属领域普通技术 人员所常规理解的含义。在此将所有专利、申请、公开申请和其它出版物的 全部内容引入作为参考。如果对本文所述术语具有多个定义时，除非另有描 述，首选本部分的定义。
本文使用的α-突触核蛋白是指显著表达于中枢神经系统中的结构相关 的蛋白家族。聚集的α-突触核蛋白形成脑损伤，后者是一些神经变性疾病的 标志物(突触核蛋白病(synucleinopathies)。α-突触核蛋白的基因被称作 SNCA，其位于染色体4q21上。遗传性帕金森氏病的一种形式是因SNCA 突变而引起的。遗传性帕金森氏病的另一种形式是因SNCA的三体化 (triplication)引起的。
本文使用的化合物的可药用衍生物包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩 醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药。 这类衍生物可以方便地由本领域技术人员采用各种已知方法例如衍生化制 备得到。所制备的化合物可以给药至动物或人，而基本上不显示毒性反应， 且可以是药物活性形式或者是前药。可药用盐包括但不限于胺盐，例如但不 限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其它羟烷基 胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对-氯苄基-2- 吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲 烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，例如但不限于钡、 钙和镁；过渡金属盐例如但不限于锌、铝，和其它金属盐，例如但不限于磷 酸氢钠和磷酸氢二钠；还包括但不限于硝酸盐、硼酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸 盐、甲苯磺酸盐、无机酸盐，例如但不限于氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐 和硫酸盐；以及有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、 草酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、 抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。可药用酯包括但不限 于酸性基团的烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环 烷基和杂环基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸(phosphinic acid)、磺酸、亚磺酸和硼酸的。可药用烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)的衍 生物，其中R是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷 基、环烷基或杂环基。可药用烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物， 其中R是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环 烷基或杂环基。可药用溶剂化物和水合物为化合物与1个或多个溶剂或水分 子、或1至大约100、或1至大约10、或1至大约2、3、或4个溶剂或水分 子的络合物。
本文使用的治疗是指其中疾病或障碍的一种或多种症状得到缓解或者 以其它方式得到有益改变的任何方式。治疗还包括本发明组合物的任何药学 用途，例如用于治疗其中涉及α-突触核蛋白原纤维形成的疾病或障碍的用 途。
本文使用的特定障碍的症状通过给药特定化合物或药物组合物得以缓 解是指可归因于给药该组合物的任何减轻，无论其是永久性还是临时性、持 续性还是短暂性的减轻。
本文使用的IC50是指在测定有关响应的测定中，实现50％抑制最大响应 例如调节α-突触核蛋白原纤维形成的特定测试化合物的用量、浓度或剂量。
本文使用的EC50是指在由特定测试化合物诱导、刺激或赋予的特定响应 的50％最大表达时，产生剂量依赖性响应的特定测试化合物的剂量、浓度或 用量。
本文使用的前药是指经体内给药后通过一个或多个步骤或途径或者其 它方式代谢转化为化合物的生物学、药学或治疗活性形式的化合物。为了获 得前药，将药物活性化合物进行修饰，使得可以通过代谢途径重新生成活性 化合物。前药可以设计成改变药物的代谢稳定性或者转运特性以掩盖副作用 或毒性，从而改善药物的味道或者改变药物的其它特性或性质。利用本领域 技术人员拥有的药效学和药物代谢知识，只要某种药物活性化合物是已知 的，则可以设计出该化合物的前药(参见例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，第 388-392页)。
应该理解的是，本文所提供的化合物可以含有手性中心。这类手性中心 可以具有(R)或(S)构型，或者可以是它们的混合物形式。因此，本文所提供 的化合物可以是对映异构体纯的，或者是立体异构或非对映异构的混合物。 在氨基酸残基的情形中，这类残基可以具有L-或D-形式。天然存在的氨基 酸的构型通常为L。当未指明时，残基为L形式。本文使用的术语″氨基酸″ 是指为外消旋、或者具有D-或L-构型的α-氨基酸。位于氨基酸名称(例如 dAla、dSer、dVal等)之前的符号″d″是指该氨基酸的D-异构体。位于氨基酸 名称(例如dlPip)之前的符号″dl″是指该氨基酸L-和D-异构体的混合物。应该 理解，本文所提供的化合物的手性中心可能发生体内差向立体异构化。这样 的话，对于发生体内差向立体异构化的化合物而言，给药化合物的(R)形式 相当于给药该化合物的(S)形式。
本文使用的基本上纯是指足够的均匀，以致似乎不存在通过被本领域技 术人员用于测定纯度的标准分析方法，例如薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳法、 高效液相色谱法(HPLC)和质谱法(MS)测量可容易检测到的杂质，或者足够 的纯，使得进一步的纯化不会可察觉地影响物质的物理和化学性质，例如酶 和生物活性。将化合物纯化为基本上化学纯的化合物的方法是本领域技术人 员已知的。然而，基本上化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在上 述情形中，进一步纯化可以增强化合物的特定活性。
如果未指明的话，本文使用的“烷基”、“链烯基(alkyenyl)”和“炔基”碳链 含有1-20个碳、或者1或2至16个碳，且是直链或支链。具有2-20个碳的 链烯基碳链在一些实施方案中含有1-8个双键，具有2-16个碳的链烯基碳链 在一些实施方案中含有1-5个双键。具有2-20个碳的炔基碳链在一些实施方 案中含有1-8个叁键，具有2-16个碳的炔基碳链在一些实施方案中含有1-5 个叁键。本文中的示例性烷基、链烯基和炔基包括但不限于甲基、乙基、丙 基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、 异己基、烯丙基(丙烯基)和炔丙基(丙炔基)。本文使用的低级烷基、低级链 烯基、和低级炔基是指具有大约1或大约2个碳至多达大约6个碳的碳链。 本文使用的″(烯)(炔)基(alk(en)(yn)yl)″是指含有至少一个双键和至少一个叁 键的烷基。
本文使用的″环烷基″是指饱和的单-或多-环环系，在部分实施方案中具 有3-10个碳原子，在其它实施方案中具有3-6个碳原子；环烯基和环炔基是 指分别包括至少一个双键和至少一个叁键的单-或多环环系。环烯基和环炔 基在一些实施方案中可以含有3-10个碳原子，环烯基在其它实施方案中含 有4-7个碳原子，环炔基在其它实施方案中含有8-10个碳原子。环烷基、环 烯基和环炔基的环系可以由单环或者两个或多个以稠合、桥接或螺-连接方 式连接在一起的环组成。″环(烯)(炔)基″是指含有至少一个双键和至少一个叁 键的环烷基。
本文使用的″芳基″是指含有6-19个碳原子的芳香性单环或多环基团。芳 基包括但不限于诸如未被取代或取代的芴基、未被取代或取代的苯基、和未 被取代或取代的萘基的基团。
本文使用的″杂芳基″是指单环或多环芳香环系，在一些实施方案中为大 约5至大约15元，其中环系中一个或多个、在一实施方案中1-3个原子是 杂原子即非碳原子，包括但不限于氮、氧或硫。杂芳基可以任选与苯环稠合。 杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、 吡咯基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、喹啉基(quinolinyl) 和异喹啉基。
本文使用的″杂芳基″基团是指在一个或多个杂原子上具有正电荷的 杂芳基。
本文使用的″杂环基″是指单环或多环的非芳香环系，在一些实施方案中 为3-10元，在另一实施方案中为4-7元，在另一实施方案中为5-6元，其中 环系中一个或多个、在一些实施方案中1-3个原子是杂原子即非碳原子，包 括但不限于氮、氧或硫。在其中一个或多个杂原子是氮的实施方案中，该氮 任选被烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、 杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、酰基、胍基取代，或者该氮可以被季铵 化形成铵基，其中取代基如上所述。
本文使用的″芳烷基″是指其中烷基中的一个氢原子被芳基替代的烷基。
本文使用的″杂芳烷基″是指其中烷基中的一个氢原子被杂芳基替代的 烷基。
本文使用的″卤″、″卤素″或″卤化物″是指F、Cl、Br或I。
本文使用的拟卤化物或拟卤素基团是指活性基本上类似于卤化物的基 团。这类化合物可以按照与卤化物相同的方式使用和处理。拟卤化物包括但 不限于氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、硒氰酸盐、三氟甲氧基、和叠氮化物。
″卤代烷基″是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基。这类基团包 括但不限于氯甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟乙基。
本文使用的″卤代烷氧基″是指RO-，其中R是卤代烷基。
本文使用的″亚磺酰基″或″亚硫酰基″是指-S(O)-。
本文使用的″磺酰基″或″二氧硫基″是指-S(O)2-。
本文使用的″磺基(sulfo)″是指-S(O)2O-。
本文使用的″羧基″是指二价基团-C(O)O-。
本文使用的″氨基羰基″是指-C(O)NH2。
本文使用的″烷基氨基羰基″是指-C(O)NHR，其中R是烷基，包括低级 烷基。本文使用的″二烷基氨基羰基″是指-C(O)NR′R，其中R′和R独立地是 烷基，包括低级烷基；″羧酰胺(carboxamide)″是指式-NR′COR的基团，其中 R′和R独立地是烷基，包括低级烷基。
本文使用的″二芳基氨基羰基″是指-C(O)NRR′，其中R和R′独立地选自 芳基，包括低级芳基，例如苯基。
本文使用的″芳基烷基氨基羰基″是指-C(O)NRR′，其中R和R′之一是芳 基，包括低级芳基，例如苯基，并且R和R′中的另一个是烷基，包括低级烷 基。
本文使用的″芳基氨基羰基″是指-C(O)NHR，其中R是芳基，包括低级 芳基，例如苯基。
本文使用的″羟基羰基″是指-COOH。
本文使用的″烷氧羰基″是指-C(O)OR，其中R是烷基，包括低级烷基。
本文使用的″芳氧羰基″是指-C(O)OR，其中R是芳基，包括低级芳基， 例如苯基。
本文使用的″烷氧基″和″烷硫基″是指RO-和RS-，其中R是烷基，包括 低级烷基。
本文使用的″芳氧基″和″芳硫基″是指RO-和RS-，其中R是芳基，包括 低级芳基，例如苯基。
本文使用的″烷撑(alkylene)″是指直链、支链或环状的，在一些实施方案 中为直链或直链的二价脂肪族烃基，在一实施方案中具有1至大约20个碳 原子，在另一实施方案中具有1-12个碳。在另一实施方案中，烷撑包括低 级烷撑。可以任选向烷撑中插入一个或多个氧、硫，包括S(＝O)和S(＝O)2基 团；或者被取代或未被取代的氮原子，包括-NR-和-N+RR-基团，其中一个或 多个氮取代基是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或COR′，其中R′ 是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OY或-NYY，其中Y是氢、 烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。烷撑包括但不限于甲撑(-CH2-)、乙 撑(-CH2CH2-)、丙撑(-(CH2)3-)、甲二氧撑(methylenedioxy)(-O-CH2-O-)和乙二 氧撑(ethylenedioxy)(-O-(CH2)2-O-)。术语″低级烷撑″是指具有1-6个碳的烷 撑。在一些实施方案中，烷撑是低级烷撑，包括具有1-3个碳原子的烷撑。
本文使用的″氮杂烷撑(azaalkylene)″是指-(CRR)n-NR-(CRR)m-，其中n和 m各自独立地是整数0-4。本文使用的″氧杂烷撑(oxaalkylene)″是指 -(CRR)n-O-(CRR)m-，其中n和m各自独立地是整数0-4。本文使用的″硫杂 烷撑(thiaalkylene)″是指-(CRR)n-S-(CRR)m-、-(CRR)n-S(＝O)-(CRR)m-、和 -(CRR)n-S(＝O)2-(CRR)m-，其中n和m各自独立地是整数0-4。
本文使用的″烯撑(alkenylene)″是指直链、支链或环状的，在一实施方案 中为直链或支链的二价脂肪族烃基，在一些实施方案中具有2至大约20个 碳原子，且具有至少一个双键，在其它实施方案中具有1-12个碳。在其它 实施方案中，烯撑包括低级烯撑。可以任选向烯撑中插入一个或多个氧、硫 或者被取代或未被取代的氮原子，其中该氮取代基是烷基。烯撑包括但不限 于-CH＝CH-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-。术语″低级烯撑″是指具有2-6个碳 的烯撑。在一些实施方案中，烯撑是低级烯撑，包括具有3-4个碳原子的烯 撑。
本文使用的″炔撑(alkynylene)″是指直链、支链或环状的，在一些实施方 案中为直链或支链的二价脂肪族烃基，在一实施方案中具有2至大约20个 碳原子，且具有至少一个叁键，在另一实施方案中具有1-12个碳。在其它 实施方案中，炔撑包括低级炔撑。可以任选向炔撑中插入一个或多个氧、硫 或者被取代或未被取代的氮原子，其中该氮取代基是烷基。炔撑包括但不限 于-C≡C-C≡C-、-C≡C-和-C≡C-CH2-。术语″低级炔撑″是指具有2-6个碳的 炔撑。在一些实施方案中，炔撑是低级炔撑，包括具有3-4个碳原子的炔撑。
本文使用的″(烯)(炔)撑(alk(en)(yn)ylene)″是指直链、支链或环状的，在 一些实施方案中为直链或支链的二价脂肪族烃基，在一实施方案中具有2至 大约20个碳原子，且具有至少一个叁键和至少一个双键；在另一实施方案 中具有1-12个碳。在其它实施方案中，(烯)(炔)撑包括低级(烯)(炔)撑。可以 任选向炔撑中插入一个或多个氧、硫或者被取代或未被取代的氮原子，其中 该氮取代基是烷基。(烯)(炔)撑包括但不限于-C＝C-(CH2)n-C≡C-，其中n 是1或2。术语″低级(烯)(炔)撑″是指具有至多6个碳的(烯)(炔)撑。在一些实 施方案中，(烯)(炔)撑具有大约4个碳原子。
本文使用的″环烷撑(cycloalkylene)″是指二价饱和单-或多环环系，在一 些实施方案中具有3-10个碳原子，在其它实施方案中具有3-6个碳原子；环 烯撑(cycloalkenylene)和环炔撑(cycloalkynylene)是指二价单-或多环环系，其 中分别包括至少一个双键和至少一个叁键。环烯撑和环炔撑在一些实施方案 中可以含有3-10个碳原子，其中环烯撑在一些实施方案中含有4-7个碳原子， 环炔撑在一些实施方案中含有8-10个碳原子。亚环烷基、环烯撑和环炔撑 的环系可以由单环或者两个或多个可以以稠合、桥接或螺-连接方式连接在 一起的环组成。″环(烯)(炔)撑″是指含有至少一个双键和至少一个叁键的亚环 烷基。
本文使用的″亚芳基(arylene)″是指单环或多环的，在一些实施方案中为 单环的二价芳香基团，在一实施方案中具有5至大约20个碳原子，且具有 至少一个芳香环，在另一实施方案中具有5-12个碳。在其它实施方案中， 亚芳基包括低级亚芳基。亚芳基包括但不限于1，2-、1，3-和1，4-亚苯基。术语 ″低级亚芳基″是指具有6个碳的亚芳基。
本文使用的″杂亚芳基(heteroarylene)″是指二价单环或多环的芳香环系， 在一实施方案中环中具有至少大约5至大约15个原子，其中环系中的一个 或多个，在一些实施方案中为1-3个原子是杂原子，即非碳元素，包括但不 限于氮、氧或硫。术语“低级杂亚芳基”是指环中具有5或6个原子的杂亚芳 基。
本文使用的″杂环撑(heterocyclylene)″是指二价单环或多环的非芳香环 系，在一些实施方案中为3-10元，在一实施方案中为4-7元，在另一实施方 案中为5-6元，其中环系中的一个或多个包括1-3个原子是杂原子，即非碳 元素，包括但不限于氮、氧或硫。
本文使用的″取代的烷基″、″取代的链烯基″、″取代的炔基″、″取代的环 烷基″、″取代的环烯基″、″取代的环炔基″、″取代的芳基″、″取代的杂芳基″、 ″取代的杂环基″、″取代的烷撑″、″取代的烯撑″、″取代的炔撑″、″取代的环 烷撑″、″取代的环烯撑″、″取代的环炔撑″、″取代的亚芳基″、″取代的杂亚芳 基″和″取代的杂环撑″是指分别被一个或多个取代基，在一些实施方案中被 1、2、3或4个取代基取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔 基、芳基、杂芳基、杂环基、烷撑、烯撑、炔撑、环烷撑、环烯撑、环炔撑、 亚芳基、杂亚芳基和杂环撑，其中所述取代基如本文所述。在一实施方案中， 选自Q1。
本文使用的″亚烷基(alkylidene)″是指与另一基团的一个原子相连形成双 键的二价基团，例如＝CR′R″。亚烷基包括但不限于亚甲基(＝CH2)和亚乙基 (＝CHCH3)。本文使用的″芳基亚烷基(arylalkylidene)″是指其中R′或R″是芳基 的亚烷基。″亚环烷基(cycloalkylidene)″是指其中R′和R″连接形成碳环的亚烷 基。″杂亚环基(heterocyclylid-ene)″是指其中R′和R″中的至少一个的链中含 有杂原子，且R′和R″连接形成杂环。
本文使用的″酰氨基″是指二价基团-C(O)NH-。″硫代酰氨基″是指二价基 团-C(S)NH-。″氧基酰氨基″是指二价基团-OC(O)NH-。″硫基酰氨基″是指二 价基团-SC(O)NH-。″二硫基酰氨基″是指二价基团-SC(S)NH-。″脲基″是指二 价基团-HNC(O)NH-。″硫脲基″是指二价基团-HNC(S)NH-。
本文使用的″氨基脲(semicarbazide)″是指-NHC(O)NHNH-。″Carbazate″ 是指二价基团-OC(O)NHNH-。″Isothiocarbazate″是指二价基 团-SC(O)NHNH-。″Thiocarbazate″是指二价基团-OC(S)NHNH-。″磺酰肼″是 指二价基团-SO2NHNH-。″酰肼″是指二价基团-C(O)NHNH-。″偶氮″是指二 价基团-N＝N-。″肼基″是指二价基团-NH-NH-。
当任意指定取代基的数目未指明时(例如卤代烷基)，可以存在一个或多 个取代基。例如″卤代烷基″可以包括一个或多个相同或不同的卤素。
除非另有限定，本文使用的任意保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写 符合习惯用法，且是公认缩略语，或者符合IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(参见(1972)Biochem.11：942-944)。
B.化合物
用于本文所提供组合物和方法中的本文所提供的化合物具有对抗α-突 触核蛋白介导疾病和障碍的体内和体外活性。在一实施方案中，所述化合物 治疗或缓解与α-突触核蛋白毒性有关的一种或多种症状。在一实施方案中， 所述化合物影响α-突触核蛋白或其片段的聚集。在另一实施方案中，所述化 合物不影响聚集，但是对于α-突触核蛋白毒性仍然产生治疗活性。
在一实施方案中，用于本文所提供组合物和方法中的所述化合物具有式 I：
其中X是O、S或NR，其中R是氢或烷基；
Y是NRR’或OH，其中R’是氢或烷基；
Z是直接键或NR；
R1是烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基、 芳烯基、杂芳烷基、或杂芳烯基；
R2是卤素、拟卤素、烷氧基或烷基；
n是0或1；
R3是氢或烷基；
其中X、Y、Z、R1、R2和R3各自独立地未被取代或者被一个或多个取 代基，在一实施方案中被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独 立地选自Q1。
在一实施方案中，R1被一个或多个独立地选自芳氧基、芳基、杂芳基、 卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、环烷基、烷氧基羰基、羟基羰基、烷基氨基、 和二烷基氨基中的取代基取代。
在另一实施方案中，所述化合物具有式I，其中R是氢。
在另一实施方案中，所述化合物具有式I，其中n是0或1。
在另一实施方案中，所述化合物具有式I，其中X是S、O或NH。
在另一实施方案中，所述化合物具有式I，其中Y是NH2。
在另一实施方案中，所述化合物具有式I，其中Z是直接键或NH。
在另一实施方案中，所述化合物具有式I，其中R1是乙基、2-(2-呋喃基) 乙烯基、苯基、甲基、2-萘基氧基甲基、苄基、3-氯-2-苯并噻吩基、环丙基、 环丙基甲基、异丁基、4-叔丁基苯基、4-联苯基、叔丁基、3-氯苯基、2-呋 喃基、2，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-(4-甲氧基苯基)乙烯基、4-甲氧 基苯氧甲基、异戊基、异丙基、2-环戊基乙基、环戊基甲基、2-苯基丙基、 2-苯基乙基、1-甲基-2-苯基乙基、1-甲基-2-苯基乙烯基、2-苄基乙基、2-苯 基乙烯基、5-己炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、丙基、丁基、戊基、己基、叔 丁氧甲基、叔丁基甲基、1-乙基戊基、环戊基、环己基、环丁基、2-环戊基 乙基、环戊基甲基、2-氟环丙基、2-甲基环丙基、2-苯基环丙基、2，2-二甲基 乙烯基、1，2-丙烯基、2-(3-三氟甲基苯基)乙烯基、3，4-丁烯基、2-(2-呋喃基) 乙基、2-氯乙烯基、2-(2-氯苯基)乙烯基、1-甲基-2，2-二氯环丙基、2，2-二氟 环丙基、丙酸甲酯、丙酸、丁酸甲酯、丁酸、戊酸、甲基叔丁基醚、二甲氨 基甲基、2-(2-四氢呋喃基)-乙基、或2-(2-四氢呋喃基)-甲基。
在另一实施方案中，R2是卤素或烷基。在另一实施方案中，R2是氯或甲 基。
在另一实施方案中，R3是氢。
在另一实施方案中，式I化合物包括：
在另一实施方案中，式I化合物可以具有图1中给出的结构。
在另一实施方案中，用于本文所提供组合物和方法中的所述化合物具有 式II：
其中X1是O或NR，其中R是H或烷基；
Ar是芳基或杂芳基，且未被取代或者被烷氧基、烷基、羟基、烷撑二 氧基、二烷基氨基、杂环基或羧基取代；
R4是烷基或氢；
R5是卤素或拟卤素；
m是0或1；
R6是氢或烷基；
其中X1、Ar、R4、R5和R6各自独立地未被取代或者被一个或多个取代 基，在一实施方案中被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立 地选自Q1。
在另一实施方案中，所述化合物具有式II，其中X1是O或NH。
在另一实施方案中，所述化合物具有式II，其中Ar是苯基、萘基、吲 哚基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，且Ar未被取代或者被烷氧基、烷基、羟 基、烷撑二氧基(alkylenedioxy)、二烷基氨基、杂环基或羧基取代。在另一 实施方案中，所述化合物具有式II，其中Ar是苯基、萘基、吲哚基、吡啶 基、噻吩基或呋喃基，且Ar未被取代或者被甲氧基、叔丁基、羟基、甲二 氧撑、甲基、二甲氨基、吗啉基或羧基取代。在另一实施方案中，所述化合 物具有式II，其中Ar是4，8-二甲氧基-1-萘基、3-吲哚基、苯基、3-吡啶基、 3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基 (3，4-methylenedioxyphenyl)、2-噻吩基、3，4-二甲氧基苯基、5-甲基-2-呋喃基、 4-二甲氨基苯基、4-(4-吗啉基)苯基、3-甲氧基苯基、2-萘基、2-吡啶基、5-(4- 羧基苯基)-2-呋喃基或4-甲氧基苯基。
在另一实施方案中，所述化合物具有式II，其中R4是H。
在另一实施方案中，所述化合物具有式II，其中R5是Cl。
在另一实施方案中，所述化合物具有式II，其中m是0或1。
在另一实施方案中，所述化合物具有式II，其中R6是H。
在另一实施方案中，式II化合物包括：
在另一实施方案中，用于本文所提供组合物和方法中的所述化合物具有 式III：
其中Ar1是芳基或杂芳基，且未被取代或者被烷基、链烯基、卤素、拟 卤素、二烷基氨基、芳氧基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂芳基、或COOR 取代，其中R是氢或烷基；
R7是氢或NRR，其中R是氢或烷基；
R8和R9各自独立地选自下述(i)和(ii)：
(i)R8和R9与和它们相连的原子一起形成稠合苯基环；以及
(ii)R8是CN或COOR200，其中R200是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷 基、杂环基、芳基或杂芳基；以及R9是氢、烷基或烷硫基；以及
R10是氢；
其中Ar1、R7、R8、R9和R10各自独立地未被取代或者被一个或多个取代 基，在一实施方案中被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独立 地选自Q1。
在上述(i)的一实施方案中，R8和R9与和它们相连的原子一起形成稠合 苯基环(fused phenyl ring)，其未被取代或者被卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、 环烷基、稠合环烷基、稠合杂环基、稠合杂芳基、芳基(例如苯基)、和稠合 芳基(例如稠合苯基环)取代，所述稠合芳基未被取代或者被卤素、拟卤素、 烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、稠合芳基、稠合杂环基、和稠合环 烷基取代。
在另一实施方案中，Ar1是苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、或噻吩基， 其未被取代或者被烷基、链烯基、卤素、拟卤素、二烷基氨基、芳氧基、卤 代烷基、烷氧基、芳氧基、环烷基、杂环基、稠合杂环基、芳基、稠合芳基、 杂芳基、稠合杂芳基、或COOR取代，其中R是氢或烷基。
在另一实施方案中，Ar1被甲基、氟、溴、氯、碘、二甲氨基、苯氧基、 三氟甲基或甲氧基羰基取代。
在另一实施方案中，Ar1是苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋 喃基、5-氯-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、 5-乙基-2-噻吩基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基、3-溴苯基、4-氟-3- 溴苯基、2-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4，5，- 甲氧基苯基(3，4，5，-methoxyphenyl)、2，4-甲氧基苯基(2，4-methoxyphenyl)、2- 氟-5-溴苯基、4-二甲氨基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、 2-氟-3-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、全氟苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-溴苯基、 4-氯苯基、3-苯氧基苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氟苯基、2-氯苯基、2-氟-6- 氯苯基、1-萘基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、 或4-甲氧基羰基苯基。
在另一实施方案中，R7是氢或二烷基氨基。在另一实施方案中，R7是氢 或二乙氨基。
在另一实施方案中，R8和R9各自独立地选自下述(i)和(ii)：
(i)R8和R9与和它们相连的原子一起形成稠合苯基环，其未被取代或者 被甲基、氯、甲氧基或另外的稠合苯基环取代，所述另外的稠合苯基环未被 取代或者被溴取代；以及
(ii)R8是CN或COOR200，其中R200是甲基、苄基、乙基、4-甲氧基苄基 或2-苯基乙基；以及R9是甲基、甲硫基或苯氨基羰基甲硫基。
在另一实施方案中，式III化合物包括：
在另一实施方案中，式III化合物可以具有图3中给出的结构。
在另一实施方案中，用于本文所提供组合物和方法中的所述化合物具有 式IV：
其中Ar2是杂芳基；以及
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地是氢、卤素、拟卤素、硝基、烷氧 基、二烷基氨基或芳烷氧基；以及
R16和R17各自是氢；
在另一实施方案中，所述化合物具有式IV，其中Ar2是噻吩基。在另一 实施方案中，所述化合物具有式IV，其中Ar2是2-噻吩基。
在另一实施方案中，所述化合物具有式IV，其中R11、R12、R13、R14和 R15各自独立地是氢、氯、硝基、甲氧基、二甲氨基、苄氧基、乙氧基或氰基。
在另一实施方案中，式IV化合物是：
在另一实施方案中，用于本文所提供组合物和方法中的所述化合物具有 式V：
其中X2是N；
Ar3是芳基、烷基、环烷基、杂芳基或COO-烷基，且任选被卤素、拟卤 素、烷基或烷氧基取代；
q是0；
R20是烷基；
R21和R22是氢；以及
R19是氢、烷基或芳烷基，任选被卤素或拟卤素取代。
在另一实施方案中，所述化合物具有式V，其中Ar3是苯基、甲基、噻 吩基、环丙基或COOEt，且Ar3任选被氟、氯、叔丁基或甲氧基取代。在另 一实施方案中，所述化合物具有式V，其中Ar3是4-氟苯基、甲基、2-噻吩 基、环丙基、COOEt、4-氯苯基、4-叔丁基苯基或4-甲氧基苯基。
在另一实施方案中，所述化合物具有式V，其中R20是甲基。
在另一实施方案中，所述化合物具有式V，其中R19是氢、甲基或2-氟 苄基。
在另一实施方案中，式V化合物是：
在另一实施方案中，用于本文所提供组合物和方法中的所述化合物具有 式VI：
其中X是O或S；
R2是烷基；
n是0或1；
R3是氢；
R25和R26与和它们相连的原子一起形成杂环基或杂芳基环；
当N-R26键是单键时，b是1；
当N-R26键是双键时，b是0；以及
R27是氢或烷基；
其中X、R2、R3、R25、R26和R27各自独立地未被取代或者被一个或多个 取代基，在一实施方案中被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自 独立地选自Q1。
在另一实施方案中，所述化合物具有式VI，其中R2是甲基。
在另一实施方案中，所述化合物具有式VI，其中R25和R26与和它们相 连的原子一起形成咪唑啉酮、嘧啶、嘧啶酮(pyrimidinone)或三嗪环系，且任 选与芳基或环烷基环稠合，且任选被烷基、烷氧羰基亚烷基、羟基羰基烷基、 烷氧基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基烷基、芳基氨基羰基或杂环基烷基 取代。在另一实施方案中，所述化合物具有式VI，其中R25和R26和与它们 相连的原子一起形成下述环系之一：
在另一实施方案中，所述化合物具有式VI，其中R27是氢或甲基。
在另一实施方案中，式VI化合物是：
在另一方面，提供了式VII化合物：
用于本文所述组合物和方法中，
其中X是O、S或NR，
其中R是氢或烷基；
Y是NRR或OH；
Z是直接键或NR；
R1是烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或芳烯基；
R2是卤素、拟卤素、烷基、环烷基、烷氧基、芳基、芳烷氧基、杂芳基、 芳烷基、或杂芳烷基；
n是0、1、或2；
R3是氢或烷基；以及
其中X、Y、Z、R1、R2和R3各自独立地未被取代或者被一个或多个取 代基，在一实施方案中被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基各自独 立地选自Q1。
在一实施方案中，Z是直接键。
在另一实施方案中，Y是NH2。
在一实施方案中，R3是H。
在一实施方案中，R1被一个或多个独立地选自芳氧基、芳基、杂芳基、 卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、环烷基、烷氧基羰基、和羟基羰基中的取代 基取代。
在另一实施方案中，所述化合物具有式VII，其中R是氢。
在另一实施方案中，所述化合物具有式VII，其中n是0或1。
在另一实施方案中，所述化合物具有式VII，其中X是S、O或NH。
在另一实施方案中，所述化合物具有式VII，其中Z是直接键或NH。
在另一实施方案中，当n＝2且R2基团取代相邻的碳原子时，该R2基团 能与它们取代的C原子一起形成稠合环烷基(例如环戊基、环己基)。
在另一实施方案中，所述化合物具有式VII，其中R1是乙基、环丙基或 2-(2-呋喃基)-乙烯基。
在另一实施方案中，R2是苯基。
在另一实施方案中，当n＝2且R2基团取代相邻的碳原子时，该R2基团 都是苯基。
图2中也给出了根据式VII的特定化合物。
C.化合物的制备
用于本文所提供组合物和方法中的所述化合物可以由商业渠道获得(例 如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)，可以通过本领域技术人员熟知的方 法或者本文所示的方法制备。使用适当的起始原料，通过对上述方法进行常 规修饰，本领域技术人员应该能够制备得到所有本文中所用的化合物。
部分本文所提供的化合物可以由下面所示的合成路线制得。简单地说， 将芳基胺或杂芳基胺使用相应的腈转化为1。化合物1还能以其它方式合成， 包括由芳基卤化物或杂芳基卤化物开始，使用相应的胍盐。将化合物1使用 酰基卤化物或酐处理，制得相应的酰化化合物2，后者通过与氨水反应可以 转化为相应的酰胺3。通过试剂10和适宜的碱例如吡啶或二甲氨基吡啶在二 氯甲烷中的混合物，将化合物1转化为5元杂环化合物4。通过试剂11或试 剂12和适宜的碱，将化合物1转化为6元杂环化合物5。通过试13和碱将 化合物1转化为6元杂环化合物6。通过试剂14和适宜的碱和溶剂，将化合 物1转化为6元杂环化合物7。
通过14和适宜的碱和溶剂，将芳基胺或杂芳基胺转化为化合物8。化合 物8可以进一步使用氨处理，制得相应的亚胺，后者酰化得到化合物9。
本文所提供的其它化合物可以由下面所示的流程图制备。简单地说，将 杂芳基15使用肼和碱在适宜溶剂中处理，合成得到肼衍生物16。通过使用 羰基化合物18处理，将16转化为亚胺17。
其它本文所提供的化合物可以使用下面实施例中给出的一般流程图制 备。例如，如实施例2所示的方法1-4可用于制备化合物1的各种实例，其 使用方法L中给出的方法可以转化为一些本文所提供的化合物(例如根据式 I)。类似地，如实施例2所示的方法5和6可用于制备根据式VII的化合物。
本文所提供的其它化合物可以通过下面所示的流程图制备。简单地说， 胺19使用乙酸酐和碱处理酰化。然后该酰基中间体产物使用适宜的醛和路 易斯(Lewis)或白蛋白酸处理，合成得到内酰胺20。可以将内酰胺20中的氮 保护，并将与羰基相邻的碳通过标准取代反应官能化。
本文所提供的其它化合物可以按照下述流程图合成。简单地说，醛21 和乙酸甲酯发生缩合反应得到不饱和酯，将其通过适宜的碱水解得到相应的 酸。然后该酸通过使用白蛋白酸处理，可以直接转化为不饱和羰基23。该酸 还能通过使用亚硫酰氯处理，转化为相应的酰基氯22，该酰基氯22随后与 24发生Friedel Crafts酰化反应，形成不饱和羰基23。
本文所提供的其它化合物可以按照下面所示的流程图合成。简单地说， 肼24通过将其使用酰胺28和碱处理，转化为胺25。该胺25可以使用29 酰化得到26。肼24通过使用二羰基化合物30处理，转化为吡咯27。
D.药物组合物的配制
本文所提供的药物组合物含有治疗有效量的一种或多种本文所提供的 化合物、以及可药用载体，所述化合物可用于治疗或缓解与α-突触核蛋白毒 性、α-突触核蛋白原纤维形成有关的、或其中涉及α-突触核蛋白原纤维形成 的疾病或障碍的一种或多种症状。与α-突触核蛋白毒性和/或α-突触核蛋白 原纤维形成有关的疾病或障碍包括但不限于帕金森氏病和Lewy小体痴呆。 适合本文所提供的化合物给药的药学载体包括本领域技术人员已知的适合 特定给药模式的任意这种载体。
此外，可以将化合物配制成组合物中的唯一药物活性成分，也可以与其 它活性成分组合。
所述组合物含有一种或多种本文所提供的化合物。在一实施方案中，将 所述化合物配置成适宜的药物制剂，例如用于口服给药的溶液、混悬剂、片 剂、可分散片剂、丸剂、胶囊、散剂、持续释放制剂或酏剂，或者用于非胃 肠道给药的无菌溶液或混悬剂，以及透皮贴剂和干粉吸入剂。在一实施方案 中，将上述化合物使用本领域熟知的技术和方法(参见例如Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版1985，126)配置成药物组合物。
在上述组合物中，将有效浓度的一种或多种化合物或其可药用衍生物与 适宜的药学载体混合。如上所述，在配制前可以将化合物衍生为相应的盐、 酯、烯醇醚或酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化 物、水合物或前药。化合物在组合物中的浓度为在给药后，可以有效递送出 治疗或缓解与α-突触核蛋白毒性、α-突触核蛋白原纤维形成有关的或其中涉 及α-突触核蛋白毒性和/或原纤维形成的疾病或障碍的一种或多种症状的用 量。
在一实施方案中，所述组合物被配制用于单剂量给药。为了配制组合物， 将重量份的化合物以有效浓度溶解、悬浮、分散或者以其它方式混合于选择 载体中，使得被治疗病症得到减轻或者一种或多种症状得到缓解。
在不存在待治疗患者所不希望的副作用的情况下，活性化合物以足以产 生治疗有益效果的用量存在于可药用载体中。治疗有效浓度可以而凭经验确 定，通过在本文(参见例如实施例1)和记载于2004年4月16日的美国专利 申请号10/826,157、和美国专利申请公开号2003/0073610中描述的体外和体 内体系中对化合物进行测定，然后由其推断人用剂量。
活性化合物在药物组合物中的浓度取决于活性化合物的吸收、失活和代 谢速率、化合物的理化特性、剂量方案、和给药量以及本领域技术人员已知 的其它因素。例如，所递送的用量足以缓解本文所述的与α-突触核蛋白原纤 维形成有关或其中涉及α-突触核蛋白原纤维形成的疾病或障碍的一种或多 种症状。
在一实施方案中，治疗有效剂量应当产生的活性成分血清浓度为大约 0.1ng/ml至大约50-100μg/ml。在另一实施方案中，药物组合物应当提供的 剂量为大约0.001mg至大约2000mg化合物/千克体重/天。所制备的药物剂 量单位形式可以提供大约0.01mg、0.1mg或1mg至大约500mg、1000mg 或2000mg，在一实施方案中为大约10mg至大约500mg活性成分或主要 成分的组合物/剂量单位形式。
活性成分可以一次性给药，也可以分成数次小剂量按照一定时间间隔给 药。应该理解，治疗的精确剂量和持续时间是待治疗疾病的函数，可以采用 已知测试方法凭经验确定，或者通过由体内或体外测试数据外推确定。需要 指出的是，浓度和剂量数值还可能随待缓解病症的严重程度变化而变化。还 应该理解，针对任何的特定对象，具体给药方案应根据个体需要和执行或指 导该组合物给药的人员的专业判断随时进行调整，本文给出的浓度范围仅仅 是举例说明，并不意味着限制要求保护的组合物的范围或实践。
在其中化合物溶解性不够的情形中，可以使用增溶化合物的方法。这类 方法是本领域技术人员已知的，包括但不限于使用助溶剂例如二甲亚砜 (DMSO)、使用表面活性剂例如TWEEN、或者在碳酸氢钠水溶液中溶出 (dissolution)。化合物的衍生物例如化合物的前药还可用于配制有效的药物组 合物。
在混合或加入一种或多种化合物后，所得到的混合物可以是溶液、悬浮 液、乳剂等。所得混合物形式取决于各种因素，包括预期给药方式和化合物 在选择载体或溶媒中的溶解性。有效浓度足以缓解待治疗疾病、障碍或病症 的症状，并可以凭经验确定。
提供了以单位剂型，例如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃 外溶液或混悬剂、和口服溶液或混悬剂、以及油-水乳剂形式给药至人和动 物的药物组合物，其中含有适宜量的化合物或其可药用衍生物。在一实施方 案中，将药学治疗活性化合物及其衍生物配制成单位剂量或多剂量给药。本 文使用的单位剂量是指适合人和动物对象的物理分散单位，其按照本领域已 知的那样进行单独包装。每个单位剂量含有预定量的足以产生所需治疗效果 的治疗活性化合物、以及所需药学载体、溶媒或稀释剂。单位剂量形式的实 例包括安瓿和注射器以及单独包装的片剂或胶囊。单位剂量形式可以分成部 分或多份给药。多剂量形式是指包装在单一容器中以分离的单位剂量形式给 药的多个相同单位剂量形式。多剂量形式的实例包括片剂或胶囊的罐、瓶或 者品脱或加仑瓶。因此，多剂量形式是多个未分开包装的单位剂量。
液体给药组合物能通过例如将上述定义的活性化合物与任选的药学佐 剂溶解、分散或者以其它方式混合于载体例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘 油、乙二醇、乙醇等中，从而形成溶液或悬浮液。如果需要的话，所给药的 药物组合物还可以含有少量无毒性辅助物质，例如湿润剂、乳化剂、增溶剂、 pH缓冲剂等，如乙酸盐、枸橼酸钠、环糊精衍生物、去水山梨醇单月桂酸 酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯、以及其它这类试剂。
制备这类剂型的具体方法是本领域普通技术人员已知或者显而易见的； 例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company， Easton，Pa.，第15版，1975。
可以制备得到含有活性成分范围为0.005％-100％的剂型或组合物，同时 由无毒性载体补足其余部分。制备这类组合物的方法是本领域普通技术人员 已知的。预期的组合物可以含有0.001％-100％活性成分。在一实施方案中为 0.1-95％，在另一实施方案中为75-85％。
1.用于口服给药的组合物
口服药物剂型可以是固体、凝胶或液体。固体剂型是片剂、胶囊、颗粒 剂、和整装散剂(bulk powder)。口服片剂的类型包括压制可咀嚼锭剂和可肠 溶包衣、糖包衣或薄膜包衣的片剂。胶囊可以是硬或软明胶胶囊，同时颗粒 剂和散剂可以以非泡腾或泡腾形式与本领域技术人员已知的其它成分组合 提供。
a.用于口服给药的固体组合物
在一些实施方案中，制剂是固体剂型，在一实施方案中是胶囊或片剂。 片剂、丸剂、胶囊、含片等可以含有一种或多种下述成分、或具有类似性质 的化合物：粘合剂；润滑剂；稀释剂；助流剂；崩解剂；着色剂；甜味剂； 调味剂；润湿剂；肠溶包衣(emetic coating)；和薄膜包衣。粘合剂的实例包 括微晶纤维素、西黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯粘胶、明胶溶液、糖蜜、聚 乙烯吡咯烷酮、聚维酮、交聚维酮、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、 硬脂酸镁或钙、石松(Lycopodium)和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、 淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。 崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃 薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括例如任意 一种检验合格的水溶性FD和C染料及其混合物；和悬浮于氧化铝水合物上 的水不溶性FD和C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味剂例 如糖精，以及任意数量的喷雾干燥香料。调味剂包括由植物例如水果萃取得 到的天然香料和产生愉悦感觉的化合物的合成混合物，例如但不限于薄荷油 和水杨酸甲酯。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、二 甘醇单硬脂酸酯、和聚氧乙烯月桂基醚。肠溶包衣包括脂肪酸、脂肪、石蜡、 虫胶、充氨虫胶(ammoniated shellac)和乙酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜包衣包 括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维 素。
化合物、或其可药用衍生物可以以防止其处于胃液酸性环境中的组合物 形式提供。例如，可以将组合物配制在肠溶包衣中，以保持其在胃中的完整 性，而在肠中释放出活性化合物。还可以将组合物与抗酸剂或者其它类似成 分一起配制。
当剂量单位形式为胶囊时，除了上述类型的物质之外，其还可以含有液 体载体例如脂肪油。此外，剂量单位形式可以含有调节剂量单位的物理形式 的各种其它物质，例如糖包衣和其它肠溶剂。化合物还能以酏剂、混悬剂、 糖浆剂、wafer、喷雾剂、口香糖等组分形式给药。除了活性化合物之外，糖 浆剂可以含有作为甜味剂的蔗糖以及一些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。
活性物质还能与其它不损害所需作用的其它活性物质、或者补充所需作 用的物质混合，例如抗酸剂、H2阻断剂、和利尿剂。活性成分是本文所述 的化合物或其可药用衍生物。可以包括高达大约98重量％的更高浓度的活 性成分。
在所有实施方案中，可以将片剂和胶囊按照本领域技术人员已知的那样 包衣，以调节或维持活性成分的溶出。因此，例如可以将其使用常规的肠消 化包衣例如水杨酸苯酯、石蜡和乙酸邻苯二甲酸纤维素进行包衣。
b.用于口服给药的液体组合物
液体口服剂型包括水溶液、乳剂、混悬剂、溶液和/或由非泡腾颗粒剂重 构(reconstitute)的混悬液以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。水溶液包括例如 酏剂和糖浆剂。乳剂可以是水包油或油包水型。
酏剂为透明、甜味的含水酒精制剂。用于酏剂中的可药用载体包括溶剂。 糖浆剂为糖例如蔗糖的浓缩水溶液，且可以含有防腐剂。乳剂为两相体系， 其中一种液体以小球形式分散于另一种液体之间。用于乳剂中的可药用载体 为非水液体、乳化剂和防腐剂。混悬液使用可药用助悬剂和防腐剂。用于重 构成液体口服剂型的非泡腾颗粒剂中的可药用物质包括稀释剂、甜味剂和润 湿剂。用于重构成液体口服剂型的泡腾颗粒剂中的可药用物质包括有机酸和 二氧化碳源。着色剂和调味剂可用于所有上述剂型。
溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟 基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。用于乳剂中的非水液体实例 包括矿物油和棉子油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、膨润 土，和表面活性剂例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。助悬剂包括羧甲基 纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸镁铝(veegum)或阿拉伯胶。甜味剂包括蔗 糖、糖浆、甘油和人造甜味剂如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、去水 山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有机酸包括柠 檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任意一种检 验合格的水溶性FD和C染料及其混合物。调味剂包括由植物例如水果萃取 得到的天然香料和产生愉悦感觉的化合物的合成混合物。
对于固体剂型，在一实施方案中，将在例如碳酸异丙烯酯、植物油或甘 油三酯中的溶液或混悬液包囊在明胶胶囊中。这类溶液、及其制备和包囊公 开在美国专利号4,328,245；4,409,239；和4,410,545中。对于液体剂型，例 如在聚乙二醇中的溶液可以使用足量的可药用液体载体例如水稀释，以方便 给药测定。
或者，液体或半固体口服制剂可以通过将活性化合物或其盐溶解或分散 于植物油、乙二醇、甘油三酸酯、丙二醇酯(例如碳酸异丙烯酯)和其它类似 载体，再将上述溶液或悬浮液包囊在硬或软明胶胶囊壳中制备。其它有用的 制剂包括美国专利号RE28,819和4,358,603中给出的制剂。简单地说，这类 制剂包括但不限于含有本文所提供的化合物和下述物质的制剂：二烷基化的 单-或多-烷撑二醇(poly-alkylene glycol)，包括但不限于1，2-二甲氧基甲烷、 二甘醇二甲醚(diglyme)、三甘醇二甲醚(triglyme)、四乙醇二甲醚(tetraglyme)、 聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚， 其中350、550和750是指聚乙二醇的大约平均分子量，以及一种或多种抗 氧化剂，例如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、 氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖 醇、磷酸、硫二丙酸及其酯、和二硫代氨甲酸酯。
其它制剂包括但不限于包括可药用缩醛的含水醇溶液。用于上述制剂中 的醇是具有一个或多个羟基的任意可药用水混溶性溶剂，包括但不限于丙二 醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二 乙缩醛。
2.注射剂、溶液和乳剂
在一实施方案中，本文还预期了其特征在于通过注射(皮下、肌内或静 脉内)的肠胃外给药。可注射制剂能制备成常规形式，可以是液体溶液或混 悬液、适合在注射前在液体中转化为溶液或悬浮液的固体形式、或者乳剂。 注射剂、溶液和乳剂还含有一种或多种赋型剂。适宜的赋型剂是例如水、盐 水、葡萄糖、甘油或乙醇。此外，如果需要的话，待给药的药物组合物还可 以含有小量无毒性辅助物质，例如润湿或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增 溶剂、以及其它这类药剂，例如醋酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺 油酸酯和环糊精。
本文还预期了植入缓释或持续释放体系，使得可以保持剂量的恒定水平 (参见例如美国专利号3,710,795)。简单地说，将本文提供的化合物分散于固 体内部基质(solid inner matrix)例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、 增塑或未增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚 异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅酮橡 胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物如丙烯酸酯和甲基丙 烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联部分水解聚乙烯乙酸酯，该固 体内部基质被外层聚合物膜例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/ 丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、 氯丁二烯橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、与乙酸乙烯酯的氯化乙烯共聚物、 偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子聚合物聚对苯二甲酸乙酯、丁基橡胶、表氯 醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、和乙烯/乙烯 氧基乙醇共聚物所包围，其中外层聚合物膜不溶于体液。化合物在控制释出 速度的步骤中扩散通过外层聚合物膜。活性化合物包含在所述肠胃外组合物 中的百分比高度取决于其特定性质，以及化合物的活性和对象需要。
组合物的肠胃外给药包括静脉内、皮下和肌内给药。肠胃外给药制剂包 括为注射准备的无菌溶液、无菌干燥可溶性产品如在使用前可与溶剂方便结 合的冻干粉末包括皮下片剂、为注射准备的无菌混悬液、在使用前方便与溶 媒结合的无菌干燥不溶性产品以及无菌乳剂。溶液可以是水性或非水性溶 液。
如果静脉内给药的话，适宜的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水 (PBS)、和含有增稠和增溶剂例如葡萄糖、聚乙二醇、和聚丙烯乙二醇及其 混合物的溶液。
用于肠胃外制剂中的可药用载体包括含水性溶媒(vehicle)、非水性溶媒、 抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉药、助悬剂和分散剂、 乳化剂、隔离剂或螯合剂以及其它可药用物质。
含水溶媒的实例包括氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗葡萄糖注射 液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水性肠胃外溶媒 包括植物来源的不挥发性油、棉子油、玉米油、芝麻油和花生油。必须向包 装在多剂量容器中的肠胃外制剂中加入抑制细菌或真菌浓度的抗微生物剂， 包括苯酚或甲酚、汞制剂、苄醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、 硫柳汞、苯扎氯铵和苯索氯铵。等渗剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷 酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉药包括盐酸普鲁卡因。 助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷 酮。乳化剂包括聚山梨酯80(TWEEN80)。金属离子的隔离或螯合剂包括 EDTA。可药用载体还包括用于水混溶性溶媒的乙醇、聚乙二醇和丙二醇； 以及用于调节pH的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节药学活性化合物的浓度，使得注射剂提供产生所需药理学效应的有 效量。如本领域技术人员已知的那样，精确剂量取决于患者或动物的年龄、 体重和病症。
将单位剂量的肠胃外制剂包装在安瓿、小瓶或带有针头的注射器中。如 本领域已知和所操作的那样，所有用于肠胃外给药的制剂必须是无菌的。
举例来说，将含有活性化合物的无菌水溶液进行静脉内或动脉内输注是 有效的给药方式。另一实施方案是无菌水性或油性溶液或混悬液，其中含有 用于注射产生所需药理学效应所需的活性物质。
注射剂被设计用于局部和全身给药。在一实施方案中，相对于被治疗的 组织而言，所配制的治疗有效剂量含有的浓度为至少大约0.1％w/w至大约 90％w/w或更多，在一些实施方案中超过1％w/w活性化合物。
可以将化合物悬浮成微粒化或其它适宜形式，也可以将其衍生得到更可 溶的活性产品或者得到前药。所得到的混合物形式取决于各种因素，包括预 期的给药方式和化合物在选择载体或溶媒中的溶解性。有效浓度应当足以缓 解病症症状，并且可以凭经验加以确定。
3.冻干粉末(Lyophilized powder)
本文感兴趣的还有冻干粉末，其可以被重构为溶液、乳剂或者其它混合 物进行给药。它们还可以重构和配制成固体或凝胶。
无菌冻干粉末通过将本文提供的化合物、或其可药用衍生物溶解于适宜 溶剂中制备得到。该溶剂可以含有改善粉末或者由该粉末制得的重构溶液的 稳定性或其它药理学性质的赋型剂。可使用的赋型剂包括但不限于右旋糖、 去水山梨糖醇(sorbital)、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或 者其它适宜试剂。溶剂还可以含有缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾 或者本领域技术人员已知的其它类似缓冲剂，在一实施方案中，缓冲剂具有 大约中性pH。接下来将溶液无菌过滤，然后在本领域技术人员已知的标准 条件下冻干，得到所需制剂。在一实施方案中，所得到的溶液可以分配成小 瓶冻干。每个小瓶可以含有单剂量或多剂量的化合物。冻干粉末可以在适宜 条件例如在大约4℃至室温下储存。
将上述冻干粉末使用注射用水重构，得到用于肠胃外给药的制剂。为了 重构，将冻干粉末加入至无菌水或其它适宜载体中。准确用量取决于所选择 的化合物。所述用量可以凭经验加以确定。
4.局部给药
局部混合物按照局部和系统性给药所述制备。所得到的混合物可以是溶 液、悬浮液、乳液等，可以配制成乳膏、凝胶剂、软膏剂、乳剂、溶液、酏 剂、洗剂、混悬液、酊剂、糊剂、泡沫剂、气溶胶、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、 绷带、皮肤贴片或者适合局部给药的任意其它制剂。
可以将化合物或其可药用衍生物配制成用于局部应用的气溶胶，例如通 过吸入给药(参见例如美国专利号4,044,126、4,414,209、和4,364,923，其中 描述了递送可用于治疗炎性疾病、特别是哮喘的甾族化合物的气溶胶)。向 呼吸道给药的这类制剂能为用于喷雾器的气溶胶或溶液形式、或者是用于吹 入的微细粉末，其可以是单独的，也可与惰性载体例如乳糖组合。在该情形 中，制剂中的颗粒在一实施方案中具有小于50微米的直径，在一实施方案 中，小于10微米。
可以将化合物配制用于局部施用，例如以凝胶剂、乳膏和洗剂形式局部 施用至皮肤和粘膜如眼，或者施用至眼睛或脑池内或脊柱内。局部给药包括 经皮递送以及给药至眼睛或粘膜、或吸入治疗。还可以给药单独的活性化合 物或者与其它可药用赋型剂组合的活性化合物的鼻溶液。
可以将上述溶液、特别是准备眼用的溶液使用适宜的盐配制成0.01％- 10％等渗溶液，pH为大约5-7。
5.用于其它给药途径的组合物
本文还预期了其它的给药途径，例如经皮贴剂包括电离子透入疗法 (iontophoretic)和电泳装置(electrophoretic device)，以及直肠给药。
包括电离子透入疗法和电泳装置在内的经皮贴剂是本领域技术人员熟 知的。例如，这类贴剂公开于美国专利号6,267,983、6,261,595、6,256,533、 6,167,301、6,024,975、6,010715、5,985,317、5,983,134、5,948,433、和5,860,957 中。
例如，用于直肠给药的药物剂型是直肠栓剂、胶囊和具有全身效应的片 剂。直肠栓剂在本文中是指插入直肠中的固体，其在体温下融解或软化释放 出一种或多种药理或治疗活性成分。用于直肠栓剂中的可药用物质是基质或 溶媒和提高熔点的物质。基质的实例包括可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、碳 蜡(聚乙二醇)和脂肪酸甘油单-、二-和三酯的适宜混合物。可以使用各种基 质的混合物。提高栓剂熔点的物质包括鲸蜡和石蜡。直肠栓剂可以通过压制 方法或模制方法制备。直肠栓剂的重量在一实施方案中为大约2-3gm。
用于直肠给药的片剂和胶囊可采用上述可药用物质，通过与制备用于口 服给药的制剂相同的方法制备。
6.靶向制剂
本文所提供的化合物、或其可药用衍生物还可以配制成靶向作用于特定 组织、受体、或者待治疗对象的其它区域。很多这类靶向方法是本领域技术 人员所熟知的。本文预期所有这种靶向方法均适用于本发明的组合物。靶向 方法的非限制性实例参见例如美国专利号6,316,652、6,274,552、6,271,359、 6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、 6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542 和5,709,874。
在一实施方案中，脂质体悬浮液包括靶向组织的脂质体如肿瘤靶向脂质 体也适合用作可药用载体。它们可以按照本领域技术人员已知的方法制备。 例如，脂质体制剂可以如美国专利号4,522,811中所述制备。简单地说，例 如多室脂质体(MLV′s)的脂质体可以通过将卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸 (7∶3摩尔比例)在烧瓶内干燥形成。加入本文所提供的化合物在没有二价阳离 子的磷酸盐缓冲液(PBS)中的溶液，振摇烧瓶直到脂质膜被分散。将得到的 小囊泡洗涤除去未包囊的化合物，通过离心沉淀，然后悬浮于PBS中。
7.制品
所述化合物或其可药用衍生物可以包装成制品形式，其中含有包装材 料，位于包装材料内的对调节α-突触核蛋白原纤维形成、或治疗或缓解其中 涉及α-突触核蛋白原纤维形成的疾病或障碍的一种或多种症状有效的本文 所提供的化合物或组合物或其可药用衍生物，以及指示该化合物、或其可药 用衍生物用于调节α-突触核蛋白原纤维形成、或治疗或缓解其中涉及α-突触 核蛋白原纤维形成的疾病或障碍的一种或多种症状的指示物。
本文所提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料是本领 域技术人员熟知的。参见例如美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。 药学包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶(bottle)、管、吸入器、泵、 包、瓶(vials)、容器、注射器、瓶(bottle)以及适合指定制剂和预期给药和治 疗方式的任何包装材料。本文所提供的化合物和组合物的各种各样的制剂被 预期是其中涉及α-突触核蛋白原纤维形成作为症状或病因影响或作用因 素的任何疾病或障碍的治疗手段。
8.持续释放制剂
还提供了以高循环(circulating)水平(介于10-9和10-4M之间)将化合物 递送至所需目标(即大脑或全身器官)的持续释放(sustained release)制剂。在治 疗阿尔茨海默氏病或帕金森氏病的实施方案中，化合物的循环水平保持在高 达10-7M。上述水平可以循环在患者全身，在一实施方案中也可以存在于大 脑组织中，在另一实施方案中集中于大脑或其它组织中淀粉样蛋白或α-突触 核蛋白原纤维的沉积区域。
应该理解，化合物水平视需要被保持一定时间，这可以由本领域技术人 员方便地加以确定。在一实施方案中，给药持续释放制剂是有效的，这使得 治疗化合物的恒定水平在48-96小时内在血清中保持为10-8-10-6M。
这类持续释放和/或定时释放制剂可以通过本领域普通技术人员所熟知 的递送装置的持续释放方法制得，例如描述在美国专利号3,845,770； 3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；4,710,384；5,674,533；5,059,595； 5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556和5,733,566中的方 法，在此将其内容分别引入作为参考。这些药物组合物可用于实现一种或多 种活性化合物的缓释或持续释放，使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物 基质、凝胶、渗透膜、等渗体系、多层包衣、微粒、脂质体、微球等。本领 域技术人员已知的适宜持续释放制剂包括本文中描述的持续释放制剂，可以 方便地选择用于本文所提供的药物组合物。因此，本文包括适合口服给药的 单个单位剂型，例如但不限于适合持续释放的片剂、胶囊、软胶囊(gelcap)、 锭(Caplet)、散剂等。
在一实施方案中，持续释放制剂含有活性化合物例如但不限于微晶纤维 素、麦芽糖糊精、乙基纤维素、和硬脂酸镁。如上所述，本文包括适合所公 开化合物特性的所有已知包囊方法。持续释放制剂通过将本文所提供的药物 组合物的颗粒或颗粒剂使用可变厚度的缓慢溶解性聚合物包衣或者通过微 囊化包囊。在一实施方案中，将持续释放制剂使用可变厚度(例如大约1微 米至200微米)的包衣材料包囊，其中包衣材料可以实现在给药后大约48小 时至大约72小时内向哺乳动物溶出药物组合物。在另一实施方案中，所述 包衣材料是食品级添加剂。
在另一实施方案中，持续释放制剂是通过将药物与缓慢溶解性聚合物载 体压制成片剂而制备的基质溶出装置。在一实施方案中，如美国专利号 4,710,384和5,354,556中公开的那样，包衣的颗粒具有大约0.1至大约300 微米的大小，在此将其全部内容引入作为参考。各种颗粒为微基质形式，其 中活性成分均匀分布于聚合物中。
公开了如描述在美国专利号4,710,384中的持续释放制剂，在此将其全 部内容引入作为参考，该持续释放制剂在包衣中具有相对较高百分比的增塑 剂，以具有充分柔性以保证在压制过程中基本上不被破坏。增塑剂的具体含 量取决于包衣的性质和所使用的具体增塑剂。用量可以方便地通过测定所形 成片剂的释出特性凭经验加以确定。如果药物释出太快，则使用更多的增塑 剂。释出特性还是包衣厚度的函数。当使用足量的增塑剂时，则包衣就不再 具有持续释放能力。因此，包衣的厚度可以轻微增加，以弥补增塑剂含量的 增加。一般来说，增塑剂在这类实施方案中可以以包衣中持续释放材料的大 约15-30％的含量存在，在一实施方案中为20-25％，包衣含量可以为活性物 质重量的10-25％，在另一实施方案中为活性物质重量的15-20％。可以向包 衣中掺入任意的常规可药用增塑剂。
可以将本文所提供的化合物配制成持续释放和/或定时释放制剂。所有持 续释放药物产品的共同目标在于相对于非持续释放类似产品而言提高药物 治疗效果。理想的是，在医学治疗中使用最佳化设计的持续释放制剂的特征 在于，使用少量的药物物质以治愈或控制病症。持续释放制剂的优势可以包 括：1)延长组合物的活性，2)降低给药频率，和3)增加患者顺应性。此外， 持续释放制剂可用于影响生效时间或者其它特性，例如组合物的血液水平， 从而可以影响副作用的发生。
本文所提供的持续释放制剂被设计成在最开始释放出一定量的治疗性 组合物以迅速产生所需效应，然后逐渐并持续释放出其它量的组合物以在延 长时间内维持上述治疗效应水平。为了在机体维持上述恒定水平，治疗性组 合物必须以一定速率从剂型中释放出来，以替代被代谢并排出机体的组合 物。
活性成分的控制释出可以通过各种诱导因素刺激，例如pH、温度、酶、 水、或者其它生理条件或化合物。
可以方便地配制口服给药制剂以实现活性化合物的控制释出。在一实施 方案中，将化合物配制成可方便地以液体形式配制的离散微粒的控释 (controlled release)粉末。该持续释放粉末含有含活性成分的颗粒、以及任选 的具有至少一种无毒性聚合物的赋型剂。
可以将上述粉末分散或悬浮于液体溶媒中，在一定使用期间内应该可以 保持其持续释放特性。该分散体或悬浮液同时具有化学稳定性和溶出速率稳 定性。所述述粉末中可以含有含聚合物的赋型剂，其中聚合物可以是可溶性、 不溶性、可渗透、不可渗透、或可生物降解的。聚合物可以是聚合物或共聚 物。聚合物可以是天然或合成聚合物。天然聚合物包括多肽(例如玉米蛋白)、 多糖(例如纤维素)、和海藻酸。代表性合成聚合物包括但不限于描述在美国 专利号5,354,556第3栏第33-45行的聚合物，在此将其全部内容引入作为 参考。特别适合的聚合物包括但不限于描述在美国专利号5,354,556第3栏 第46行至第4栏第8行中的聚合物，在此将其全部内容引入作为参考。
可以将本文所提供的持续释放组合物配制用于肠胃外给药，例如通过肌 内注射或植入舌下组织和各种体腔以及经皮装置。在一实施方案中，将肌内 注射剂配制成水或油性混悬剂。在水性混悬剂中，持续释放效果部分归因于 活性化合物络合后溶解性降低或者溶出速率降低。油性混悬剂和溶液可以采 取类似手段，其中活性化合物的释出速率由活性化合物由油向周围水性介质 的分配比例来确定。只有具有油溶性且具有理想分配特性的活性化合物才是 适宜的。可用于肌内注射剂的油类包括但不限于芝麻油、橄榄油、花生油、 玉米油、杏仁油、大豆油、棉子油和蓖麻油。
在数天至数年的期间内保持控制释出的药物递送的更高级形式是皮下 或者在各种体腔内植入携带有药物的聚合物装置。用于必须是可生物配伍且 无毒性的植入物中的聚合物材料包括但不限于水凝胶、硅酮、聚乙烯、乙烯 -醋酸乙烯酯共聚物、或者可生物降解的聚合物。
E.化合物活性的评价
本文所提供的化合物作为α-突触核蛋白毒性调节剂的活性可以在标准 测试中测定(参见例如美国专利申请号10/826,157，于2004年4月16日申请； 美国专利公开号2003/0073610；以及本文中的实施例1)。活性可以在全酵母 细胞测定中，采用384-孔筛选方案和吸光度测量方法测定。人α-突触核蛋白 在酵母中的表达抑制以拷贝数依赖性方式的生长(参见例如Outeiro，等人. (2003)Science 302(5651)：1772-5)。α-syn::GFP一份拷贝的表达对于生长没有 影响，而两份拷贝则导致完全抑制。生长停止伴随α-syn::GFP定位变化。在 具有一份拷贝的细胞中，α-syn::GFP以高度选择性方式与原生质膜相关。当 双倍表达时，α-突触核蛋白迁移至细胞质，在那里其形成大的类似于在患病 神经元中可见的Lewy小体的内含物。
在上述测定中对本文所提供的化合物进行了α-突触核蛋白毒性抑制 (rescue)筛选。简单地说，将人化菌株在诱导α-突触核蛋白表达的条件下， 曝露于384-孔板的化合物中。培养48小时后，测量生长情况。抑制毒性的 化合物将恢复生长，检测其浊度(OD600)的增加。
F.使用化合物和组合物的方法
本文提供了抑制或防止α-突触核蛋白毒性和/或原纤维形成的方法、抑 制或预防α-突触核蛋白原纤维生长的方法、以及引起α-突触核蛋白原纤维和 α-突触核蛋白-相关蛋白沉积物分解、断裂、和/或解聚的方法。
在一些实施方案中，通过本文所提供的化合物和组合物得到缓解的待治 疗突触核蛋白疾病或突触核蛋白病症或其症状包括但不限于与突触核蛋白 原纤维(包括α-突触核蛋白原纤维)形成、沉积、积蓄、或持续存在有关的疾 病。在一些实施方案中，这类疾病包括帕金森氏病、家族性帕金森氏病、Lewy 小体疾病、阿尔茨海默氏病的Lewy小体变型、Lewy小体性痴呆、多系统 萎缩、和关岛帕金森痴呆综合症(Parkinsonism-dementia complex of Guam)。
在实践上述方法时，给药有效量的本文所提供的化合物或组合物。该用 量足以在体内获得治疗有效浓度的化合物或者组合物中的活性组分。
G.组合治疗
本文所提供的化合物和组合物还可以与其它活性成分组合使用。在另一 实施方案中，可以将化合物与其它治疗剂组合、或依次给药。这类其它治疗 剂包括已知可用于治疗或缓解α-突触核蛋白疾病的一种或多种症状的治疗 剂。这类治疗剂包括但不限于盐酸多奈哌齐(Aracept)、酒石酸利凡斯的明 (Exelon)、盐酸他克林(Cognex)和氢溴酸加兰他敏(Reminyl)。
仅仅出于示例性说明的目的而提供了下面的实施例，它们并不意味着对 本发明范围构成限制。
实施例1
α-突触核蛋白(aS)筛选
酵母菌株
亲代W303：MAT a/α ade2-1/ade2-1 his3-11，15/his3-11，15 leu2-3，112/leu2-3，112
trp1-1/trp1-1 ura3-1/ura3-1 can1-100/can1-100
表型：需要腺嘌呤、组氨酸、亮氨酸、色氨酸和尿嘧啶进行生长。对刀 豆氨酸有抗性。
Fx-109：MAT a/α ade2-1/ade2-1 his3-11，15/his3-11，15 leu2-3，112/leu2-3，112
trp1-1/trp1-1 GALp-aS-GFP::TRP1/GALp-aS-GFP::TRP1 ura3-1/ura3-1
GALp-aS-GFP::URA3/GALp-aS-GFP::URA3 can1-100/can1-100 pdr1::KanMX/pdr1::KanMX erg6::KanMX/erg6::KanMX
表型：由于表达aS因而不能在半乳糖上生长。需要组氨酸、亮氨酸、 和腺嘌呤进行生长。对刀豆氨酸和卡那霉素有抗性。对药物高度敏感。
培养基和试剂
根据待测试菌株的基因型，为合成的培养基选择适当的添加剂。含有整 合构建物(例如aS)的菌株应该在对构建物(见下文)保持选择性的培养基中生 长。CSM(Qbiogene)是可商购得到的用于酿酒酵母生长的氨基酸混合物。根 据需要能获得缺乏一种或多种氨基酸的CSM。对于aS和对照菌株，应当使 用缺乏色氨酸和尿嘧啶(-Trp-Ura)的培养基(可由Qbiogene，Inc.，Carlsbad，CA 购得)。
为了制备液体合成培养基，将表1中列举的各组分进行混和。组分溶解 后，过滤灭菌(Millipore Stericup Cat#SCGPU11RE)到无菌瓶中。
表1.合成完全培养基 组分 销售商 目录# 规格 (size) 含量/L 最终浓度 无氨基酸的酵母 氮碱基(Yeast Nitrogen B ase) Difco 291920 2kg 6.7g 0.67％ (w/v) 碳源：葡萄糖、半 乳糖、棉子糖中的 一种-参见表2 见下 见下 见下 20g 2％(w/v) CSM：菌株决定 型-参见表3 Qbiogene 见下 见下 ～0.8g(根 据厂家) MilliQ水 - - - 1L -
表2.碳源 葡萄糖(也称作右 旋糖) Fisher D16-10 10kg 20g 2％(w/v) 半乳糖 SIGMA G-0750 1kg 20g 2％(w/v) 棉子糖 Difco 217410 100g 20g 2％(w/v)
表3.CSM 用于aS和对照菌 株的CSM-Trp-Ura Qbiogene 4520-522 100g 0.72g 参见 Qbiogene 网页 用于亲代菌株的 CSM Qbiogene 4500-022 100g 0.79g 参见 Qbiogene 网页
使用光密度的384-孔筛选方案
第1天
接种具有Fx-109菌株的适宜体积的S棉子糖(SRaffinose)-Trp-Ura培养 基。
在30℃下振摇培养过夜，直到细胞到达对数或对数中期(OD6000.5-1.0； 0.1OD600相当于～1.75×10E6细胞)。
第2天
细胞在室温下离心，除去培养基，然后重新悬浮于相当体积的S半乳糖 (SGalactose)-Trp-Ura培养基中。测量OD600，并将细胞稀释至0.001。使用机 器转移30μl细胞悬浮液(MicroFill，Biotek)至384-孔板(NUNC 242757)的各孔 中。
向各孔中加入100nl药物的DMSO(Cybio)溶液(最终浓度为17μg/ml药 物和0.333％DMSO)。
对于阳性对照，加入葡萄糖至最终浓度为0.1％和1％(注意：根据 Biochem J.368：131-6，2002，柔红霉素可以是另外的对照，但是我们没有对 其进行测试)
板在30℃下的潮湿的室中不振摇培养48小时。
第4天
读取OD650(Envision，Perkin Elmer)，同时还肉眼检查各孔中酵母培养物 的生长情况。
结果
按照上述方法测试了本文所提供的化合物，发现其MRC(最低拯救浓度 (minimum rescue concentration))小于大约300μM。
实施例2
根据式I-IX的部分化合物可以按照下述方法制备。
胍的制备
方法1
将碳酸胍(22g，120mmol)和2-氯苯并唑(7ml，60mmol)在N，N-二异丙 基乙胺(45ml，259mmol)和DMF(100ml)溶液中的混合物在60℃下加热过 夜。蒸发后用水(100ml)处理。收集ppt，用乙醚洗涤并干燥。所需中间体产 物的收率：9.3g(88％)，米色固体。纯度：95％。
方法2
将2-氨基苯并噻唑1(1eq)和2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐 (2-methyl-2-thiopseudourea sulfate)(1eq)混和于小瓶中，在高于混合物熔点的 油浴(140-220℃)中搅拌下加热2h。混合物冷却后，用热MeOH充分研磨， 过滤，用MeOH洗涤。所得到的灰色固体产物(大概是与S-甲基-2-硫代假脲 形式的混和硫酸盐形式)不溶于有机溶剂中，将其与饱和Na2CO3水溶液和 EtOAc混和，水层用EtOAc萃取，合并的有机萃取液用MgSO4干燥，浓缩。 所得到的粗产物由乙醚-己烷或EtOAc-己烷重结晶纯化。
％收率，25-60。
方法3
参考文献：Krommer，Prietzel，Weiss.2-Benzothiazolylguanidine(2-苯并噻 唑基胍).Ger.Offen.(1975)，9pp.DE 2418913 19751030 CAN 84：31048
将2-氨基苯硫酚(2-Aminothiophenol)12.5g(0.10mol)和水30ml置于具有 有效磁力搅拌器的0.25L圆底烧瓶中。搅拌下缓慢(～1-2min)加入浓HCl水 溶液20ml(0.22mol)。黄色氨基苯硫酚溶解后，形成其盐的白色沉淀。将混 合物加热至70℃，搅拌下分成小份地加入双氰胺8.4g(0.10mol)(～10min)。
所得到的悬浮液回流20-30min(油浴温度～120-130℃)，然后除去加热， 混合物冷却至～60-80℃，通过移液管滴加入NaOH 8.4g(0.21mol)的水(8.4ml) 溶液(观察到轻微放热)。
混合物冷却后，过滤，用水洗涤(4×20ml)，在油泵真空下干燥2天(固 体保持接近等量的水，非常缓慢地干燥)。干燥后的2-苯并噻唑基胍的浅灰 色固体18.1g(94％)通过HPLC和NMR纯化。
方法4
步骤1
将4-苯基-2-氨基苯酚11.4mmol(2.10g)溶解于乙醇30ml中，加入乙基 黄原酸钾11.4mmol(1.82g)。反应混合物回流过夜，冷却，蒸馏除去过量的 乙醇，反应混合物随后倾入碎冰中。通过加入乙酸调节pH至5。所形成的 白色沉淀过滤后干燥得到粗产物5-苯基苯并[d]唑-2-硫醇2.32g(90％)，其 直接用于接下来的步骤中不再进行任何纯化。
步骤2
将10mmol(2.32g)的5-苯基苯并[d]唑-2-硫醇2溶解于无水丙酮40ml 中，加入无水碳酸钾12mml(1.68g)。向上述反应混合物中加入甲基碘12 mmol(1.7ml)，混合物在70℃浴中回流过夜。反应混合物冷却后，蒸馏除 去过量丙酮，残余物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层先后用水和盐水洗涤。 有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂得到粗产物。所得到的粗产物通过 柱色谱法纯化，使用60-120目二氧化硅，用石油醚∶乙酸乙酯(96∶4)洗脱得 到2.15g(87％)的化合物3，为米色固体。
步骤3
向9mmol(2.15g)的2-(甲硫基)-5-苯基苯并[d]唑3的20ml乙腈溶液 中加入碳酸胍18mmol(2.11g)和三乙胺36mmol(3.60g)。反应混合物在油 浴上回流48h。反应混合物冷却后，蒸馏除去过量的乙腈。加入冷水，内容 物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层先后用水和盐水溶液洗涤，无 水硫酸钠干燥。蒸发除去乙酸乙酯得到粗产物。所得到的粗产物通过硅胶柱 色谱法纯化，使用石油醚∶乙酸乙酯[50∶50]作为洗脱剂，得到0.630g(28％) 产物，为白色固体。
方法5
将2-氯酮1(1eq)和2-亚氨基-4-硫代双缩脲(2-imino-4-thiobiuret)2(1eq) 溶解于甲醇或乙醇中，回流直到产物沉淀或者直到反应完成。混合物冷却后， 过滤得到产物，或者如果需要的话，浓缩物通过由甲醇重结晶或硅胶色谱法 (洗脱剂EtOAc-己烷)纯化。
％收率，20-80。
方法6
将1，1-二溴-3，3-二甲基-2-丁酮10mmol(2.58g)和2-亚氨基-4-硫代双缩 脲10mmol(1.18g)与20ml甲醇混和，回流过夜。滤出所形成的白色沉淀； 滤液浓缩得到0.773g(39％)的3，为奶油颜色固体。
酰基胍的制备
方法H
将起始物料1(1mmol)的THF(10ml)溶液冷却至-10℃。向其中加入NaH (60％，5mmol)。搅拌20min后，缓慢滴入酰基氯2(1.2mmol)的THF(3ml) 溶液。反应混合物在-10℃下搅拌1h，蒸发至干。向残余物中加入水(10ml)。 将混合物振摇片刻。收集不溶性固体，用水和乙醚洗涤，然后干燥。粗产物 含有～50％的产物3、40％起始物料2，没有明显的二酰胺形成。产物通过硅 胶色谱法分离，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。收集第一馏分，蒸发至 干得到所需产物3。
％收率，5-67
方法I
类似于方法H，收率8％。
方法J
将单取代的胍1(1eq)、酸2(1eq)、HBTU(1eq)(或：EDCI.HCl(N-(3- 二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐)(1eq)和HOAt(1eq.))溶解于DMF 中，加入三乙胺和二异丙基乙胺(5eq)，混合物在室温下搅拌15-48h。蒸发 除去过量的胺，混合物通过制备性HPLC纯化，洗脱剂H2O-CH3CN-TFA， 95∶5∶0.05至5∶95∶0.05。如果需要的话，通过第二次制备性HPLC纯化或者由 乙醚/己烷重结晶，得到分析纯样品。
％收率，0.4-81
方法K
将胍(2eq)溶解于THF中，冷却至0℃然后在～10min内、Ar气氛下搅 拌滴加酰基氯(1eq)，在0℃下继续搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。滤出 所形成的白色固体；滤液真空浓缩后，由MeOH或乙醚/己烷重结晶。
％收率，10-30。
方法L
将氨基苯并噻唑1(1eq)和异氰酸酯或异硫氰酸酯2(1eq)在丙酮中回流 过夜。产物通过硅胶色谱法纯化，洗脱剂为己烷-EtOAc(100∶0至0∶100)，接 着通过制备性HPLC纯化，洗脱剂为H2O-CH3CN-TFA(95∶5∶0.05至 5∶95∶0.05)。
％收率，2-13。
方法T
本方法与方法J(见上文)相同，只是由胺1开始。
方法U
向搅拌的咪唑1(1eq)和K2CO3(100eq)在丙酮-水(3∶1)的悬浮液中加入 硫酸二甲酯(7eq)，并将混合物搅拌过夜，然后通过制备性HPLC纯化。
％收率，20。
实施例3
根据式III的化合物可以按照下述方法制备。
方法D
一般步骤：
将化合物1和化合物2(1当量)混和于无水甲苯中，在100℃下加热0.5 hr。缓慢加入麦德鲁姆酸(Meldrum’s acid)(2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮)(1 当量)，溶液在100℃下加热2-12hr。产物冷却析出沉淀后，通过过滤分离。 产物(3)通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂，己烷∶乙酸乙酯20-50％)。
％收率，30-80。
方法M
步骤1
将化合物1溶解于甲苯中，加入吡啶(1.2当量)。溶液在0℃下搅拌，缓 慢加入溶解于甲苯中的化合物2。溶液在环境温度下搅拌12hr。通过过滤分 离析出的盐，将滤液在水和乙酸乙酯之间分层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶 液、10％柠檬酸和水洗涤。蒸发除去溶剂得到产物，由乙醚或己烷-乙酸乙酯 结晶纯化。
％收率，70-95。
步骤2
将化合物3与聚磷酸混和，在120℃下加热0.5hr。所得温热溶液倾倒 冰水上，沉淀通过过滤分离。产物(4)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂，己烷∶ 乙酸乙酯，20-50％)。
％收率，5-10。
方法N
制备3-(2-氧代-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并(cyclopenta)[g]喹啉-4- 基)-苯基氰
将4-(3-溴-苯基)-1，3，4，6，7，8-六氢-环戊二烯并[g]喹啉-2-酮(160mg，0.47 mmol)和氰化亚铜(50.3mg，0.56mmol)在N，N’-二甲基亚丙基脲 (N，N’-dimethylpropyleneurea)中的混合物在195℃和氩气氛下加热14hr。加 入水，产物用乙酸乙酯萃取。产物(12mg)通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂， 己烷∶乙酸乙酯8∶2、7∶3、6∶4)，接着通过反相HPLC纯化(水-乙腈梯度，0.05％ 三氟乙酸，70∶30至10∶90，20min，线性梯度；流速，15ml/min；柱子， Phenomenex Luna 5μC18，100×21.2mm；UV 254和218nm)。
方法O
制备4-(3-氨基-苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[h]喹啉-2-酮
向搅拌后的4-(3-硝基-苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[h]喹啉-2-酮(1.0g，3.14 mmol)和10％Pd/C(0.10g)的乙醇(50ml)悬浮液中缓慢加入肼水合物(0.40g， 12.6mmol)。溶液回流2hr后，过滤分离除去催化剂。滤液真空浓缩至20ml， 溶液储存于冰箱中过夜。沉淀通过过滤分离，用少量乙醇洗涤，真空干燥得 到产物(0.77g，2.67mmol)。
方法P
制备4-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-3，4-二氢-1H-苯并[h]喹啉-2-酮
将3-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-苯并[h]喹啉-4-基)-苯基氰(0.50g，1.68mmol)、 叠氮化钠(0.13g，2.0mmol)和氯化铵(0.11g，2.01mmol)在二甲基甲酰胺(3.5 ml)中的混合物在130℃下搅拌加热18hr。真空除去溶剂后，加入水。溶液 使用稀盐酸酸化，得到沉淀，所述沉淀通过过滤分离。由甲醇结晶得到标题 化合物(0.23g，0.67mmol)。
方法Q
制备4-(3-叠氮基-苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[h]喹啉-2-酮
将4-(3-氨基-苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[h]喹啉-2-酮(0.29g，1mmol)溶解于 浓硫酸(2.5ml)、水(2.5ml)和甲醇(2.5ml)的混合物中。溶液在0℃下搅拌， 缓慢加入亚硝酸钠(0.83g，1.2mmol)的水(1ml)溶液。溶液在0℃下搅拌0.5 hr，加入叠氮化钠(0.13g，2mmol)的水(1ml)溶液。混合物在0℃下搅拌0.5hr， 再在环境温度下搅拌过夜。加入水，沉淀用过滤分离。产物通过反相HPLC 纯化(0.05g，0.15mmol)(水-乙腈梯度，0.05％甲酸，90∶10至10∶90，20min，线 性梯度；流速，15ml/min；柱，Phenomenex Luna 5μC18，100×21.2mm；UV 254和218nm)。
方法R
制备N-[3-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-苯并[h]喹啉-4-基)-苯基]-乙酰胺
将4-(3-氨基-苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[h]喹啉-2-酮(0.25g，0.87mmol)、乙 酸酐(1ml)和无水吡啶(1ml)的混合物在环境温度下搅拌过夜。加入水，沉淀 用过滤分离。由甲醇-乙腈结晶得到标题化合物(0.06g，0.18mmol)。
方法S
制备4-苯基-1H-苯并[h]喹啉-2-酮
将4-苯基-3，4-二氢-1H-苯并[h]喹啉-2-酮(0.55g，2.0mmol)和硫磺(0.06g， 2mmol)的混合物在205℃和氮气氛下搅拌0.5hr。加入第二份硫磺(0.06g，2 mmol)，溶液在205℃下搅拌12hr。产物溶解于热乙酸中，过滤。将澄清滤 液冷却放置结晶，过滤分离后，用乙酸和水洗涤，再真空干燥得到标题化合 物(0.08g，0.30mmol)。
由于对本发明进行各种改进对于本领域技术人员而言将是显而易见的， 因此这意味着本发明仅仅受附属权利要求书的范围限制。