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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710611017.4 (22)申请日 2017.07.25 (71)申请人 广东省药品检验所 （广东省药品质 量研究所、 广东省口岸药品检验所） 地址 510180 广东省广州市惠福西路进步 里2号 申请人 湖南省药用辅料工程技术研究中心 有限公司 (72)发明人 罗卓雅 帅放文 林生文 王向锋 章家伟 王淼 靳贵英 (74)专利代理机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 44205 代理人 胡辉 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 。
2、31/216(2006.01) A61K 41/00(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61P 3/06(2006.01) (54)发明名称 一种磁性非诺贝特-环糊精包合物 (57)摘要 本发明公开了一种磁性非诺贝特-环糊精包 合物及其制备方法。 这种磁性非诺贝特-环糊精 包合物由非诺贝特， -环糊精， 羧甲基纤维素、 聚乙二醇400， 四氧化三铁组成。 与同类产品相 比， 本发明涉及的包合物的包合效率更高， 能对 药物起到缓释作用， 能较长时间的释放药物， 延 长药物的持续时间， 有效的减少食药次数。 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 CN 107469091 A。
3、 2017.12.15 CN 107469091 A 1.一种磁性非诺贝特-环糊精包合物， 其特征在于， 所述包合物含有： 包合物A， 羧甲基 纤维素、 聚乙二醇400， 四氧化三铁； 其中， 包合物A由非诺贝特， -环糊精组成。 2.根据权利要求1所述非诺贝特-环糊精包合物， 其特征在于， 包合物A中， 非诺贝特： - 环糊精的摩尔比为(13)： (57)。 3.根据权利要求1所述的非诺贝特-环糊精包合物， 其特征在于， 基纤维素质量为包合 物A质量的0.51.5。 4.根据权利要求1所述的非诺贝特-环糊精包合物， 其特征在于， 聚乙二醇400质量为包 合物A质量的13.5。 5.根据权利要。
4、求1所述的非诺贝特-环糊精包合物， 其特征在于， 四氧化三铁质量为包 合物A质量的0.10.5。 6.一种磁性非诺贝特-环糊精包合物的制备方法， 其步骤是： 1)将 -环糊精加水溶解； 2)将非诺贝特加乙醇溶解； 3)将非诺贝特溶液逐滴滴加到环糊精溶液， 继续搅拌， 过滤得包合物A； 4)将羧甲基纤维素、 聚乙二醇400、 四氧化三铁和包合物A混合研磨， 用高频超声器震 荡， 经真空干燥得非诺贝特- -环糊精包合物。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 高频超声器震荡采用的条件是频率 20KHz-25KHz。 8.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 高频超声器震荡的时间。
5、为20-35min。 9.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 羧甲基纤维素质量为包合物A质量的 0.51.5， 聚乙二醇400质量为包合物A质量的13.5， 四氧化三铁质量为包合物A质量 的0.10.5。 10.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， -环糊精： 非诺贝特的摩尔比为(5 7)： (13)。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107469091 A 2 一种磁性非诺贝特-环糊精包合物 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种磁性非诺贝特-环糊精包合物。 背景技术 0002 非诺贝特(fenofibrate， FNB)是目前常用的降血脂药物。
6、， 具有降低血清胆固醇、 三 酰甘油和升高高密度脂蛋白的作用。 但是， 该药物几乎不溶水， 在药物制剂中释放的速度也 比较缓慢， 在人体的利用率只要30， 且吸收的效果易受食物的影响， 其治疗效果受到了明 显的限制。 0003 -环糊精( -CD)是一种新型的药用辅料， 具有锥状的圆筒形立体结构， 环外亲水， 环内疏水， 可通过微弱的范德华力将无机或有机化合物络合成包接物。 环糊精的这种特殊 作用， 使它成为具有广泛应用价值的包接材料。 根据 -CD包接化合物的功能不同， 包合物能 广泛应用于食品、 化学、 医药、 农业环保、 生物技术和纺织技术等领域， 例如作为药物载体， 品质改良剂， 稳定。
7、剂和吸附剂等。 0004 磁性药物是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。 用于体内后， 利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中， 将药物输送至相应的位置， 及 时达到缓解或治疗的效果。 磁性药物在现代的医学领域具有广泛的应用价值， 因此将磁性 物质引入到药物中， 是现代药学领域研究的重点课题。 0005 据现有技术报道， 专利文献(CN102309476)报道一种非诺贝特组合物， 并用做硬胶 囊剂， 使用了多种药用辅料， 制备的非诺贝特具有较高的生物利用度， 但是并不能持续释放 药物分子， 制备药剂的血药浓度持续时间不长； 文献 “非诺贝特与2种 -环糊精水溶性衍生 物。
8、在水溶液中包合作用研究， 谷福根， 中南药学， 2013,4,11(4):258-260” 报道了非诺贝特 与 -环糊精的衍生物进行包合， 改善了非诺贝特的溶解性， 但是由于环糊精本身的水溶解 性能没有其衍生物的溶解性能好， 并不能直接用于包合， 其包合效率很低， 现阶段很少使用 环糊精本身对药物进行包合， 而市面上， 环糊精的价格较低且数量较多， 因此， 有必要充分 利用环糊精本身对药物进行包合， 充分发挥其包合性能。 发明内容 0006 本发明的目的在于公开一种磁性非诺贝特-环糊精包合物。 0007 本发明所采取的技术方案是： 0008 一种磁性非诺贝特-环糊精包合物， 该包合物含有： 包。
9、合物A， 羧甲基纤维素、 聚乙 二醇400， 四氧化三铁。 0009 优选的， 包合物A由非诺贝特， -环糊精组成。 0010 进一步优选的， 在包合物A中， 非诺贝特： -环糊精的摩尔比为(13)： (57)。 0011 优选的， 基纤维素质量为包合物A质量的0.51.5。 0012 优选的， 聚乙二醇400质量为包合物A质量的13.5。 0013 优选的， 四氧化三铁质量为包合物A质量的0.10.5。 说 明 书 1/4 页 3 CN 107469091 A 3 0014 一种磁性非诺贝特-环糊精包合物的制备方法， 其步骤是： 0015 1)将 -环糊精加水溶解； 0016 2)将非诺贝特。
10、加乙醇溶解； 0017 3)将非诺贝特溶液逐滴滴加到环糊精溶液， 继续搅拌， 过滤得包合物A； 0018 4)将羧甲基纤维素、 聚乙二醇400、 四氧化三铁和包合物A混合研磨， 用高频超声器 震荡， 经真空干燥得非诺贝特- -环糊精包合物。 0019 优选的， 高频超声器震荡采用的条件是频率20KHz-25KHz， 震荡时间20-35min。 0020 优选的， 羧甲基纤维素质量为包合物A质量的0.51.5， 聚乙二醇400质量为包 合物A质量的13.5， 四氧化三铁质量为包合物A质量的0.10.5。 0021 优选的， -环糊精： 非诺贝特的摩尔比为(57)： (13)。 0022 本发明的。
11、有益效果是： 本发明制备的包合物具有较高的包合率， 并且其溶出时间 较长， 因此能对药物起到缓释作用， 能较长时间的释放药物， 延长药物的持续时间， 有效的 减少食药次数。 附图说明 0023 图1为FNB- -环糊精的显微镜成像； 其中图1(A)为 -CD晶体显微镜成像； 图1(B)为 FNB晶体显微镜成像； 图1(C)为FNB与 -CD物理混合显微镜成像； 图1(D)为FNB- -CD包合物 晶体显微镜成像。 0024 图2为FNB- -环糊精的显微镜成像的红外标准。 0025 图3为包合物及原料的紫外吸收。 具体实施方式 0026 实施例1： 该非诺贝特-环糊精包合物， 包括以下步骤： 。
12、0027 (1)称取非诺贝特83mg， 加适量的乙醇溶解； 0028 (2)称取 -环糊精1.3g， 加水28mL溶解， 0029 (3)在磁力搅拌下， 将非诺贝特溶液逐滴滴加到环糊精溶液中， 继续搅拌2h， 过滤 得包合物A， 其中搅拌速率为400rpm； 0030 (4)将所制备的包合物A磨碎， 120目过筛； 0031 (5)将羧甲基纤维素6.5mg、 聚乙二醇400 13mg、 四氧化三铁粉末1.3mg和上述包合 物A混合研磨， 每隔3分钟用高频超声器震荡15s， 高频超声器震荡频率为20KHz， 研磨20min 后， 经真空干燥得非诺贝特- -环糊精包合物。 0032 实施例2： 该。
13、非诺贝特-环糊精包合物， 包括以下步骤： 0033 (1)称取非诺贝特166mg， 加适量的乙醇溶解； 0034 (2)称取 -环糊精1.4g， 加水28mL溶解， 0035 (3)在磁力搅拌下， 将非诺贝特溶液逐滴滴加到环糊精溶液中， 继续搅拌3h， 过滤 得包合物A， 其中搅拌速率为400rpm； 0036 (4)将所制备的包合物A磨碎， 120目过筛； 0037 (5)将羧甲基纤维素6.5mg、 聚乙二醇400 13mg、 四氧化三铁粉末0.8mg和上述包合 物A混合研磨， 每隔3分钟用高频超声器震荡15s， 高频超声器震荡频率为20KHz， 研磨25min 说 明 书 2/4 页 4 。
14、CN 107469091 A 4 后， 经真空干燥得非诺贝特- -环糊精包合物。 0038 实施例3： 该非诺贝特-环糊精包合物， 包括以下步骤： 0039 (1)称取非诺贝特166mg， 加适量的乙醇溶解； 0040 (2)称取 -环糊精1.3g， 加水28mL溶解， 0041 (3)在磁力搅拌下， 将非诺贝特溶液逐滴滴加到环糊精溶液中， 继续搅拌4h， 过滤 得包合物A， 其中搅拌速率为500rpm； 0042 (4)将所制备的包合物A磨碎， 120目过筛； 0043 (5)将羧甲基纤维素10.0mg、 聚乙二醇400 20mg、 四氧化三铁粉末1.8mg和上述包 合物A混合研磨， 每隔3。
15、分钟用高频超声器震荡15s， 高频超声器震荡频率为20KHz， 研磨 35min后， 经真空干燥得非诺贝特- -环糊精包合物。 0044 实施例4： 该非诺贝特-环糊精包合物， 包括以下步骤： 0045 (1)称取非诺贝特416mg， 加适量的乙醇溶解； 0046 (2)称取 -环糊精1.5g， 加水28mL溶解， 0047 (3)在磁力搅拌下， 将非诺贝特溶液逐滴滴加到环糊精溶液中， 继续搅拌4h， 过滤 得包合物A， 其中搅拌速率为600rpm； 0048 (4)将所制备的包合物A磨碎， 120目过筛； 0049 (5)将羧甲基纤维素10.0mg、 聚乙二醇400 20mg、 四氧化三铁粉。
16、末1.8mg和上述包 合物A混合研磨， 每隔3分钟用高频超声器震荡15s， 高频超声器震荡频率为20KHz， 研磨 25min后， 经真空干燥得非诺贝特- -环糊精包合物。 0050 实施例5： 该非诺贝特-环糊精包合物， 包括以下步骤： 0051 (1)称取非诺贝特416mg， 加适量的乙醇溶解； 0052 (2)称取 -环糊精1.82g， 加水28mL溶解， 0053 (3)在磁力搅拌下， 将非诺贝特溶液逐滴滴加到环糊精溶液中， 继续搅拌4h， 过滤 得包合物A， 其中搅拌速率为600rpm； 0054 (4)将所制备的包合物A磨碎， 120目过筛； 0055 (5)将羧甲基纤维素19.0。
17、mg、 聚乙二醇400 45.0mg、 四氧化三铁粉末0.8mg和上述 包合物A混合研磨， 每隔3分钟用高频超声器震荡15s， 高频超声器震荡频率为25KHz， 研磨 35min后， 经真空干燥得非诺贝特- -环糊精包合物。 0056 对比例： 该非诺贝特-环糊精包合物， 包括以下步骤： 0057 (1)称取非诺贝特416mg， 加适量的乙醇溶解； 0058 (2)称取 -环糊精1.82g， 加水28mL溶解， 0059 (3)在磁力搅拌下， 将非诺贝特溶液逐滴滴加到环糊精溶液中， 继续搅拌4h， 过滤 得非诺贝特- -环糊精包合物， 其中搅拌速率为600rpm。 0060 实施例1-5及对比。
18、例的相关测试如表1： 0061 表1 0062 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5对比例 包合率88.585.687.388.587.935.6 包合物得率43.241.844.345.846.220.6 说 明 书 3/4 页 5 CN 107469091 A 5 0063 表1中包合物的包合率采用紫外分光光度法测定； 0064 包合物得率包合物/( -环糊精+药物量)的重量之比； 0065 包合率包合物药物释放量/投药量100； 0066 从表1可以看出， 所制备的包合物的包合率达到了85以上， 表明该制备方法切实 有效， 且环糊精的包合效果高于现有报道环糊精的包合效果。 0067 。
19、经过红外、 紫外及显微镜分析鉴定， 确定非诺贝特与 -环糊精形成了包合物， 且非 诺贝特的结构和性能并未遭到改变， 见图1、 2。 0068 将实施例1-5与市面上的非诺贝特的溶出度比较， 具体见表2： 0069 表2 0070 0071 从表2可以发现， 实施例1-5药物的溶出度大于80以上的时间为12h以后， 而正常 药物释放速率较快， 所以， 本发明制备的包合物能对药物起到缓释作用， 能较长时间的释放 药物， 延长药物的持续时间， 有效的减少食药次数。 此外， 将实例1-5中的1g包合物在强度为 20000高斯的磁铁作用下， 能缓慢的移动， 说明制备的包合物带有一定的磁性。 说 明 书 4/4 页 6 CN 107469091 A 6 图1 说 明 书 附 图 1/3 页 7 CN 107469091 A 7 图2 说 明 书 附 图 2/3 页 8 CN 107469091 A 8 图3 说 明 书 附 图 3/3 页 9 CN 107469091 A 9 。