用于缓释药物的片剂
技术领域
本发明涉及缓释药物制剂。更明确地，本发明涉及保持亲水片剂 的完整性的药物制剂，其包含取代的直链淀粉作为基质用于包含在所 述片剂中的药物的缓释。
背景技术
控释药物系统和它们的特点
多年来，对药物给药特性的关注越来越多，其已经导致允许控释 药物的新药物剂型的开发。
在许多可用于控释药物的口服剂型中，片剂由于它们高度有效率 的制造工艺而在制药工业中引起人们较大的兴趣。
通过直接压制药物和聚合物的混合物而获得的基质片剂是口服获 得所述活性成分控释的最简单的方式。当然，这些片剂还显示良好的 机械性质(即，片剂的硬度和耐碎性)以符合制造加工、随后的操作 和包装的要求。
另外，基质聚合物应当是易于获得的，生物可适合的和无毒的， 附带条件是生物可降解合成聚合物具有在降解产物的吸收后可能有毒 性的缺点。
多糖基质
几种类型的聚合物目前已经作为用于控释药物的基质被提出。用 于亲水性基质的这些聚合物的例子为一些纤维素衍生物，如羟基丙基 甲基纤维素，非纤维素的多糖，如瓜耳胶或藻酸盐衍生物，丙烯酸系 聚合物，如Carbopol[Buri P.和Doelker E.，Pharm.Acta Helv.，55，189- 197(1980)]。除了上述聚合物外，还有人已经提出聚(乙烯吡咯烷 酮)[Lapidus H.和Lordi N.G.，J.Pharm.Sci.，57，1292-1301(1968)]。其它 聚合物，例如乙基纤维素或聚氯乙烯，已经用于惰性基质[Salomon J.-L. 和Doelker E.，Pharm.Acta Helv.，55，174-182(1980)]。
用于片剂的多糖生物可降解基质是令人感兴趣的，因为天然产物， 如淀粉的降解在人体内自然发生[Kost J.等人，Biomaterials，11，695-698 (1990)]。
淀粉由两种截然不同的部分组成：(1)直链淀粉，包含约4,000 个葡萄糖单位的没有分支的部分，和(2)支链淀粉，包含约100,000 个葡萄糖单位的有支化的部分[Biliaderis C，Can.J.Physiol.Pharmacol.， 69，60-78(1991)]。
已经有人提出非改性的，改性的，衍生化的和交联的淀粉在片剂 中作为粘合剂、崩解剂或填充剂[Short等人，美国专利3,622,677和 4,072,535；Trubiano，美国专利4,369,308；McKee，美国专利3,034,911]， 但没有描述控释的性质。因此，当考虑本发明时，这些专利是不相关 的。
一些文献已经公开了物理和化学改性的淀粉用于药物缓释的用 途。这些论文的作者已经提出了淀粉的常见类型，即，包含少量直链 淀粉的那些，并且甚至连直链淀粉的作用都没有提及，也没有提及直 链淀粉自身[Nakano M.等人，Chem.Pharm.Bull.，35，4346-4350(1987)； Van Aerde P.等人，Int.J.Pharm.，45，145-152(1988)]。一些文献甚至认 为存在于用于药物缓释片剂中的热改性的淀粉中的直链淀粉具有相反 的作用[Hermann J.等人，Int.J.Pharm.，56，51-63&65-70(1989)和Int.J. Pharm.，63，201-205(1990)]。
用于药物制剂的直链淀粉的物理改性也已经有人提出：非粒状直 链淀粉作为粘合剂-崩解剂[Nichols等人，美国专利3,490,742]，和玻璃 状直链淀粉作为用于口服的，延时释放的组合物的包衣，因为所述包 衣进入结肠可酶降解[Alwood等人，美国专利5,108,758]。这些专利不 涉及作为用于药物缓释的基质赋形剂的取代的直链淀粉，并因此，与 本发明不相关。
Wai-Chiu C.等人[Wai-Chiu等人，美国专利5,468,286]公开了用于 制造片剂、小颗粒、胶囊剂或颗粒剂的淀粉粘合剂和/或填充剂。所述 片剂的赋形剂通过将淀粉用α-1，6-D-葡萄糖水解酶进行酶促脱支化以 形成至少20wt％的“短链直链淀粉”而制备。对于该赋形剂没有要求 控释性质的权利。另外，淀粉(非改性的、改性的或交联的)必须用 α-1，6-D-葡萄糖水解酶进行酶促处理以使其脱支化并形成所谓的“短链 直链淀粉”。因此，具有高含量支链淀粉的淀粉明显是优选的，并且 直链淀粉因为不可能进行脱支化而被舍弃为不合适的，因为它没有分 支。直链淀粉的作用不仅没有被提及而且被认为是相反的。
关于这篇文献，必须强调的是“短链直链淀粉”是不存在的。在 本说明书和所附的权利要求中，当使用术语“直链淀粉”时，其仅指 具有长链的直链淀粉，其由大于250个通过α-1，4-D葡萄糖键，以线性 序列结合的葡萄糖单元(根据大部分科学文献为1,000至5,000个单元) 组成。这完全不同于20至25个葡萄糖单元的短链。因此，这篇文献 与本发明不相关，本发明关心保持取代的直链淀粉基质片剂的完整性 的具体药物制剂。
有几篇专利涉及交联的直链淀粉的在用于药物控释的片剂中或在 某些情况下作为粘合剂-崩解剂的用途[Mateescu等人，美国专利 5,456,921；Mateescu等人，美国专利5,603,956；Cartilier等人，美国 专利5,616,343；Dumoulin等人，美国专利5,807,575；Chouinard等人， 美国专利5,885,615；Cremer等人，美国专利No.6,238,698]。
Lenaerts V.等人[美国专利6,284,273]公开了交联的具有高含量直 链淀粉的淀粉，其具有对淀粉酶的抗性。这些淀粉酶抗性的淀粉通过 用多羟基化合物共交联具有高含量直链淀粉的淀粉而获得。可用作在 交联所述具有高含量直链淀粉的淀粉之前添加到用于控制释放的具有 高含量直链淀粉的淀粉的添加剂的合适的试剂包括但不限于聚乙烯 醇、β-(1-3)木聚糖、黄原酸胶、长角豆胶和瓜耳胶。
Lenaerts V.等人[美国专利6,419,957]公开了具有官能团的交联的 具有高含量直链淀粉的淀粉作为用于减缓药物试剂释放的基质。该基 质片剂赋形剂通过包含如下步骤的方法制备：(a)将具有高含量直链 淀粉的淀粉与交联剂反应，在每100g具有高含量直链淀粉的淀粉的约 0.1g至约40g的交联剂的浓度下交联，以提供交联的直链淀粉；和(b) 将所述交联的具有高含量直链淀粉的淀粉与带有官能团的试剂在每 100g交联的直链淀粉的约75g至约250g的带有官能团的试剂的浓度 下反应以提供交联的具有官能团的直链淀粉。
Lenaerts V.等人[美国专利6,607,748]公开了用于控释药物制剂的 交联的具有高含量直链淀粉的淀粉和制造方法。这种交联的具有高含 量直链淀粉的淀粉通过如下步骤制备：(a)具有高含量直链淀粉的淀 粉的交联和化学改性，(b)胶凝化，和(c)干燥以获得所述控释赋 形剂的粉末。
所有这些专利仅公开了交联的直链淀粉和一些它的变体，它们与 用于本发明中的线性取代的直链淀粉是有区别的。
如上所述，羧基甲基淀粉已经公开作为片剂崩解剂[McKee，美国 专利3,034,911]。这可解释为所有在本发明中使用或公开的淀粉包含低 水平的直链淀粉，并且人们今天已经知道高含量直链淀粉是获得药物 缓释性质的重要特性[Cartilier等人，美国专利5,879,707，Substituted amylose as a matrix for sustained drug release]。
例如，Mehta A.等人[美国专利4,904,476]还公开了羟基乙酸淀粉 钠作为崩解剂的用途。该专利仅考虑与考虑具有高含量直链淀粉的淀 粉的本发明相对立的具有低含量直链淀粉的羧基甲基淀粉，而且公开 了与控释体系相对立的崩解剂。
Staniforth J.等人[美国专利5,004,614]公开了具有包被和具有用于 药物释放的孔的控释装置，所述包被在调剂期间对环境流体的进入是 基本上不能透过的并对所述活性试剂的脱离是基本上不能透过的。交 联的和未交联的羧基甲基淀粉钠是尤其被提出的用于包被的材料。
当考虑到结构特点和所涉及的释放机制时，描述于本文中的包被 的控释体系完全不同于基质片剂。同样，穿透所述包被的孔的必须存 在使其不同于本发明。另外，如本发明所述的亲水基质体系，必然暗 示水可穿透所述片剂，这与需要不能使水性环境透过的包被的美国专 利5,004,614的发明相反。最后，没有提及具有作为本发明的本质特点 的高含量直链淀粉的必要性。
Cartilier L.等人[美国专利5,879,707]公开了用于口服给药的药物 缓释片剂，其由压制的至少两种干燥粉末的掺混物组成，所述两种干 燥粉末包括至少一种药物的粉末和用于所述药物的缓释基质的粉末。 所述缓释基质主要由非结晶的、非交联的、取代的直链淀粉组成，这 种直链淀粉通过在碱性介质中将直链淀粉与至少一种可与所述直链淀 粉分子的羟基进行官能性反应的有机取代基反应而制备。
发明内容
取代的直链淀粉是已知的用于通过直接压制而制备药物缓释亲水 基质片剂的令人感兴趣的赋形剂。
已经发现，当在将亲水基质片剂浸入到经历模拟口服药物剂型经 过沿着胃肠道的周围环境的pH演变的pH改变的介质中的时候，为了 保持溶胀的亲水基质片剂的完整性，被包含至少一个羧基的有机基团 取代的具有高含量直链淀粉的淀粉可有利地与电解质组合。
在没有电解质的情况下，这样溶胀的片剂产生所述片剂局部的裂 缝和/或部分或完全分离以释放所述片剂的内应力，这妨碍了它们正常 的和安全的治疗用途。令人惊奇地，电解质的加入提供了所述溶胀基 质结构的完全稳定或至少显著延缓了上述问题的出现和/或降低了它们 的强度。
更具体地，已经发现具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉基质片剂 可通过加入电解质而被有利地改进。这种加入允许保持所述溶胀的基 质片剂的完整性，同时允许所述药物的控释和缓释具有显著接近于线 性释放的特点。
因此本发明的第一个方面是提供用于口服给药至少一种药物的具 有改进的完整性的药物缓释片剂，其中所述的片剂由压制的至少三种 干燥粉末的掺混物组成，所述三种干燥粉末包括：
所述至少一种药物的粉末，
用于所述药物的缓释基质的粉末，所述的缓释基质由非交联的具 有高含量直链淀粉的淀粉组成，其中所述具有高含量直链淀粉的淀粉 被至少一种包含至少一个羧基的有机取代基取代，和
至少一种电解质的粉末。
优选地，所述具有高含量直链淀粉的淀粉被至少一种有机取代基 取代，所述有机取代基是包含2至4个碳原子的羧基烷基，该羧基烷 基的盐或其混合物。更优选地，所述有机取代基为羧基甲基，羧甲基 钠或其混合物。
有利地，所述取代的直链淀粉的取代程度，其表达为每kg所述具 有高含量直链淀粉的淀粉的所述至少一个有机取代基的摩尔数比例， 其为等于或大于0.1。更有利地，所述取代程度为0.1至0.4。
根据本发明使用的电解质可以是干粉形式或被吸附在干粉上的液 体形式。
优选地，所述电解质由低分子量电解质组成，所述低分子量电解 质可选自作为强电解质或弱电解质的强酸或弱酸，强碱或弱碱和盐。 它们还可以包含缓冲盐。
同样优选地，所述电解质选自弱有机碱和弱有机酸。更优选地， 它们由盐组成。
强电解质优于弱电解质。
可用于本发明的最优选的电解质为氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳 酸钙、硫酸钠、柠檬酸、精氨酸盐酸盐、尿素、酸式磷酸钠和磷酸氢 二钠。
存在于片剂中的药物可具有从极易溶解至极微溶的溶解度。其可 以是任何药物适当的形式，如盐、游离碱或游离酸。本发明的片剂还 可以包括多于一种的药物。
本发明的片剂还可以包括至少一种其它赋形剂，如常用于该制药 领域中的那些。例如，所述赋形剂可由羟基丙基甲基纤维素(HPMC)， 如硬脂酸镁的润滑剂，着色剂，抗氧化剂和/或填充剂组成。
令人惊奇地，还已经发现，包含极易溶解的离子型药物的具有高 含量直链淀粉的羧基甲基淀粉基质片剂显示关于释放速率和基质完整 性的出色的性质，特别是当它们包含高浓度的所述药物的时候。在这 种情况下，所述药物同样起到电解质的作用。
因此，本发明的另一个目的是提供用于口服给药至少一种药物的 具有改进的完整性的药物缓释片剂，其中所述的片剂由压制的至少两 种干燥粉末的掺混物组成，所述两种干燥粉末包括：
所述至少一种药物的粉末，所述至少一种药物为极易溶解的离子 型药物，其占所述片剂总重量的至少20wt％，和
用于所述药物的缓释基质的粉末，所述的缓释基质由非交联的具 有高含量直链淀粉的淀粉组成，其中所述具有高含量直链淀粉的淀粉 被至少一种有机取代基取代，所述有机取代基选自羧甲基、羧甲基钠 及其混合物，所述的取代的直链淀粉的淀粉具有一定的取代程度，该 取代程度表示为每kg所述具有高含量直链淀粉的淀粉的羧基甲基取代 基的摩尔数比例，其等于或大于0.1。
优选地，所述取代的直链淀粉的淀粉的取代程度为0.1至0.4。
根据本发明的这个其它目的片剂还可包括至少一种其它赋形剂。 合适的赋形剂为在该制药领域中公知的赋形剂并包括，但不限于，羟 基丙基甲基纤维素(HPMC)，如硬脂酸镁的润滑剂，着色剂，抗氧化 剂和/或填充剂。
本发明及其优点将基于对如下非限制性的详细说明和实施例的阅 读，以及参考所附的附图而更好地理解。
附图说明
图1表示对于具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉基质片剂所观察 到的裂缝的不同类型：a)C1；b)nC1；c)C2。
图2表示对于具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉基质片剂所观察 到的爆裂的不同类型：a)DC＝双锥(注意到在这个具体的情况下也出 现一些C2裂缝)；b)M*＝蘑菇型，但仅在一个面上。第二种片剂已 经被干燥但仍然保持其特征结构。
图3为显示对于包含10％的药物的400-mg片剂，在酸性和适当碱 性的介质中从SA，CA.lab-1.55基质片剂中释放的醋氨酚的百分比(％) 对时间(小时)的函数的图。
图4为显示对于包含10％的药物的400-mg片剂，从SA， CA.lab-1.8、SA，CA.lab-1.55和SA，G-2.7基质片剂中释放的醋氨酚的 百分比(％)对时间(小时)的函数的图。将SA，CA.lab基质片剂在 酸性介质(pH＝1.2)中浸泡1小时，并且然后在适当碱性的介质(pH ＝7.4)中浸泡。从美国专利5,879,707中提取的SA，G-2.7的数据在完 全类似于SA，CA.lab片剂测试的实验条件下获得，除了使用恒定pH的 介质(pH＝7.4)。
图5为显示对于包含10％的药物和不同氯化钠装载(0、10和15％) 的400-mg片剂，从SA，CA-0.05基质片剂中释放的醋氨酚的百分比(％) 对时间(小时)的函数的图。
图6为显示对于包含10％的药物和10％氯化钠的400-mg片剂， 当将它们在酸性介质中浸泡0.5、1或2小时时，从SA，CA-0.05基质 片剂中释放的醋氨酚的百分比(％)对时间(小时)的函数的图。
图7为显示对于包含不同药物装载(20、37.5、50和60％)的800-mg 片剂，从SA，CA-0.05基质片剂中释放的假麻黄碱盐酸盐(PE)的百分 比(％)对时间(小时)的函数的图。
图8为显示药物总释放时间(小时)对在不同重量(400、600和 800mg)的SA，CA-0.05基质片剂中的假麻黄碱盐酸盐(PE)的百分 比(％)的函数的图。
发明详述
初步考虑
Cartilier L.等人[美国专利5,879,707]公开了用于口服给药的药物 缓释片剂，其由压制的至少两种干粉的掺混物组成，所述两种干粉包 括至少一种药物的粉末和用于该药物的缓释基质的粉末。所述缓释基 质基本上由通过在碱性介质中将直链淀粉与至少一个具有可与所述直 链淀粉分子的羟基反应的官能团的有机取代基反应而制备的非结晶 的、非交联的取代的直链淀粉组成。典型的取代的直链淀粉片剂在水 中溶胀，但不同于常规可溶胀的亲水基质，其在溶胀状态具有令人惊 奇的高的机械强度。结果，可以创建即使存在机械应力例如，在胃肠 道给药后，而不显示任何崩解作用的片剂。本发明的多个方面还包括 在科技文献中[Chebli C.和Cartilier L.，J.Pharm.Belg.，54(2)，51-53& 54-56(1999)；Chebli C.等人.，Pharm.Res.，16(9)，1436-1440(1999)； Chebli C.和Cartilier L.，Int.J.Pharm.，193(02)，167-173(2000)；Chebli C. 等人，Int.J.Pharm.，222(2)，183-189(2001)，Cartilier L.等人，Proceedings of ISAB2-2005，第102页，3rd International Symposium on Advanced Biomaterials/Biomechanics，四月3-6，2005]。
然而关于本发明可以进行公开于美国专利5,879,707中的数个观 察：
-在上述文献中提供的所有实施例和实验结果提出了非离子取代 的直链淀粉聚合物的用途，尽管专利5,879,707没有将其自身限制于非 离子取代基并提出了接枝羧基(-COOH)取代基保护亲水基质使其免 受酶的降解作用的可能性。
-在保持于恒定pH(pH＝7.34)的水性介质中进行体外药物释放 测试。由于所述取代的直链淀粉聚合物是非离子性的，胶凝化性质不 是pH依赖的，并因此，不需要进行在模拟胃肠道的pH变化的pH梯 度中的释放实验。
-同样，优选地，所述取代的直链淀粉的取代基对直链淀粉比例 (以每kg直链淀粉的取代基的摩尔数表示)为等于或高于0.4。更优 选地，该比例为0.4至7.0。
-另外，如果用于所述片剂中的一种或多种药物是极微溶的，这 些药物的粉末可占所述片剂的高达80wt％。然而，如果所述一种或多 种药物是高度易溶的，这些药物的粉末应当不超过所述片剂的40wt％。 另外，从水杨酸钠获得的结果，对于包含10％药物的400-mg片剂，易 溶的药物(参见实施例5和图16)显示释放95％药物的时间为6.5小 时，这说明在缓释方面，是受控释放但性能较差。
另一方面，羧甲基淀粉，即，包含少量直链淀粉的，并且与氯代 乙酸和氯代乙酸钠反应的淀粉，其被用作在即时释放片剂中的崩解剂 以促进它们快速崩解和随后使现在分散于水性环境中的活性成分快速 溶出[Bolhuis G.K.等人，Drug Develop.Ind.Pharm.12(4)，621-630 (1986)；Bolhuis G.K等人，Acta Pharm.Tech.，30(1)，242-32(1984)]。其 中这样的产品已经以商标Explotab市售。其目标是与亲水基质体系相 反的目的，其中所述亲水基质体系尽力保持所述剂型的完整性以缓慢 释放所述活性成分。注意到可侵蚀的基质仅为其中物理和/或化学的基 质降解是逐步的并且是受控的以允许所述活性成分受控释放的特定情 况。
尽管将羧甲基淀粉用作崩解剂，评价羧甲基直链淀粉的缓释性质， 更确切的是具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉的缓释性质仍是令人感 兴趣的，因为具有低含量直链淀粉的羧甲基淀粉已经用于患者数十年 并因此证明了其安全性。同样，由于羧甲基直链淀粉是将用于口服药 物缓释的离子型聚合物，因此体外释放试验目前需要考虑在胃肠道中 出现的pH变化。
问题
根据美国专利5,879,707已经获得了包含具有高含量直链淀粉的 羧甲基淀粉和药物的基质片剂并测试了它们的释放性质。它们的释放 性质还已经在模拟当穿过胃肠道时所述片剂环境的pH变化的pH梯度 中，即从强酸到适当碱性的环境中被评价。
包含通过与氯代乙酸和氯代乙酸钠的酯化反应而取代的具有高含 量直链淀粉的淀粉的基质片剂显示在适当碱性的介质，即pH＝7.4的 水溶液中的良好的缓释性质。令人惊奇地，对于所述片剂最佳的缓释 性质和对应力的良好的机械耐受性而选择的片剂，当在pH＝7.4的水 溶液中溶胀时，出现裂缝，分成在它们中心松散连接的两部分，或甚 至在用pH梯度评价它们时分裂成几个部分。一些包含具有非常低的取 代程度的具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉的片剂存在相同的问题， 无论将它们浸入何种水性介质中。
这些片剂的如此差的机械性质阻碍了它们正常的治疗用途。事实 上，当胃蠕动时，在该制剂上施加显著的物理力，所述片剂断裂分开 的风险很大，这可能导致药物的突释，尤其当所述药物是有易溶的或 极易溶解的时候。另外，所述基质片剂的完整性必须严格保持于例如 干燥或压制包衣的片剂、双层或多层片剂和几何形状控释片剂的情况
解决方案
在上述参考文献中多种取代的直链淀粉片剂的溶胀，当与通常的 亲水基质，如羟基丙基甲基纤维素相比时，可描述为中度。这对于包 含非常刚性的凝胶的本发明的具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉片剂 是特别正确的。进行的设想是所述凝胶的刚性及其紧密的网络阻止了 水渗透到所述片剂中，但更重要的是强烈地降低了溶解的药物从所述 基质片剂中的扩散。因此，所述药物以溶解状态积聚在所述片剂中， 因而增加了内部渗透压，其最终导致所述片剂局部的裂缝和/或部分或 完全分离以释放所述片剂的内应力。
解决上述问题的最容易的符合逻辑的方法将是增加所述药物的浓 度以降低所述聚合物的浓度，从而降低所述凝胶网络的紧密性。事实 上，希望的是增加片剂的多孔性将解决缺乏凝胶弹性的问题，但这样 的方法是不成功的。
解决上述问题的第二个符合逻辑的方法是将溶胀的聚合物(离子 型或非离子型的)加入以保持所述具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉 片剂的完整性，希望将这些聚合物与具有高含量直链淀粉的羧甲基淀 粉组合以创建更有弹性的和更不稠密的网络以促进药物扩散，从而释 放所述基质片剂的内应力。这个方法也完全失败，如基于加入类似的 物质(具有高或低直链淀粉含量的预胶凝化的淀粉，可溶性淀粉衍生 物)那样。尽管事实上该方法类似于增加药物浓度，但加入非离子型 可溶填充剂还是被尝试但被证明是不成功的。最后，加入不溶的离子 型填充剂也失败了。
当将电解质溶解于水中时，溶质在该溶液中以离子形式存在。强 电解质，如NaCl或HCl在适当浓度的水溶液中几乎完全以离子形式存 在。无机酸如HCl、HNO3、H2SO4，无机碱如碱金属族的NaOH和KOH， 碱土金属族的Ba(OH)2和Ca(OH)2，和大部分无机和有机盐是高度离子 化的并属于强电解质类。对于弱电解质如乙酸，在分子和离子之间存 在平衡。大部分有机酸和碱和一些无机化合物，例如H3BO3和NH4OH 属于弱电解质类。甚至一些盐和复盐也是弱电解质[Martin A.等人， Physical Pharmacy，1983a]。
电解质理论已经发现在制药领域中的多种应用。经常地，如果一 种有机药物是难溶的，人们将其合成为盐以增加该药物的水溶性。同 样，将电解质加入以调节可注射溶液的浸透压以使它们等渗。渗透泵 是一种公知的药物递送装置的类型，其中盐的使用产生推动力，即渗 透压，这允许常量的药物通过在所述核心周围的半透膜上钻的孔释放 [Martin A.等人，Physical Pharmacy，1983b]。电解质可用作渗透剂，尽管 也可采纳非离子型物质：“在本发明中用作释放改性剂的渗透剂 (Osmagent)包括例如，氯化钠、氯化钙、乳酸钙、硫酸钠、乳糖、 葡萄糖、蔗糖、甘露醇、尿素和许多其它本领域已知的有机和无机化 合物”[美国专利5,004,614]。这确实是渗透剂促进和加速药物释放的 经典应用。所有这些应用基于这样的事实：电解质通常是高度易溶的 和因为它们产生由它们在水性介质中的溶解导致的渗透压。
将电解质加入到所述具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉基质制剂 中，典型地，氯化钠，这与逻辑上应当做的相反。事实上，氯化钠将 抽吸更多的水并迅速进入片剂中，因此增加了内部渗透压，并使得所 述片剂出现裂缝，分成在它们的中心松散连接的两部分，或者甚至爆 裂成数个部分，并且所有这些比不存在所述的电解质的情况更迅速和 在更高水平。令人惊奇地，电解质的加入使所述溶胀的基质结构完全 稳定或至少显著延迟了上述问题的出现和/或降低了它们的强度，从而 使其可用于口服药物递送。然而，强电解质比弱电解质如弱有机酸和 碱更优选。
令人惊奇地，观察到包含极易溶解的离子型药物如假麻黄碱盐酸 盐的具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉基质片剂显示出关于释放速率 和基质完整性方面出色的性能，尤其当它们包含高浓度的所述药物的 时候。在极易溶解的离子型药物的情况下，当需要制剂包含低的药物 浓度的时候，由电解质替代，至少部分地替代常规填充剂如乳糖可能 是有用的。
本发明的药物缓释片剂通过压制作为自身已知的干粉的掺混物而 制备，所述干粉包括至少一种制药药物粉末，至少一种用作缓释基质 的具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉和电解质的粉末。如果需要，所 述片剂还可包括同样以粉末形式的少量的润滑剂，以及一种或多种填 充剂。如果需要，可用两种或更多种的药物的混合物替代一种药物。 一旦所述药物和所述其它成分已经通常通过常规方法，包括但不限于 粉末掺混、干式或湿式造粒而被掺混，将所形成的掺混物压制以形成 片剂。制备这种片剂的方法在本领域中是公知的并且不需要进一步描 述。本发明的药物缓释片剂还可以是干式包被的类型，其通过例如直 接压制而制备。再次说明，制备干式包被片剂的方法是公知的并且不 需要进一步描述。
具体实施方式
实施例1
基质片剂的制备
考虑到本发明涉及用于口服给药的药物缓释片剂，该片剂主要由 压制的至少三种干燥粉末的掺混物组成，所述三种干粉包括至少一种 药物的粉末，用于该药物的缓释基质的粉末和至少一种电解质的粉末， 所述基质片剂的制备将在下文中说明。所述一种或多种药物，高直链 淀粉取代的淀粉，电解质和多种用于基质制剂的赋形剂在此提出，作 为所述片剂的制备过程。
为了说明本发明的优点，已经选择多种药物作为用于评价溶胀基 质片剂完整性或用于研究释放特性的药物模型。注意到一些其它药物 在本发明的说明书中被简单描述。为了清楚，采用在表1中报道的某 些说明性术语。它们涉及在药典专论中给出的溶解度的范围[″The United States Pharmacopeia XXIII-The National Formulary XVIII″， 1995]。这些术语定义在第2071页上的名称为“Description and Solubility”的表中，该表给出对于一份溶质所需的相应的溶剂的份数。 在实施例中报道的和/或在本文中简单说明的多种药物的溶解性如下所 述：
表1.U.S.P.XXIII溶解性说明
说明性术语 溶解1份药物所需的溶剂的份数 药物的例子 极易溶解 小于1 假麻黄碱盐酸盐，水杨酸钠 (在沸水中) 易溶 1至10 水杨酸钠， 盐酸安非他酮 溶解 10至30 醋氨酚(在沸水中) 略溶 30至100 醋氨酚(室温) 微溶 100至1,000 茶碱 极微溶 1,000至10,000 几乎不溶或不溶 10,000以上
首先，通过将具有高含量直链淀粉的淀粉(Hylon VII，The National Starch and Chemical Company，Bridgewater，NJ，U.S.A.)与氯乙 酸钠(Aldrich Chemical Company，Saint Louis，MO，U.S.A.)，在强碱性 介质中反应而制备取代的直链淀粉(SA)[参见美国专利5,879,707]。 通过简单改变取代基/具有高含量直链淀粉的淀粉的比例而获得不同 程度的取代。根据本实施例制备的产物被称为SA，CA.lab-n，其中“SA” 指高直链淀粉取代的淀粉，“CA”定义所用的取代基，这里是氯乙酸 盐，“.lab”指在实验室规模下获得的批次，并且“n”表示表达为“每 kg具有高含量直链淀粉的淀粉的取代基的摩尔”比例的取代程度(DS)。 值得记住的是Hylon VII包含约70％的直链淀粉链和30％的支链淀粉。 注意到将在实施例10中使用的SA，CA.lab-0.00为以除了不向所述反应 介质中加入反应物的相同方式处理的具有高含量直链淀粉的淀粉。
其次，具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉钠直接得自Roquette Frères S.A.(Lestrem，France)。然而，SA，CA试批号用醇替代丙酮进 行干燥。所述DS以不同于实验室规模批次的另一种方式表达：其定义 为反应物的摩尔数除以脱水葡萄糖的摩尔数；脱水葡萄糖的摩尔数通 过将淀粉的干重除以162(162＝一个单位的脱水葡萄糖的分子量)而 得。SA，CA-0.05(更精确地为0.046)和0.07(更精确地为0.067)用 于本发明。
一些电解质也包括在本发明中：氯化钠、酸式磷酸钠、磷酸氢二 钠、精氨酸盐酸盐和柠檬酸
最后，当确切的赋形剂为所评价的制剂的部分时，它们的作用在 适当的实施例中说明。
片剂已经通过直接压制而制备，即，药物，SA，CA.lab-n或SA， CA-n，任选的电解质，和任选的赋形剂的干燥混合，随后压制。将所 述药物和所述制剂的其它组分在研钵中手工混合。为了溶胀基质的完 整性评价，将每个重量为400mg的片剂在2.5吨/cm2的压力下在IR30- 吨压具上(C-30 Research&Industrial Instruments Company，London， U.K.)压制20秒。该片剂的直径为1.26cm。为了药物释放的评价，将 每个重量为400、600或800mg的片剂在2.5吨/cm2的压力下在IR30- 吨压具(C-30 Research&Industrial Instruments Company)上压制20秒。 该片剂的直径为1.26cm。
实施例2
溶胀片剂完整件的评价
本发明的申请人观察到具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉基质片 剂当在水溶液中溶胀时，特别是当通过pH梯度时显示出裂缝，分成在 它们中间松散连接的两部分或甚至分裂成几个部分。令人惊奇地，注 意到电解质的加入使所述溶胀的基质结构完全稳定或至少显著延缓上 述问题的出现和/或减少它们的强度，从而使其应用于口服药物递送。 因此，已经设计出标准化方法以描述在将所述片剂浸入到水溶液中的 过程中的变化以及它们显现的时刻。
将如在上文实施例1中公开的那样制备的片剂，在装备有旋转桨 (50rpm)的U.S.P.XXIII溶出仪No.2中，单独放置于在37℃下的900 ml盐酸溶液介质(pH＝1.2)中。在该酸性溶液中保持1.5小时后，同 样在装备有旋转桨(50rpm)的U.S.P.XXIII溶出仪No.2中，将该片 剂转移到在37℃下的磷酸盐缓冲溶液介质(pH＝7.4)中，直至试验结 束。所有的制剂一式三份地进行测试。
宏观的转变的观察已经用明确的定性术语标准化，所述术语描述 了它们并在表中记录它们出现的时刻(小时)。两个事件的顺序，裂 缝随后爆裂，特征为在所述片剂中出现一条或多条裂缝，其经常随后 发生所述基质结构更剧烈的改变，所述爆裂为局部或全部的。已经采 用如下术语：C1＝裂缝型1；nC1＝多重裂缝类型1；C2＝裂缝型2； DC＝双锥型；M＝蘑菇型；M*＝蘑菇型，但仅在一个表面上；成薄片； 糜烂。C1表示沿着所述圆柱体径切面出现的单独裂缝。nC1表示沿着 所述片剂径切面出现多条裂缝。C2指在所述片剂的一个或两个颜面出 现一条或多条裂缝。DC指所述片剂纵向分离成在它们中间松散连接的 两个部分；每个部分由于收缩凝胶的内在张力而采取突起的形状。M*和M表示所述片剂的部分爆裂，其中所有部分保持与所述片剂主要部 分的良好结合；所述形状看起来像蘑菇或像在某些沙漠区域的干土。 这些结构性改变已经示意性地表示在图1和2中。一些经验性的规则 可以从实施例4至25中归纳出来：C1导致DC；C2导致M*或M；nC1 导致成薄片；C1+C2导致DC、M、M*、DC+M*或DC+M；所述糜 烂过程与裂缝的出现不相关。然而，电解质的加入消除了所述转化过 程，因为一些裂缝现象不必然导致爆裂出现；电解质还可阻碍DC的出 现，这导致M结构的出现。这使得人们考虑更加半定量的方法，其紧 记：片剂完全分离得越多，不希望的在体内突释的风险越高。
实施例3
药物释放评价
一些典型基质片剂的药物释放性质通过体外溶出试验进行评价。 醋氨酚被用作具有溶解性介于可溶解和略溶之间的药物模型，其溶解 性不被在生理条件中的pH影响。假麻黄碱盐酸盐被用作极易溶解的离 子型药物模型。
两种类型的试验条件被测试：a)固定pH(pH＝7.4)，完全与在 美国专利5,879,707中的方法相似的方法；b)pH梯度，其中pH从酸 性值(pH＝1.2)进展到适当碱性的值(pH＝7.4)，其大致模拟生理学 条件。
a)固定pH
将如在上文实施例1中公开的那样制备的片剂，在装备有旋转桨 (50rpm)的U.S.P.XXIII溶出仪No.2中，单独放置于在37℃下的900 ml磷酸盐缓冲溶液介质(pH＝7.4)中。在预定时间间隔下释放的醋氨 酚的量通过分光光度法监控(醋氨酚：242nm)。所有的制剂一式三 份地测试。药物释放结果按照以时间(小时)为函数的累积％或释放的 mg数表示。
b)pH梯度
将如在上文实施例1中公开的那样制备的片剂，在装备有旋转桨 (50rpm)的U.S.P.XXIII溶出仪No.2中，单独放置于在37℃下的900 ml盐酸溶液介质(pH＝1.2)中。在该酸性溶液中保持0.5、1或2小时 后，同样在装备有旋转桨(50rpm)的U.S.P.XXIII溶出仪No.2中， 将该片剂转移到在37℃下的磷酸盐缓冲溶液介质(pH＝7.4)中，直至 试验结束。在预定时间间隔释放的醋氨酚或假麻黄碱盐酸盐的量通过 分光光度法监控(醋氨酚：242nm和假麻黄碱盐酸盐：257nm)。所 有的制剂一式三份地进行测试。药物释放结果按照以时间(小时)为 函数的累积％或释放的mg数表示。
实施例4
片剂药物负载对体外片剂完整性的作用
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述活性成分(A.I.)为醋氨酚，一种非离子型 药物，取决于温度(从室温至沸水)是略溶至可溶解的，其溶解性不 受在生理条件下的pH影响。所述制剂和它们的评价示于表2中。
表2.包含增加醋氨酚浓度和SA，CA-0.05或SA，CA-0.07的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 SA， CA-0.07 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 90 4.6 C1 8.0 DC 2 10 90 1.5 C1 4.5 DC 3 20 80 4.6 C1 8.0 DC 4 20 80 1.5 C1 2.0 DC 5 30 70 3.0 C1 4.0 DC 6 50 50 崩解 7 60 40 崩解 8 80 20 不能获得压制的片剂
包含醋氨酚和具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉的基质片剂实践 中是没有用的，无论它们的取代程度是多少，因为它们迅速显示出主 要裂缝(类型C1)，随后分裂成最差的形式(DC)。增加的药物负载 加速了所述过程和/或使其增大，并且不会构成有效的解决所述问题的 方法。
实施例5
加入非离子亲水聚合物的效果
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表3中。
表3.包含醋氨酚、SA，CA-0.05和增加浓度的HPMC K4M的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 HPMC Methocel K4M 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 0 90 没有 2 10 10 80 没有 3 10 25 65 没有 4 10 45 45 6 nC1 2.0 成薄片 5 10 50 40 6 nC1 4.0 成薄片 6 10 60 30 6 nC1 成薄片 7 10 65 25 2 nC1 成薄片 8 10 70 20 2 nC1 成薄片 9 10 72 18 4.5 C1+C2 M+DC 10 10 75 15 5 C1 DC
包含高百分比具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉SA，CA-0.05和 低百分比的HPMC K4M的基质片剂存在相同的问题，即裂缝C1和爆 裂DC。增加HPMC K4M的浓度带来另一种类型的问题，所有的片剂 现在显示成薄片。当HPMC的百分比高于SA，CA-0.05的百分比时， 所述片剂不再显示结构性问题，但这在本发明的范围外。因此，加入 非离子型亲水聚合物不是一个解决具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉 基质片剂的基质完整性问题的有用的方案。
实施例6
加入非离子型亲水聚合物(cont.)的效果
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表4中。
表4.包含醋氨酚、SA，CA-0.07和增加浓度的HPMC K4M的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.07 HPMC Methocel K4M 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 60 30 4.5 nC1 成薄片 2 10 70 20 3 C1+C2 M+DC
关于向SA，CA-0.07中加入HPMC K4M可观察到与SA，CA-0.05 情况相同的情况。低百分比的HPMC K4M不能避免裂缝和爆裂的问题。 取代程度的改变和非离子亲水聚合物的增加对于上述问题的解决是没 有价值的。
实施例7
加入非离子亲水聚合物(但比HPMC K4M的亲水性低)的效果
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表5中。
表5.包含醋氨酚、SA，CA-0.05和增加浓度的HPMC E4M的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 HPMC Methocel E4M 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 0 90 没有 2 10 45 45 6 nC1 成薄片 3 10 50 40 6 nC1 成薄片 4 10 60 30 6 nC1 成薄片
包含具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉SA，CA-0.05和百分比从 30至45％变化的HPMC E4M的基质片剂仍存在成薄片的问题。当 HPMC E4M的百分比高于SA，CA-0.05的百分比时，所述片剂不再显 示结构性问题，但这在本发明的范围外。因此，加入比HPMC E4M亲 水性更低的非离子型亲水聚合物不是一个解决具有高含量直链淀粉的 羧甲基淀粉基质片剂的基质完整性问题的有用的方案。在所述片剂中 显示第一条裂缝之前小的在时间方面的获益可通过HPMC E4M亲水性 较小的事实解释。
实施例8
加入离子型亲水聚合物的效果
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表6中。注意到在制剂2和3的情况下，所述片剂仅在酸性介质中浸 泡30分钟。
表6.包含醋氨酚、SA，CA-0.05和增加浓度的Carbopol的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 Carbopol 974P NF 硬脂酸镁 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 75 15 7 C1 DC 2 10 74.5 15 0.5 没有 显著糜烂 3 10 79.5 10 0.5 没有 显著糜烂
向SA，CA-0.05基质片剂中加入离子型亲水聚合物没有停止裂缝 和爆裂现象的出现。另外，向这些组合物中加入疏水性润滑剂如硬脂 酸镁开始一个显著的糜烂过程。这增加了在SA，CA-0.05基质片剂的制 剂中利用这种聚合物解决上述问题的不可能性。
实施例9
加入预胶凝化的淀粉(具有低的直链淀粉含量)的效果
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表7中。
表7.包含醋氨酚、SA，CA-0.05或SA，CA-0.07和增加浓度的LycatabPGS的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 SA， CA-0.07 Lycatab PGS 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 89.75 0.25 4.5 C1 7.0 DC 2 10 88.75 1.25 4.5 C1 7.0 DC 3 10 87.50 2.50 4.5 C1 8.0 DC 4 10 85.00 5.00 5.0 C1 8.0 DC 5 10 80.00 10.00 5.0 C1 8.0 DC 6 10 75.00 15.00 4.5 C1 8.0 DC 7 10 89.75 0.25 1.0 C1 3.5 DC 8 10 88.75 1.25 1.0 C1 3.5 DC 9 10 87.50 2.50 1.0 C1 3.5 DC 10 10 85.00 5.00 1.0 C1 3.5 DC 11 10 80.00 10.00 1.0 C1 3.5 DC
具有低的直链淀粉含量的预胶凝化的淀粉的加入对保持SA， CA-0.05具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉基质的完整性没有帮助。增 加具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉的取代程度同时增加所述预胶凝 化的淀粉加速了如C1裂缝和DC爆裂的过程，其显然比不存在预胶凝 化的淀粉的情况稍微更快(参见实施例4)。
实施例10
加入预胶凝化的具有高含量直链淀粉的淀粉的效果
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表8中。
表8.包含醋氨酚、SA，CA-0.05和增加浓度的SA，CA-0.00的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 SA， CA-0.00 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 80 10 5.5 C1+C2 8.0 DC 2 10 70 20 6.0 C1+C2 8.0 DC 3 10 60 30 6.0 C1+C2 8.0 DC 4 10 50 40 6.0 C1+C2 8.0 DC
具有高的直链淀粉含量的预胶凝化的淀粉的加入对保持SA， CA-0.05具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉基质的完整性没有帮助。所 述预胶凝化的淀粉稍微延缓了裂缝的出现并且除了C1之外显示C2。 DC爆裂在预胶凝化的淀粉不存在的情况下相同的时间下出现(参见实 施例4)。
实施例11
加入糊精，一种得自淀粉的低聚糖的效果
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表9中。
表9.包含醋氨酚、SA，CA-0.05或SA，CA-0.07和增加浓度的糊精的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 SA， CA-0.07 糊精2型 Sigma 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 87 3 4.66 C1 7.66 DC 2 10 85 5 4.66 C1 7.66 DC 3 10 80 10 4.66 C1 7.66 DC 4 10 75 15 4.0 C1 5.66 DC 5 10 70 20 3.75 C1 5.66 DC 6 10 87 3 1.5 C1 4.5 DC 7 10 85 5 1.5 C1 4.0 DC 8 10 80 10 1.5 C1 4.0 DC 9 10 75 15 1.0 C1 2.0 DC 10 10 70 20 1.0 C1 2.0 DC
增加低聚糖如糊精的浓度不能改变与使用SA，CA-0.05或0.07基 质片剂相关的问题的本质，但它们逐渐降低了它们出现之前的时间。 因此，加入类似的低分子量聚合物不能构成有效的解决上述问题的有 效方案。
实施例12
加入非离子性可溶填充剂，糖的效果
将非离子型可溶填充剂，糖加入到包含醋氨酚的SA，CA-0.05基 质片剂的制剂中。根据实施例1制备片剂并如在实施例2中所述的那 样进行评价。然而，该方案也被证明是无效的。
例如，包含10％醋氨酚，80％SA，CA-0.05和10％蔗糖的片剂仅在 2小时后显示出裂缝(C1+C2型)并仅在4小时后分裂(DC+M型)。 可观察到如在糊精情况下相同的情况。增加非离子多糖(saccharidic) 赋形剂的溶解性(蔗糖＞糊精＞淀粉)具有对基质片剂的完整性相反的 作用(同样参见实施例4用于比较)。
实施例13
加入不溶性的离子型填充剂的效果
考虑到加入到所述制剂中的非离子赋形剂的溶解性的增加对SA， CA基质片剂的负面影响，用不溶性离子填充剂，Emcompress(磷酸 钙的某些类型)进行一些尝试。同样，它也没有解决问题，而且甚至 增加了它们。例如包含10％醋氨酚，75％SA，CA-0.05和15％ Emcompress的片剂仅在1.5小时后就显示出C1型裂缝，迅速导致DC 爆裂。
实施例14
加入低分子量有机酸的效果
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表10中。
表10.包含醋氨酚、SA，CA-0.05和增加浓度的柠檬酸的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 柠檬酸 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 85 5 5.0 C2 7.0 DC+M* 2 10 80 10 6.0 C2 8.0 DC+M*
低分子量有机酸如柠檬酸，一种弱电介质，它的加入部分地有助 于解决所述问题，即，裂缝和爆裂。事实上，裂缝的性质从C1变为 C2，并且它们出现的时刻稍微被延迟了。
实施例15
加入由低分子量有机碱和酸形成的盐的效果
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表11中。
表11.包含醋氨酚、SA，CA-0.05和增加浓度的精氨酸盐酸盐的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 精氨酸盐 酸盐 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 80 10 5.0 C1 12.0 DC 2 10 75 15 4.5 C2 M 3 10 70 20 5.0 C2 M* 4 20 70 10 4.5 C2 M 5 30 60 10 4.5 C1 DC
精氨酸盐酸盐的加入对部分解决上述问题有帮助。事实上，当经 所能算盐酸盐的浓度升高时不仅裂缝的性质由C1变为C2，而且爆裂 的性质也由DC变为M或M*，因此保持了所述片剂的一般形状。然而， 过大地增加药物浓度同时保持相同的精氨酸盐酸盐浓度使得所述问题 再次出现。因此，加入到所述制剂中的电解质的浓度需要适合存在的 A.I.的浓度和溶解性。注意到片剂编号1显示显著的溶胀(300％)，但 在测试5小时后显示收缩。
实施例16
加入磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)的效果
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表12中。
表12.包含醋氨酚、SA，CA-0.05或SA，CA-0.07和增加浓度的磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 SA， CA-0.07 NaH2PO4·H2O/ Na2HPO4 (pH＝7.4) 裂缝 爆裂 (mg) (mg) (mg) (mg/mg) 时间 类型 时间 类型 1 40 359.0 0.2/0.8 5 C1+C2 7.0 DC 2 40 355.2 1.1/3.8 5 C1+C2 7.0 M 3 40 350.3 2.1/7.6 5 C1+C2 6.0 M 4 40 340.6 4.2/15.2 4.5 C1+C2 6.0 M 5 40 321.2 8.4/30.4 3.5 C1 5.0 M 6 40 359.0 0.2/0.8 1.5 C1 3.0 DC 7 40 355.2 1.1/3.8 1.5 C1 4.0 DC 8 40 350.3 2.1/7.6 1.5 C1 4.0 DC 9 40 340.6 4.2/15.2 1.5 C1 5.0 DC 10 40 321.2 8.4/30.4 1.0 C1 2.0 DC
关于SA，CA-0.05基质片剂，缓冲液(pH＝7.4)的加入没有延长 裂缝或爆裂出现之前的时间，但1％这种缓冲液足够有利地改变裂缝的 性质，尤其是爆裂，其现在是局部的(＝M)。这样的改进在SA，CA-0.07 中没有注意到。较高的DS指较多的羧基官能团将接枝到所述聚合物 上，因此所述基质的性质在缓冲液的存在下改变。缓冲液的加入可对 溶胀的具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉基质的完整性有正面影响， 只要所述缓冲液的性质和浓度(pH值)被仔细选择为所述聚合物的DS 和包括在所述片剂中的药物的性质和浓度的函数。
实施例17
加入磷酸盐缓冲液(pH＝6.0)的效果
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表13中。
表13.包含醋氨酚、SA，CA-0.05或SA，CA-0.07和增加浓度的磷酸盐缓冲液(pH＝6.0)的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 SA， CA-0.07 NaH2PO4·H2O/ Na2HPO4 (pH＝6.0) 裂缝 爆裂 (mg) (mg) (mg) (mg/mg) 时间 类型 时间 类型 1 40 358.8 1.0/0.1 5 C1 6.0 DC 2 40 354.2 5.2/0.6 5 C1 6.0 DC 3 40 348.4 10.4/1.2 5 C1 6.0 DC 4 40 336.8 20.8/2.4 4.75 C1 6.0 DC 5 40 313.6 41.6/4.8 4.5 C1+C2 6.0 DC 6 40 358.8 1.0/0.1 1 C1 3.5 DC 7 40 354.2 5.2/0.6 1 C1 3.5 DC 8 40 348.4 10.4/1.2 1 C1 3.5 DC 9 40 336.8 20.8/2.4 1 C1 3.5 DC 10 40 313.6 41.6/4.8 1 C1 3.5 DC
对于SA，CA-0.05基质，磷酸盐缓冲液(pH＝6.0)的加入非常轻 微地增加了裂缝出现前的时间。关于SA，CA-0.07，对于研究的浓度范 围没有注意到改进。在实施例16中关于缓冲液性质和浓度的选择以及 药物性质和浓度的效果的注释在此同样应用。
实施例18
加入磷酸盐缓冲液(pH＝5.4)的效果
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表14中。
表14.包含醋氨酚、SA，CA-0.05或SA，CA-0.07和增加浓度的磷酸盐缓冲液(pH＝5.4)的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 SA， CA-0.07 NaH2PO4·H2O/ Na2HPO4 (pH＝6.0) 裂缝 爆裂 (mg) (mg) (mg) (mg/mg) 时间 类型 时间 类型 1 40 358.8 1.2/0.1 4.0 C1 5.5 DC 2 40 353.8 6.0/0.2 4.5 C1+C2 7.0 DC 3 40 347.7 11.9/0.5 4.5 C1+C2 8.0 M 4 40 335.3 23.8/0.9 5.5 C2 9.0 M 5 40 310.6 47.6/1.8 5.5 C2 9.0 M 6 40 358.8 1.2/0.1 1 C2 3.5 DC 7 40 353.8 6.0/0.2 1 C2 3.5 DC 8 40 347.7 11.9/0.5 1 C2 3.5 DC 9 40 335.3 23.8/0.9 1 C2 3.5 DC 10 40 310.6 47.6/1.8 1 C2 3.5 DC
向SA，CA-0.05基质片剂中加入增加浓度的磷酸盐缓冲液(pH＝ 5.4)显示在所说溶胀片剂的完整性方面裂缝和爆裂的性质以及它们出 现的时间方面的改进。关于SA，CA-0.07基质片剂，仅在裂缝出现的类 型方面观察到小的改进。在实施例16中关于缓冲液性质和浓度的选择 以及药物性质和浓度的效果的注释在此同样应用。
实施例19
加入盐的效果
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表15中。
表15.包含醋氨酚、SA，CA-0.05或SA，CA-0.07和增加浓度的氯化钠的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 SA， CA-0.07 NaCl 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 89.75 0.25 4.66 C1 7.0 DC 2 10 88.75 1.25 4.66 C1 7.0 DC 3 10 87.50 2.50 4.66 C1 7.0 DC 4 10 85.00 5.00 4.66 C1 7.0 DC 5 10 80.00 10.00 5.5 C1 8.0 M* 6 10 75.00 15.00 5.0 C1 8.0 M* 7 10 89.75 0.25 1.5 C1 4.0 DC 8 10 88.75 1.25 1.5 C1 4.5 DC 9 10 87.50 2.50 1.5 C1 4.5 DC 10 10 85.00 5.00 4.66 C1 7.0 DC 11 10 80.00 10.00 5.5 C1 M* 12 10 75.00 15.00 9.5 C1 M*
向SA，CA-0.05基质片剂中加入大于5％浓度的氯化钠改进了在爆 裂性质方面(M*)所述溶胀片剂完整性并稍微增加了C1裂缝出现之 前的时间。这种倾向还在SA，CA-0.07基质片剂中观察到，但伴随显著 的C1出现时间的增加(几乎7倍)。同样，当尝试稳定具有高含量直 链淀粉的羧甲基淀粉基质时，在一方面所述电解质性质和浓度与另一 方面所述聚合物基质的取代程度之间存在相关性。
实施例20
加入盐的效果(续)
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表16中。
表16.包含SA，CA-0.05和增加浓度的醋氨酚和氯化钠的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 NaCl 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 80 10 5.5 C1 8.0 M* 2 20 70 10 4.0 C1 12.0 DC 3 30 60 10 4.5 C1 M* 4 40 50 10 没有 5 50 40 10 没有 6 30 55 15 没有 7 40 45 15 没有 8 20 60 20 没有
药物和氯化钠两者的浓度都增加成分稳定所述溶胀的基质片剂。 没有出现裂缝或爆裂，这说明加入电解质的令人惊奇的益处。
实施例21
加入盐的效果(续)
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表17中。
表17.在不同压力下压制的，包含醋氨酚、SA，CA-0.05和氯化钠的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 压力 NaCl 裂缝 爆裂 (％) (％) (吨) (％) 时间 类型 时间 类型 1 40 45 1.0 15 没有 2 40 45 1.5 15 没有 3 40 45 2.0 15 没有
当仔细选择药物和氯化钠浓度时，作为通常实现制造取代的直链 淀粉基质片剂的压力，不影响所述溶胀基质片剂的完整性。这再次说 明本发明的有效性。
实施例22
加入盐的效果(续)
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表18中。
表18.包含醋氨酚、SA，CA-0.05、氯化钠和亲水性非离子聚合物，HPMC K4M的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 HPMC K4M NaCl 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 70 10 10 6 C1+C2 24 M* 2 20 45 15 10 6 C1+C2 24 M* 3 30 45 10 15 6 C1+C2 24 M*
当使用氯化钠时，其它的赋形剂，如非离子型亲水聚合物可与具 有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉组合。加入氯化钠的益处为关于基质 稳定性的改进。当考虑SA，CA-0.05/HPMC K4M的比例时，可以观察 到成薄片的现象消失了。
实施例23
加入盐的效果(续)
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例2中 的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和它们的评价示于 表19中。
表19.包含醋氨酚、SA，CA-0.05、氯化钠和具有低的直链淀粉含量的预胶凝化淀粉的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 Lycatab PGS NaCl 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 70 10 10 4.5 C1 M* 2 10 75 7.5 7.5 8 C1 M* 3 10 75 5 10 5.5 C1 M*
以同样的方式，当使用氯化钠时，赋形剂如预胶凝化的淀粉可与 具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉组合。加入氯化钠的益处为关于基 质稳定性的改进。
实施例24
加入电解质的效果：应用于其它活性成分
为了说明本发明的多功能性和优点，选择茶碱为评价片剂完整性 的另一个药物模型。根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描 述于实施例2中的测试条件进行评价。所述A.I.为醋氨酚。所述制剂和 它们的评价示于表20中。
表20.包含茶碱、SA，CA-0.05和单独氯化钠或氯化钠和精氨酸盐酸盐的混合物的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA， CA-0.05 Lycatab PGS NaCl 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 90 5.5 C2* M* 2 20 80 4.5 C1 DC 3 10 80 10 7 C2* 没有 4 20 70 10 4.5 C1 没有 5 30 60 10 1.5 C1 2 DC 6 10 70 10 10 没有
茶碱，一种微溶的药物，明显显示出如醋氨酚相同的关于基质完 整性的问题。适当增加药物负载使该问题加速和增大(参见片剂编号 2)。加入氯化钠减少了上述问题，但可观察到增加药物负载需要伴随 增加电解质负载(参见片剂编号3至6)以保持电解质加入的益处。片 剂编号6还显示利用电解质，即氯化钠和精氨酸盐酸盐的混合物以保 持具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉基质片剂完整性的益处。
实施例25
加入电解质的效果：应用于其它活性成分(续)
为了说明本发明的多功能性和优点，选择盐酸安非他酮为评价片 剂完整性的另一个药物模型。根据描述于实施例1中的方法制备片剂 并根据描述于实施例2中的测试条件进行评价。所述制剂和它们的评 价示于表21中。
表21.包含安非他酮、SA，CA-0.05、氯化钠和精氨酸盐酸盐的溶胀片剂的完整性评价
编 号 A.I. SA. CA-0.05 精氨酸 HCl NaCl 裂缝 爆裂 (％) (％) (％) (％) 时间 类型 时间 类型 1 10 90 5 C2 M* 2 20 80 4 C1 DC 3 30 70 4 C1 DC 4 40 60 2 C1 2.5 DC 5 50 50 2小时后崩解 6 25 50 16.67 8.33 没有
盐酸安非他酮，一种易溶性药物，明显显示出如醋氨酚和茶碱相 同的关于基质完整性的问题。类似于这两种药物，增加盐酸安非他酮 的负载使所述问题加速和增大(参见片剂编号2-5)。加入氯化钠和 精氨酸盐酸盐的混合物解决了上述问题并显示出利用电解质的混合物 保持具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉基质片剂的完整性的益处。
实施例26
根据描述于实施例1中的方法制备SA，CA.lab片剂并根据描述于 实施例3中的测试条件进行评价，除了将pH保持固定在1.2或7.4。 所述A.I.为醋氨酚。图3显示对于包含10％药物的400-mg片剂而言， 在酸性和适当碱性的条件下从SA，CA.lab-1.55基质片剂中释放的醋氨 酚的百分比(％)与时间(小时)的函数关系。对于两个试验，即在酸 性和适当碱性的环境中的体外释放而言，突释比率相类似。这部分释 放曲线主要是由于存在于所述基质表面并直接暴露于水性环境的药物 的溶出导致的。在酸性和适当碱性的环境中醋氨酚的溶解度是相同的， 这个结果并不令人惊奇。所述释放曲线的第二部分显示显著的不同， 其中在酸性介质中的释放速率比在适当碱性的介质中的释放速率更加 缓慢。可见所述具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉凝胶结构取决于pH 而不同。
实施例27
根据描述于实施例1中的方法制备SA，CA.lab片剂并根据描述于 实施例3中的测试条件(pH梯度，在pH＝1.2中1小时)进行评价。 所述A.I.为醋氨酚。图4为对于包含10％药物的400-mg片剂而言，从 SA，CA.lab-1.8、SA，CA.lab-1.55和SA，G-2.7基质片剂中释放的醋氨酚 的百分比(％)对时间的函数关系。将SA，CA.lab基质片剂在酸性介 质(pH＝1.2)中浸泡1小时，并然后转入适当碱性的介质(pH＝7.4) 中。得自美国专利5,879,707的对于SA，G-2.7的数据，从除了使用固 定pH介质(pH＝7.4)外完全类似的SA，CA片剂测试的条件中获得。
一方面，SA，CA.lab-1.55片剂释放药物比SA，CA.lab-1.8基质更 缓慢；另一方面，SA，CA.lab-1.55片剂当经历pH梯度时显示一些显著 的裂缝和爆裂。这些缺点使它们当考虑到体内应用时是没有用的，尽 管它们显示出关于可溶性药物如醋氨酚的释放的SA，G-2.7片剂相同的 体外特性。
实施例28
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例3中 的测试条件(pH梯度，在pH＝1.2中1小时)进行评价。所述A.I.为 醋氨酚。图5显示对于包含10％药物和不同氯化钠负载(0、1 0和1 5％) 的400-mg片剂而言，从SA，CA-0.05基质片剂中释放的醋氨酚的百分 比(％)对时间(小时)的函数关系。
令人惊奇地，尽管在已经包含10％可溶性药物如醋氨酚的片剂中 氯化钠含量显著(10-15％)，但仍可观察到典型的缓释曲线。同样， 可见在包含10和15％的氯化钠的组合物之间的释放速率方面没有差 别。氯化钠的存在甚至没有增加醋氨酚的突释。注意到对于仅包含醋 氨酚的片剂而言，可在进行评价4小时后观察到药物释放的轻微加速。 事实上，在该时间附近出现主要的裂缝并促进了存在于由所述裂缝产 生的表面处的药物的溶出。然而，必须考虑在溶出仪中的搅动与在消 化过程中可搅动的胃相比是非常缓和的。在这种条件下，所述片剂将 碎裂，这导致更显著的结果。还注意到由于氯化钠的原因，在测试8 -9小时后仅出现适当的、局部的爆裂(M*)，其对所述释放曲线没 有因果关系。
实施例29
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例3中 的测试条件(pH梯度，在pH＝1.2中0.5、1或2小时)进行评价。所 述A.I.为醋氨酚。图6显示对于包含10％药物和10％氯化钠的400-mg 片剂而言，当将所述片剂在酸性介质中浸泡0.5、1或2小时时，从SA， CA-0.05基质片剂中释放的醋氨酚的百分比(％)对时间(小时)的函 数关系。
值得注意的是，从这些基质中的释放曲线不受酸性停留时间影响， 尽管具有高含量直链淀粉的钠羧甲基淀粉为离子型聚合物的钠盐。另 外，当将所述片剂从酸性转移到碱性介质时，没有观察到所述释放曲 线的改变。
实施例30
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例3中 的测试条件(pH梯度，在pH＝1.2中0.5、1或2小时)进行评价。所 述A.I.为醋氨酚。所有片剂包含10％药物和10％氯化钠。将包含0.2％ 硬脂酸镁的一批片剂和它们的释放曲线与不包含硬脂酸镁的片剂进行 比较。硬脂酸镁，公知的片剂润滑剂，不影响醋氨酚从SA，CA-0.05基 质片剂中的释放速率。
实施例31
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例3中 的测试条件(pH梯度，在pH＝1.2中1小时)进行评价。所述A.I.为 假麻黄碱盐酸盐(PE)。图7显示对于包含不同药物负载(20、27.5、 50和60％)的800-mg片剂而言，从SA，CA-0.05基质片剂中释放的 PE的百分比对时间(小时)的函数关系。包含极易溶解的离子型药物 如假麻黄碱盐酸盐的具有高含量直链淀粉的羧甲基淀粉基质，当被评 价时，在模拟当穿过胃肠道的片剂环境的pH变化，即从强酸到适当碱 性的环境的pH梯度中，显示出关于释放速率和基质完整性的出色的缓 释特性。注意到对应于包含20％药物的片剂的释放曲线显示一些释放 速率的加速，其对应于在所述基质中出现小的裂缝。PE是极易溶解的， 并因此显现出由于开始于新近暴露于水性环境中的表面的药物溶出而 导致的轻微继发性突释效果。
实施例32
根据描述于实施例1中的方法制备片剂并根据描述于实施例3中 的测试条件(pH梯度，在pH＝1.2中1小时)进行评价。所述A.I.为 PE。图8显示在不同重量(400、600和800mg)的SA，CA-0.05基质 片剂中所述药物的总释放时间(小时)对PE的百分比(％)的函数关 系。PE是非离子性的极易溶解的药物并且这使得它通常非常难于配成 制剂，尤其在高负载下。图8说明具有出色性能的高药物负载SA， CA-0.05基质是容易获得的。令人惊奇地注意到，低于20％的药物负载 是非常不成功的，因为在所述基质中出现裂缝。然而，这与当加入电 解质如氯化钠以稳定所述基质时观察到的非常吻合。因此，当配制低 药物含量制剂时，必须向SA，CA-0.05片剂中加入电解质替代其中的填 充剂如乳糖以获得有用的片剂重量和稳定的基质。另一方面，根据本 发明，可清楚得知可以在片剂中加入非常大量的极易溶解的离子型药 物，并仍可获得非常好的释放控制。
当然，可对上述公开和例举的发明进行大量的修改，而不背离所 附权利要求的范围。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.用于口服给药至少一种药物的具有改进的完整性的药物缓释 片剂，其中所述的片剂由压制的至少三种干燥粉末的掺混物组成，所 述三种干燥粉末包括：
所述至少一种药物的粉末，
用于所述药物的缓释基质的粉末，所述的缓释基质由非交联的具 有高含量直链淀粉的淀粉组成，其中所述具有高含量直链淀粉的淀粉 被至少一种包含至少一个羧基的有机取代基取代，和
至少一种电解质的粉末。
2.权利要求1的片剂，其中所述的至少一种有机取代基为包含2 至4个碳原子的羧基烷基，所述羧基烷基的盐或其混合物。
3.权利要求1或2的片剂，其中所述的至少一种有机取代基选自 羧甲基、羧甲基钠及其混合物。
4.权利要求1至3中任一项的片剂，其中所述的取代的直链淀粉 的淀粉具有一定的取代程度，该取代程度表示为每kg所述具有高含量 直链淀粉的淀粉的所述至少一种有机取代基的摩尔数比例，其为等于 或大于0.1。
5.权利要求4的片剂，其中所述的取代的直链淀粉的淀粉具有一 定的取代程度，该取代程度表示为每kg所述具有高含量直链淀粉的淀 粉的所述至少一种有机取代基的摩尔数比例，其为0.1至0.4。
6.权利要求1至5中任一项的片剂，其中所述的至少一种电解质 为干燥粉末形式或被吸附在干燥粉末上的液体形式。
7.权利要求1至6中任一项的片剂，其中所述的至少一种电解质 为选自强酸或弱酸，强碱或弱碱和盐的低分子量电解质。
8.权利要求7的片剂，其中所述的至少一种电解质为选自弱有机 碱和弱有机酸的低分子量电解质。
9.权利要求7的片剂，其中所述的至少一种电解质为盐。
10.权利要求7的片剂，其中所述的至少一种电解质为缓冲剂。
11.权利要求7的片剂，其中所述的至少一种电解质选自氯化钠、 氯化钾、氯化钙、乳酸钙、硫酸钠、柠檬酸、精氨酸盐酸盐、尿素、 酸式磷酸钠和磷酸氢二钠。
12.权利要求1至11中任一项的片剂，其中所述的干燥粉末的掺 混物还包括至少一种其它赋形剂。
13.权利要求12的片剂，其中所述的至少一种其它赋形剂选自润 滑剂、着色剂、抗氧化剂和填充剂。
14.用于口服给药至少一种药物的具有改进的完整性的药物缓释 片剂，其中所述的片剂由压制的至少两种干燥粉末的掺混物组成，所 述两种干燥粉末包括：
所述至少一种药物的粉末，所述至少一种药物为极易溶解的离子 型药物，其占所述片剂总重量的至少20wt％，和
用于所述药物的缓释基质的粉末，所述的缓释基质由非交联的具 有高含量直链淀粉的淀粉组成，其中所述高含量直链淀粉被至少一种 有机取代基取代，所述有机取代基选自羧甲基、羧甲基钠及其混合物， 所述的取代的直链淀粉的淀粉具有一定的取代程度，该取代程度表示 为每kg所述具有高含量直链淀粉的淀粉的羧基甲基取代基的摩尔数比 例，其为0.1至0.4。
15.权利要求14的片剂，其中所述的干燥粉末的掺混物还包括至 少一种其它赋形剂。
16.权利要求15的片剂，其中所述至少一种其它赋形剂选自润滑 剂、着色剂、抗氧化剂和填充剂。