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1、(10)授权公告号 CN 101940587 B (45)授权公告日 2012.07.18 CN 101940587 B *CN101940587B* (21)申请号 200910148765.9 (22)申请日 2009.07.03 A61K 31/723(2006.01) A61K 31/728(2006.01) A61K 31/737(2006.01) A61K 31/734(2006.01) A61K 31/732(2006.01) A61K 31/736(2006.01) A61K 31/729(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 19/04(2006。
2、.01) A61K 31/722(2006.01) A61K 31/717(2006.01) A61K 31/685(2006.01) (73)专利权人 山东省生物药物研究院 地址 250014 山东省济南市高新技术开发区 新泺大街 989 号 (72)发明人 凌沛学 朱希强 郭学平 李海军 颜震 韩冠英 US 4994277 A,1991.02.19, 参见权利要求 1-4， 说明书摘要 , 说明书第 1 栏第 3-5 段、 第 3栏 第 3 段 - 第 4 栏第 5 段 . 颉玉欣等 . 渗出性滑膜炎对机体免疫的影 响 .河北医学 .1999, 第 5 卷 ( 第 1 期 ), 参见 第 。
3、25-28 页 . 姚爱玲等 . 玻璃酸钠对膝关节滑膜炎的治疗 与康复 .中国临床康复 .2002, 第 6 卷 ( 第 10 期 ), 参见第 1488 页 . 黄成栋等 . 黄原胶 (Xanthan Gum) 的特性、 生产及应用 . 微生物学通报 .2005, 第 32 卷 ( 第 2 期 ), 参见第页 91-98 页 . 李信等 . 黄原胶免疫活性的初步研究 .中 国兽医科技 .1998, 第 28 卷 ( 第 12 期 ), 参见第 42-43 页 . (54) 发明名称 一种含有黄原胶的关节腔内注射用药物制剂 (57) 摘要 本发明提供了一种含有黄原胶的关节腔内注 射用药物制剂，。
4、 其特征在于该制剂中含有黄原胶。 本发明所涉及的制剂中黄原胶作为关节腔注射用 药物成分具有良好黏弹性、 良好润滑性的优点， 且 具特殊的触变性特点， 并可作为优良的药物控释 载体， 在关节腔内作用时间持久。 本发明涉及到的 药物制剂能改善和治疗风湿、 类风湿性关节炎、 骨 关节炎、 滑膜炎和 / 或软骨损伤， 有效减轻病患痛 苦。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 韩征 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 黄原胶用于制备改善和治疗关节炎、 滑膜炎和 / 或软骨损伤的。
5、药物制剂中的应用， 其特征在于， 所述制剂中含有黄原胶， 黄原胶的含量为 0.01w/v -5w/v， 黄原胶的平均 相对分子质量为 1000 万 -2000 万， 渗透压为 200mOsmol/L-400mOsmol/L， pH 值为 5.5-9， 所 述制剂为液体制剂或凝胶制剂， 通过关节腔内注射给药。 2. 权利要求 1 所述的应用， 所述黄原胶的含量为 0.5w/v -3w/v。 3. 权利要求 1 所述的应用， 所述制剂的 pH 值为 7-8。 4. 权利要求 1-3 任一项所述的应用， 所述制剂中含有适量的其他药理活性成分和适量 的常规药剂辅料， 其中其他药理活性成分选自刺槐豆胶、。
6、 结冷胶、 卡拉胶、 琼脂糖、 果胶和 / 或阿拉伯树胶。 5. 权利要求 4 所述的应用， 所述的常规药剂辅料选自溶剂、 渗透压调节剂、 pH 调节剂、 抗氧化剂、 增黏剂和 / 或防腐剂。 6. 一种关节腔内注射用的药物制剂， 其特征在于， 所述制剂中含有黄原胶， 黄原胶的 含量为 0.01w/v -5w/v， 黄原胶的平均相对分子质量为 1000 万 -2000 万， 渗透压为 200mOsmol/L-400mOsmol/L， pH 值为 5.5-9， 所述制剂为液体制剂或凝胶制剂， 通过关节腔 内注射给药。 7. 权利要求 6 所述的药物制剂， 所述制剂中黄原胶的含量为 0.5w/v 。
7、-3w/v。 8. 权利要求 6 所述的制剂， 所述制剂的 pH 值为 7-8。 9. 权利要求 6-8 任一项所述的制剂用于制备改善和治疗风湿性关节炎、 类风湿性关节 炎、 骨关节炎、 滑膜炎和 / 或软骨损伤的药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 101940587 B 2 1/5 页 3 一种含有黄原胶的关节腔内注射用药物制剂 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 提供了一种含有黄原胶的关节腔内注射用药物制剂。 背景技术 0002 骨关节炎 (osteoarthritis)， 亦称为骨关节病， 退行性关节炎， 增生性关节炎， 老 年性关节炎和肥大性关节炎等， 好发在负重较大的。
8、膝关节、 髋关节、 脊柱及手指关节等部 位， 为关节软骨发生退行性变， 并在关节边缘有骨刺形成。骨关节炎多见于老年人， 随着人 类平均寿命的延长， 骨关节炎的发病率愈来越高， 它严重妨碍工作， 成为 50 岁以后丧失劳 动力的最常见原因之一， 由此， 骨关节炎成为亟待解决的重大问题。 0003 骨关节炎的发病机理尚不十分清楚。 它的发生发展是一种长期、 慢性、 逐步渐进的 病理过程， 涉及全身及局部面前许多因素。 最早期的病理变化发生在关节软骨， 关节软骨局 部发生软化、 糜烂， 最后软骨外露， 继发骨膜、 关节囊及关节周围肌肉的改变。 从而使关节面 上生物应力平衡失调， 形成恶性循环， 病变。
9、不断加重。治疗骨关节炎方法很多， 药物治疗是 最常规的方法， 而非甾体类药物 (NSAIDs) 是目前临床上最常用的治疗骨关节炎药物， 包括 布洛芬 ( 芬必得 )、 双氯芬酸 ( 扶他林 )、 美洛昔康 ( 莫比可 )、 奈丁美酮 ( 瑞力芬 ) 等， 虽然 它们疗效确切， 但副作用也比较明显， 比如消化道不良反应、 肾功能损害等， 尤其对老年人 衰弱的器官伤害更大， 极大的限制了此类药物的应用。 0004 自上世纪 80 年代， 骨关节炎的黏弹性补充疗法问世， 即通过关节腔内注射透明质 酸钠治疗骨关节炎， 并取得了革命性的进展。透明质酸作为关节滑液的重要组成部分， 对 维持滑液的正常功能具。
10、有极其重要的意义， 使得关节软骨和滑液具有良好的弹性。通过关 节腔内直接给以高分子量的透明质酸钠， 可以直接改善关节滑液， 并逐步修复关节软骨。 该 方法的应用使得众多骨关节炎患者获得健康。 但单独应用透明质酸钠虽然可修复损伤的软 骨， 从根本上治疗骨关节炎， 但修复速度慢， 所需疗程长。 0005 黄 原 胶 (Xanthan) 又 称 汉 生 胶， 是 由 野 油 菜 黄 单 胞 杆 菌 (Xanthomonas campestris) 分泌的一种胞外酸性多糖。它是国外 20 世纪 50 年代开始研究， 60 年代末开 始应用的一种功能性水溶胶。黄原胶就因其优良的物化性质 - 分散液的高黏。
11、度、 触变性、 稳 定性等被关注和研究， 并在食品工业、 医药工业、 采油、 涂料等诸多方面得到了广泛的应用。 0006 黄原胶与透明质酸为同一类物质， 都为高分子量水溶性且具有黏弹性的酸性多 糖， 其分子量一般为数百万至数千万。 基于其水溶胶的优良特性， 本发明提供了一种含有黄 原胶的关节腔内注射用药物制剂。该制剂较透明质酸制剂具有更长的作用时间。 发明内容 0007 本发明的一个目的在于提供黄原胶在制备用于改善和治疗关节炎、 滑膜炎和 / 或 软骨损伤的药物制剂中的应用。 0008 本发明的另一目的在于提供一种含有黄原胶的药物制剂， 其可用于改善和治疗风 湿、 类风湿性关节炎、 骨关节炎、。
12、 滑膜炎和 / 或软骨损伤。 说 明 书 CN 101940587 B 3 2/5 页 4 0009 本发明黄原胶在药物制剂中的含量为为 0.01 5 (w/v)， 优选 0.5 3 (w/v)。组合物的渗透压范围为 200mOsmol/L 400mOsmol/L ； pH 值最低 5.5， 最高 9， 优选 pH7 8。该药物制剂可制成任何可以用于关节腔内注射的剂型， 选自但不限于液体制剂或 凝胶制剂。 0010 本发明药物制剂的基本组方通常为 ： 黄原胶、 其他药理活性成分适量和适量的常 规药剂辅料。 其中， 其他药理活性成分选自但不限于透明质酸钠、 壳聚糖、 甲基纤维素、 卵磷 脂、 硫。
13、酸软骨素、 海藻糖， 还包括凝胶多糖如刺槐豆胶、 结冷胶、 卡拉胶、 琼脂糖、 果胶、 阿拉 伯树胶 ； 常规药剂辅料选自但不限于溶剂、 渗透压调节剂、 pH 调节剂、 抗氧化剂、 增粘剂、 防 腐剂。 0011 本发明药物制剂可制成任何可以用于关节腔内注射的剂型， 选自但不限于液体制 剂或凝胶制剂。 0012 本发明药物制剂中黄原胶作为关节腔注射用药物成分具有如下的优点 ： (1) 黄原 胶水溶胶具有特殊的触变性特点， 即黄原胶溶液是一种典型的假塑性流体， 在低剪切速率 下， 黄原胶溶液具有高黏度。 逐渐增加剪切速率能使黏度逐步下降， 即呈现黄原胶的假塑性 行为。剪切停止后， 黄原胶的黏度会。
14、迅速恢复。黄原胶水溶胶这种特点使其作用于活动的 骨关节时， 更有利于运动渗透， 使其更好地润滑和保护关节腔内的组织。(2) 黄原胶水溶胶 是一种优良的药物控释载体， 与其他药理活性成分组成的复合物注入关节腔， 能起到更好 的治疗效果 ； (3) 黄原胶已公认为是一种生物兼容性良好、 安全的生物高分子物质， 在人体 内很难代谢降解， 若注射于关节腔内， 将保持很长时间而不发生变化和降解， 延长其作用时 间， 这点优于透明质酸钠。 本发明涉及到含有黄原胶注射药物组合物具有以上特点， 能更好 地改善和治疗骨关节炎， 有效地减轻患者痛苦。 具体实施方式 0013 实施例一 ： 一种关节腔内注射给药的液。
15、体制剂 0014 组方 ： 0015 0016 实施例二 ： 一种关节腔内注射给药的凝胶制剂 0017 组方 ： 0018 说 明 书 CN 101940587 B 4 3/5 页 5 0019 实施例三 ： 一种关节腔内注射给药的凝胶制剂 0020 组方 ： 0021 0022 实施例四 ： 一种关节腔内注射给药的液体制剂 0023 组方 ： 0024 0025 实验数据 说 明 书 CN 101940587 B 5 4/5 页 6 0026 实验 1 ： 本发明实施例一对颞下颌关节骨关节炎的疗效研究 0027 取健康大耳兔 24 只， 随机分成 3 组 ( 实验组 - 黄原胶组、 阳性对照。
16、组 - 醋酸泼尼 松龙组、 阴性对照组 - 生理盐水组 )， 通过双侧颞下颌关节上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立 颞下颌关节骨关节炎的模型。造模后， 实验组关节上腔注射本发明实施例一 0.2mL， 阳性对 照组关节上腔注射 2.5醋酸泼尼松龙 0.2mL， 阴性对照组关节上腔注射生理盐水 0.2mL， 每 2 周 1 次， 连续注射 4 次共 8 周完成治疗。治疗结束后处死动物， 进行病理学观察， 记录 病理积分， 见表 1。 0028 表 1 兔颞下颌关节骨关节炎病理积分表 0029 0030 由上可以看出， 实验组和阳性对照组均可显著改善兔颞下颌关节骨关节炎， 且实 验组较阳性对照组亦有显著性。
17、差异， 说明本发明实施例一较常用的皮质激素类药物醋酸泼 尼松龙疗效显著。 0031 实验 2 ： 本发明实施例二对膝关节骨关节炎的疗效研究 0032 取健康大耳兔 24 只， 随机分成 3 组 ( 实验组 - 黄原胶组、 阳性对照组 - 醋酸泼尼 松龙组、 阴性对照组 - 生理盐水组 )， 通过双侧膝关节上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立双侧 膝关节骨关节炎的模型。造模后， 实验组关节上腔注射本发明实施例二 0.2mL， 阳性对照组 关节上腔注射2.5醋酸泼尼松龙0.2mL， 阴性对照组关节上腔注射生理盐水0.2mL， 每2周 1 次， 连续注射 4 次共 8 周完成治疗。治疗结束后处死动物， 进行。
18、病理学观察， 根据 Mankin 骨关节组织学分类方法， 对软骨评分， 记录病理积分， 见表 2。 0033 表 2 兔膝骨关节炎病理积分表 0034 0035 由上可以看出， 实验组和阳性对照组均可显著改善兔膝骨关节炎， 且实验组较阳 性对照组亦有显著性差异， 说明本发明实施例二较常用的皮质激素类药物醋酸泼尼松龙疗 效显著。 0036 实验 3 ： 本发明实施例一作用时间与透明质酸钠的比较研究 0037 取健康大耳兔40只， 随机分成5组(实验组1 ： 黄原胶组 ； 实验组2 ： 黄原胶组。 阳 性对照组1 ： 透明质酸钠组 ； 阳性对照组2 ： 透明质酸钠组。 阴性对照组 ： 生理盐水组)。
19、， 通过 说 明 书 CN 101940587 B 6 5/5 页 7 双侧膝关节上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立双侧膝关节骨关节炎的模型。 造模后， 实验组1 关节上腔注射本发明实施例一0.2mL， 阳性对照组1关节上腔注射1透明质酸钠0.2mL， 阴 性对照组关节上腔注射生理盐水 0.2mL。每 2 周 1 次， 连续注射 4 次共 8 周完成治疗。验组 2 关节上腔注射本发明实施例一 0.2mL， 阳性对照组 2 关节上腔注射 1透明质酸钠 0.2mL。 每 1 周 1 次， 连续注射 8 次共 8 周完成治疗。治疗结束后处死动物， 进行病理学观察， 根据 Mankin 骨关节组织学分类方法， 对软骨评分， 记录病理积分， 见表 3。 0038 表 3 兔膝骨关节炎病理积分表 0039 0040 由上可以看出， 实验组1、 实验组2和阳性对照组2均可显著改善兔膝骨关节炎， 且 较阳性对照组 1 有显著性差异， 说明本发明实施例一较单独的透明质酸钠疗效显著 ； 由实 验数据还可以看出， 黄原胶较透明质酸钠作用时间显著延长， 玻璃酸钠需要一周注射一次 才能达到较好的治疗效果， 但黄原胶每 2 周注射一次即有很好的治疗效果。 说 明 书 CN 101940587 B 7 。