含芬太尼的外用贴剂.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101925355 B (45)授权公告日 2013.05.29 CN 101925355 B *CN101925355B* (21)申请号 200980103392.1 (22)申请日 2009.01.26 2008-015875 2008.01.28 JP A61K 31/4468(2006.01) A61K 9/70(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/46(2006.01) A61P 25/04(2006.01) (73)专利权人 帝国制药株式会社 地址 日本香川县 (72)发明人 。

2、松下邦彦 成濑守 服部健一 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 马崇德 高旭轶 CN 1119997 C,2003.09.03, 说明书第 3 5 页， 实施例 1 14. (54) 发明名称 含芬太尼的外用贴剂 (57) 摘要 一种具有包括背衬和压敏胶粘层的层压结构 的外用贴剂， 其中压敏胶粘层包含苯乙烯 / 异戊 二烯 / 苯乙烯嵌段共聚物作为基质， 且还包含一 种由松香树脂和至少一种其他增粘剂树脂组成的 增粘剂树脂、 由聚丁烯和液体石蜡组成的软化剂、 脂肪酸酯和芬太尼， 其特征是松香树脂与芬太尼 的重量比是 1-5， 松香树脂与总增粘剂树脂的重 量比。

3、是 0.1-0.6， 且增粘剂树脂的量是总压敏胶 粘层的 30-60wt。该贴剂具有优良的芬太尼经 皮透过性和储存稳定性， 且皮肤刺激性弱。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2010.07.28 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2009/051172 2009.01.26 (87)PCT申请的公布数据 WO2009/096354 JA 2009.08.06 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 樊华 权利要求书 1 页 说明书 10 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书10页 附图1页 (1。

4、0)授权公告号 CN 101925355 B CN 101925355 B *CN101925355B* 1/1 页 2 1. 一种外用贴剂， 通过把包含苯乙烯 - 异戊二烯 - 苯乙烯嵌段共聚物作为基质的胶粘 层压在支撑体上制备得到， 所述胶粘层还包含由松香树脂和至少一种选自石油树脂、 多萜 烯树脂和酚树脂的其他增粘剂树脂类组成的增粘剂树脂 ； 由聚丁烯和液体石蜡组成的软化 剂、 作为吸收促进剂的选自豆蔻酸异丙基酯、 己二酸二异丙基酯和癸二酸二乙酯的脂肪酸 酯 ； 和芬太尼， 其中 (1) 所述松香树脂的量是芬太尼的重量的 1-5 倍， (2) 所述松香树脂的量是增粘剂树脂的总重量的 0.1。

5、-0.6 倍， (3) 按胶粘层组合物的总量计， 所述增粘剂树脂的量为 30-60重量， 和 (4) 液体石蜡和聚丁烯的重量比例为 0.5 1 3 1。 2. 根据权利要求 1 所述的外用贴剂， 其中脂肪酸酯是豆蔻酸异丙基酯， 和增粘剂树脂 由松香树脂和饱和脂环烃树脂组成。 3. 一种外用贴剂， 通过把包含苯乙烯 - 异戊二烯 - 苯乙烯嵌段共聚物作为基质的胶粘 层压在支撑体上制备得到， 并且所述胶粘层还包含由松香树脂和饱和脂环烃树脂组成的增 粘剂树脂 ； 由聚丁烯和液体石蜡组成的软化剂 ； 作为吸收促进剂的豆蔻酸异丙基酯 ； 和芬 太尼， 其中 (1) 所述松香树脂的量是芬太尼的重量的 2-。

6、4 倍， (2) 所述松香树脂的量是增粘剂树脂的总重量的 0.2-0.4 倍， 和 (3) 按胶粘层组合物的总量计， 所述增粘剂树脂的量为 30-60重量。 权 利 要 求 书 CN 101925355 B 2 1/10 页 3 含芬太尼的外用贴剂 技术领域 0001 本发明涉及一种含芬太尼的外用贴剂， 它具有优良的芬太尼经皮透过性和储存稳 定性， 且皮肤刺激性弱。 背景技术 0002 芬太尼和枸橼酸芬太尼是合成的麻醉镇痛药， 其已被证实在动物实验中具有比吗 啡高约 200 倍的镇痛活性。现今， 经皮吸收型的含芬太尼贮库型长效制剂可以商业购买， 用 于减轻癌症引起的疼痛， 使用该制剂， 芬太尼。

7、的血液浓度可以在有效浓度上实际维持 24-72 小时。 0003 但是， 这种经皮吸收型的贮库型长效制剂的缺点是 ： 其使用后药物吸收相当慢， 并 且血液浓度只在最初使用的 12-24 小时后达到有效浓度， 因此， 它们不能产生即时镇痛作 用， 由于它们是贮库型制剂， 它们有液体外渗的问题， 并且由于它们含有乙醇所以对应用损 伤部位有很强的刺激性。 0004 到目前为止， 已尝试制备骨架型 (matrix-type) 贴剂用于经皮吸收以解决上述问 题。 例如， 专利文献1和2中建议在经皮吸收制剂使用丙烯酸胶粘剂作为主要基质(base)。 但是， 丙烯酸胶粘剂的药物释放通常较差， 引起一个问题 。

8、： 即， 只有通过增加主药的含量才 能达到药物释放的理想浓度。主药含量的增加引起其他问题， 例如储存期间的主药结晶问 题， 及其使用后在制剂中有芬太尼残留问题。含聚异丁烯为主要基质的制剂也已在专利文 献 3 和 4 中公开。 0005 另一方面， 尽管以苯乙烯 - 异戊二烯 - 苯乙烯嵌段共聚物 ( 以后简称为 “SIS” ) 用 作主要基质 (SIS 基质制剂 ) 的含芬太尼贴剂也已在专利文献 5 和 6 中公开， 但是还没有开 发出任何能够同时保证在使用时具有延长的稳定的主药释放， 具有长期的储存稳定性和在 延长使用过程中皮肤安全性的贴剂。比方说， 据显示在 SIS 基质的制剂中用作吸收促。

9、进剂 的 N- 甲基 -2 吡咯烷酮有减少经皮吸收的滞后时间的作用， 这归因 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮的 吸收促进作用 ； 但是， 因为 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮是挥发性的， 因而产生一个问题 ： 即， N- 甲 基 -2- 吡咯烷酮在储存和 / 或使用时可能挥发， 可能导致药物释放的改变 ( 专利文献 5)。 此外， 专利文献 7 中已经提议芬太尼或其类似物的经皮给药贴剂。尽管该文献也涉及骨架 型(matrix type)制剂， 其包含单层聚合物相， 但是该制剂的特点在于其与上文提到的商业 可购得的芬太尼制剂是生物学等效的 ； 因此， 关于给药后芬太尼的血液浓度的时程， 该制剂 仍然。

10、有缺点 ： 它像经皮吸收型的贮库型长效制剂一样， 不能产生即时镇痛作用。 0006 专利文献 1 日本特许公开 (Tokuhyo)2004-513890 0007 专利文献 2 日本特许公开 (Tokuhyo)2005-501111 0008 专利文献 3WO 2004/024155 公报 0009 专利文献 4 日本特许公开 2006-76994 0010 专利文献 5 日本特许公开 2000-44476 0011 专利文献 6WO 2003/070228 公报 说 明 书 CN 101925355 B 3 2/10 页 4 0012 专利文献 7 日本特许公开 (Tokuhyo)2004-。

11、524336 发明内容 0013 本发明要解决的问题 0014 相应地， 本发明的一个目的是提供一种含芬太尼的外用贴剂， 它具有优良的芬太 尼经皮透过性和储存稳定性， 且皮肤刺激性弱。 0015 解决问题的方法 0016 本发明在尝试解决上述问题上做了深入细致的调查研究， 结果发现了上述问题可 以通过采取优化活性成分芬太尼和松香树脂之间的组合比率， 以及松香树脂和总增粘剂树 脂之间的组合比率的方法得以解决。 0017 也就是说， 现已发现 ： 一种外用贴剂 ： 其是通过在背衬上层压 SIS 基质压敏胶粘层 制备得到， 其中 SIS 基质压敏胶粘层包含由松香树脂和至少一种其他增粘剂树脂组成的增 。

12、粘剂树脂、 由聚丁烯和液体石蜡组成的软化剂、 脂肪酸酯和活性成分芬太尼， 且该贴剂具有 优良的芬太尼经皮透过性、 高制剂稳定性和低皮肤刺激性， 当松香树脂与芬太尼的重量比 为 1-5， 且松香树脂与总增粘剂树脂组分的重量比为 0.1-0.6 时， 可以得到具有优良的芬太 尼经皮透过性、 高制剂稳定性和弱皮肤刺激性的贴剂。本发明是基于该发现完成的。 0018 因此， 本发明涉及含芬太尼的外用贴剂， 其具有包含背衬和基于 SIS 的压敏胶粘 层的层压结构， 其特征是压敏胶粘层还包含由松香树脂和至少一种其它增粘剂树脂组成的 增粘剂组分 ( 优选的量是 30-60重量 )、 由聚丁烯和液体石蜡组成的软。

13、化剂 ( 优选的量是 5-40重量 )、 脂肪酸酯 ( 优选的量是 1-20重量 )， 和 1-10重量的芬太尼， 且松香树脂 与芬太尼的重量比为 1-5， 松香树脂与总增粘剂树脂成分的重量比是 0.1-0.6。 0019 发明效果 0020 由于采用上述特性的组成， 本发明的贴剂具有优良的芬太尼经皮透过性， 高储存 稳定性和低皮肤刺激性。所提供的这样的贴剂正是本发明的效果。 0021 此外， 当增粘剂树脂组合包含松香树脂和石油树脂时， 制剂中芬太尼的溶解度、 主 药释放特性和与皮肤的粘附性得到很好地平衡。进一步地， 芬太尼的皮肤透过性可以通过 加入脂肪酸酯得到增加， 尤其是豆蔻酸异丙基酯， 。

14、其作为压敏胶粘层的吸收促进剂。 当液体 石蜡和聚丁烯作为软化剂加入到压敏胶粘层中时， 与皮肤的粘附性和制剂中主药的溶解性 得到很好地平衡， 尤其是， 已经揭示当液体石蜡和聚丁烯的组成比例在 0.5 1-3 1 的范 围内时， 可以获得最显著的效果 ； 因此， 制剂中主药可以避免结晶， 且可以获得低皮肤刺激 性的贴剂。 0022 再者， 还已揭示 ： 当增粘剂树脂的加入量相对于总压敏胶粘层不低于 30时， 可 以获得具有更高皮肤粘附性的本发明的贴剂。 0023 附图概述 0024 附图 1 该图显示了在试验实施例 4 中兔子的血浆浓度分析结果。 0025 本发明的最佳实施方式 0026 用作本发。

15、明的压敏胶粘层的主要基质成分的 SIS 与总压敏胶粘层的组合比例优 选是 5-50重量， 更优选是 10-30重量。 0027 本发明的压敏胶粘层中加入的增粘剂树脂， 其与 SIS 混合时提供对皮肤的粘性， 说 明 书 CN 101925355 B 4 3/10 页 5 该树脂包括松香树脂以及石油树脂、 多萜烯树脂、 酚树脂 (phenol resins)、 萜烯酚树脂、 二 甲苯树脂等等。作为松香树脂， 可提及松香脂、 氢化松香、 甘油松香脂、 氢化松香甘油酯、 松 香酸、 聚合松香等等 ； 然而， 氢化松香甘油酯是尤其优选的。 0028 除了松香树脂， 优选用作增粘剂树脂的是石油树脂， 包。

16、括饱和脂肪烃树脂、 饱和脂 环烃树脂、 芳烃树脂等等 ； 其中， 更优选饱和脂环烃树脂。 0029 增粘剂树脂的用量是总压敏胶粘层重量的 30-60重量。低于 30重量时， 不利 地， 对贴剂而言， 粘性变得很差 ； 而高于 60重量时， 不利地， 粘性太强以致于将制剂从皮 肤上剥离时发生物理性皮肤刺激。 0030 当考虑制剂中芬太尼的溶解度和经皮透过性之间的平衡时， 松香树脂的加入量是 芬太尼的量的 1-5 倍 ( 重量比 )， 优选 2-4 倍是有效的。当松香树脂的量高于芬太尼的量 的 5 倍时， 药物的经皮透过性下降， 而低于 1 倍时， 药物的溶解性下降且不利的影响突显在 制剂的物理特。

17、性上， 例如主药组分的结晶。 0031 松香树脂与总增粘剂树脂的组成比例 ( 重量比 ) 优选是 0.1-0.6， 更优选 0.2-0.4。当松香树脂加入量高于总增粘剂树脂组分的量的 0.6 倍时， 药物的经皮透过性下 降， 而低于 0.1 倍时， 药物的溶解性下降且不利的影响突显在制剂的物理特性上， 例如主药 组分的结晶。 0032 当脂肪酸酯加入到本发明的压敏胶粘层时， 脂肪酸酯是作为吸收促进剂， 且包括 但不限于豆蔻酸异丙基酯、 己二酸二异丙基酯、 癸二酸二乙酯等等 ； 其中， 尤其优选豆蔻酸 异丙基酯。它在压敏胶粘层中的加入量优选为 1-20重量， 更优选 2-10重量。当脂肪酸 酯的。

18、量不高于 1重量时， 经皮药物透过性变得不充足， 而不低于 20重量时， 压敏胶粘层 的内聚力 (cohesive force) 下降， 不利地引起基质保留在皮肤上的问题。 0033 将由液体石蜡和聚丁烯组成的软化剂加入到本发明的压敏胶粘层中， 用以软化压 敏胶粘剂进而促进对皮肤的适应性， 还调节粘性和减少物理性皮肤刺激， 还考虑到芬太尼 的溶解性和对制剂的物理特性的影响 ； 它的加入量优选为 5-40重量， 更优选 10-30重 量。 加入量低于5重量时， 对皮肤的适应性变差且制剂容易剥离 ； 当加入量高于40重量 时， 压敏胶粘层的内聚力下降， 且促使胶粘性沉着物不利地残留在应用部位。 关。

19、于芬太尼在 液体石蜡和聚丁烯中的溶解度， 其在聚丁烯中的溶解度较高， 且制剂中主药的溶解度还可 以通过它的加入量而调节。液体石蜡聚丁烯的混合比例优为选 0.5 1 至 3 1， 更优选 1 1 至 2 1。当液体石蜡的比例高于 3 1 时， 制剂中芬太尼的溶解度下降， 其产生不 利的影响例如主药的结晶， 还有制剂对皮肤的粘附性下降。当该比例低于 0.5 1 时， 粘性 变得过分地强， 且皮肤刺激性变强。 0034 除 SIS 以外的胶粘层基质， 可根据调节基质的粘附性和稳定性的需要而适当选择 和加入广泛用于制备贴剂的压敏胶粘层的基质。特别地， 吸水大分子如聚乙烯吡咯烷酮和 聚乙烯吡咯烷酮 / 。

20、醋酸乙烯酯共聚物， 无机填充剂如二氧化钛和二氧化硅类， 二丁基羟基 甲苯 (BHT) 及其类似物可以以各自合适的量加入。 0035 本发明的压敏胶粘层中， 芬太尼的加入量优选是 0.1-10重量， 更优选 1-8重 量， 最优选 3-8重量。 0036 本发明压敏胶粘层的厚度没有特别限制 ； 但是， 如果该层太薄， 粘附力下降 ； 如果 它太厚， 残留在制剂中的未利用的药物量增加， 成本增加， 且与衣服摩擦时制剂变得容易剥 说 明 书 CN 101925355 B 5 4/10 页 6 落 ； 因此， 所谈论的厚度理想地是 20-100m。 0037 一般地， 已经揭示 ： 贴剂中的背衬的弹性。

21、和拉伸性影响对皮肤的适应性， 并极大地 促进经皮药物吸收。 因此， 本发明的贴剂中使用具有高弹性和拉伸性的背衬， 此类背衬可提 及低密度聚合物膜、 无纺织物、 针织物等等 ； 综合考虑通用性和经济性， 它们当中理想的是 聚对苯二甲酸乙酯膜。该膜的厚度理想地是 0.1-100m。当厚度超过 100m 时， 由于聚对 苯二甲酸乙酯膜的刚性， 贴剂不再适合或顺从皮肤的不均匀性和 / 或运动， 结果导致药物 的经皮吸收下降。 0038 本发明的贴剂在压敏胶粘层上有释放衬里 (release liner)。作为释放衬里使 用的有例如聚对苯二甲酸乙酯、 聚丙烯或纸。如果需要， 释放衬里是经二甲硅油处理的 。

22、(silicone-treated)， 以用于优化释放力。 0039 本发明的贴剂可以例如以下列方式制备。 0040 将基质， 包括增粘剂， 溶解在有机溶剂中， 例如甲苯， 然后搅拌并与溶解于合适有 机溶剂中的其它组分混合。得到的溶液应用在经二甲硅油处理的 (silicone-treated) 释 放衬里中， 随后在90下干燥10分钟以形成厚度为20-100m的压敏胶粘层。 将得到的压 敏胶粘层与聚对苯二甲酸乙酯基质压层， 随后剪切成合适的大小和形状， 由此得到本发明 的经皮吸收制剂。 实施例 0041 以下实施例更具体地说明本发明。但是， 它们绝不限制本发明的范围。实施例中， 除非特别说明，。

23、“份数” 表示 “重量份” 。 0042 实施例 1-7 0043 根据表 1 给出的配方， 分别制备各外用贴剂。松香树脂 / 芬太尼比例 ( 重量比 ) 和松香树脂 / 总增粘剂树脂比例 ( 重量比 ) 也显示在表中。 0044 表 1 0045 说 明 书 CN 101925355 B 6 5/10 页 7 0046 参考实施例 1-5 0047 根据表 2 给出的配方， 分别制备各外用贴剂。松香树脂 / 芬太尼比例 ( 重量比 ) 和松香树脂 / 总增粘剂树脂比例 ( 重量比 ) 也显示在表中。 0048 表 2 0049 说 明 书 CN 101925355 B 7 6/10 页 8 。

24、0050 比较实施例 1-9 0051 根据表 3-1 和表 3-2 给出的配方， 比较实施例 1-6 的外用贴剂根据上述制备方法 制备得到。比较实施例 7 中， 贴剂参考 WO2004/024155 中的实施例 1 制备。比较实施例 8 中， 贴剂参考日本特许公开 2006-76994 中的试验例 NO.6 制备。对比实施例 9 中， 由于缺少 内聚力， 不能制备得到任何贴剂。 0052 表 3-1 0053 说 明 书 CN 101925355 B 8 7/10 页 9 0054 表 3-2 0055 0056 试验例 1 ： 大鼠皮肤体外透过性试验 0057 将实施例1、 3、 4、 5。

25、、 6和7， 参考实施例1-5和比较实施例3-8的贴剂进行大鼠皮肤 体外透过性试验测定芬太尼释放。 说 明 书 CN 101925355 B 9 8/10 页 10 0058 将去毛的大鼠腹部的离体皮肤片段放置于 Franz 扩散池中， 池内充满磷酸盐缓冲 盐水， 并且 37的温水循环通过水套。从每种制剂中冲压出圆形样本 ( 直径 16mm)， 并应用 于大鼠离体皮肤， 定时采集接受器液体， 被渗透的芬太尼的量用液相色谱测定， 并计算渗透 速率 (4-12hr)。得到的结果显示在表 4-1、 表 4-2 和表 4-3 中。 0059 表 4-1 0060 0061 表 4-2 0062 006。

26、3 表 4-3 0064 0065 试验例 2 ： 稳定性试验 0066 实施例 1、 2、 3 和 4 和比较实施例 1-8 的制剂在室温下储存 3 个月后， 目测观测外 观， 结果显示在表 5 中。有结晶沉淀的制剂评价为 “X” ， 而没有结晶沉淀的制剂评价为 “O” 。 0067 表 5 0068 说 明 书 CN 101925355 B 10 9/10 页 11 0069 试验例 3 ： 粘附性试验 0070 实施例1、 2、 3、 4、 5、 6和7， 参考实施例1-5和对比实施例1-8的制剂都接受用拉伸 试验机 (Rheometer CR500DX， Sun Scientific 。

27、Co.， Ltd. 的产品 ) 进行的 180剥离试验， 用以评价粘附性。得到的结果显示在表 6-1、 表 6-2 和表 6-3 中。 0071 表 6-1 0072 0073 表 6-2 0074 0075 表 6-3 0076 0077 试验例 4 ： 兔皮肤原发性刺激试验 0078 实施例1、 实施例2和对比实施例8的贴剂在兔子上进行原发性皮肤刺激试验。 将 每种贴剂应用于去毛的兔子背部72小时， 并由剥离后的1小时、 24小时和48小时的皮肤症 状确定刺激性指数 (P.I.I.)。评价标准和结果分别显示在表 7-1 和表 7-2 中。 0079 表 7-1 说 明 书 CN 10192。

28、5355 B 11 10/10 页 12 0080 ( 评价标准 ) 0081 P.I.I 稳定性分级 P.I.I O 无刺激性 0 P.I.I 2 弱刺激性 2 P.I.I 5 中等刺激性 5 P.I.I 强刺激性 0082 表 7-2 0083 ( 结果 ) 0084 样品 实施例 1 实施例 2 实施例 5 实施例 8 刺激性指数 (P.I.I) 1.8 1.6 2.2 3.0 0085 讨论 0086 (1) 表 4-1 至表 4-3 中显示的结果揭示了 ： 本发明的实施例的贴剂具有优良的药 物释放性。 特别地， 其揭示了与具相同药物浓度的对比实施例贴剂相比， 那些贴剂具有优良 的药物。

29、释放性。对比实施例 3-5、 7 和 8 的贴剂在药物释放特性上远不如比本发明实施例的 贴剂。 0087 (2) 表 5 和表 7-2 显示的数据揭示了 ： 本发明实施例的贴剂的稳定性和安全性优 良。在对比实施例 1、 2、 6 和 8 中观察到结晶沉淀。 0088 (3) 此外， 表 4-1 至表 7-1 显示的结果揭示了 ： 对比实施例 1、 2 和 6 的制剂有制剂 中主要试剂结晶的问题， 对比实施例3、 4和5的制剂表现出低水平的主药释放， 对比实施例 7 的制剂主药释放低和粘附性低。此外， 还揭示了对比实施例 8 的制剂尽管有高的粘附性， 但主药释放低， 存在主药结晶， 且皮肤刺激性。

30、高。 0089 试验例 5 ： 兔血浆浓度测定试验 0090 实施例 1 的贴剂和商业产品 ( 含溶解于乙醇的芬太尼的贮库型贴剂 ) 接受兔血浆 芬太尼浓度测定 ( 各自剂量是 5mg)。每种贴剂在去毛兔背部应用 72 小时， 并定时取血样， 用液相色谱法测定血浆芬太尼浓度。得到的结果显示在附图 1 中。揭示了本发明实施例的 贴剂在作用持续时间上几乎比得上商业化的产品， 但血药浓度初始的增加率更高。 0091 工业化应用 0092 本发明的含芬太尼的外用贴剂的芬太尼经皮透过性优良， 储存期间制剂稳定性 高， 以及皮肤刺激性低， 并且可以用于缓解癌症病人的疼痛等。 说 明 书 CN 101925355 B 12 1/1 页 13 图 1 说 明 书 附 图 CN 101925355 B 13 。