本申请要求2003年5月30日提出的美国实用新型申请10/448,632和 2002年5月31日提出的美国临时申请号为60/384,597的优先权。
发明领域
本发明涉及局部给药的组合物和方法。更具体地，该发明涉及使用磷 脂酰胆碱的局部给药的组合物和方法。
发明背景
透皮给药系统可被设计为在应用位点起局部作用或进入体内血液循环 起全身作用。在这些系统中，可以以软膏等形式将物质或药物直接局部应 用而释放，或通过粘合贴片而释放，该贴片具有保存药物并以控制时间的 方式将药物释放至皮肤的储库。
例如药物、缓解疼痛的化合物、维生素以及改善皮肤的化合物等试剂 的透皮给药系统已经使用了多年。然而，这些系统典型地只对透皮释放相 对小的分子有用。皮肤的多孔结构允许这样的小分子经扩散从表皮传至真 皮。这些透皮给药系统例如乳膏已被开发出来用于镇痛药以及净化皮肤的 化合物。使用贴片的透皮系统已被开发出来用于尼古丁以及雌激素治疗。 用于雌二醇的技术描述于US 6,521,250中，Meconi等。然而，大分子，例 如胰岛素，无法经扩散穿过皮肤。迄今尚未有转运这样分子穿过表皮从而 经真皮脉管系统进入血流的有效经济的方法。
已有提议，当这些分子包含于通过水化磷脂而形成的球状囊内时，分 子，潜在地包括较大的分子，可以被转运穿过皮肤，球状囊还被称为微颗 粒、微球、脂质体、脂囊、转运体(transfersomes)。所得囊是水不溶的且被 分散并悬浮于液体基质材料中，该基质材料被应用于皮肤释放药物。Cevc 在US 6,165,500中公开了“转运体”以实现透皮给药，该转运体是包含脂质和 表面活性剂的囊，其理论基础是渗透压将驱动转运体穿过皮肤。还提议了 其它方法，包括使用超声装置生成振动波扩大毛孔，使用电流驱动物质穿 过皮肤，以及使用微针刺穿皮肤并将药物释放至血流内(参见More than the Patch：New Ways to Take Medicine Via Skin，New York Times，July 2，2002， page F5.)。
仍需要改善了皮肤渗透性和具有转送更广泛的物质或药物能力的透皮 给药系统。在透皮释放由大分子组成的物质中，这一问题尤为明显，其中 的大分子例如多肽或蛋白不易于穿过皮肤的细孔。如果没有这样的透皮给 药系统，通过注射释放这些物质时仍将是常规的给药方法，该方法不仅疼 痛，而且给药复杂并涉及全身性的侵入。
发明概述
本发明涉及透皮给药的组合物和方法，包括配制在结晶的磷脂酰胆碱 中包含药物的组合物以及将该组合物应用于皮肤。
发明详述
在本发明的实践中磷脂酰胆碱被用作局部释放大分子的载体。磷脂酰 胆碱是细胞膜双层以及在血浆中循环的主要磷脂的基本成分。在动物中磷 脂酰胆碱极易于吸收并提供促进脂类或油类移动以及维持细胞膜所需的胆 碱。
本发明的磷脂酰胆碱组合物(此处简写为“PC”)被配制成包含溶于PC中 的大根子，然后应用于皮肤透皮释放大分子。本发明的PC组合物可有效地 释放常规通过肌内、静脉内或口服给予的大分子药物，包括但不限于多肽， 例如胰岛素和生长激素、前列腺素、糖皮质激素、雌激素、雄激素等。
本发明的优点在于局部给药作为一种给药途径与注射相比更为容易且 更乐于被人接受，特别是对于必须在一段时间内或终生给予患者的胰岛素 等药物。此外，口服给药中，在消化过程中基本含量的药物会被破坏，与 此不同，局部应用中的药物不被浪费。局部应用允许药物稳定的扩散至所 需的靶位而无需口服或胃肠外给药的典型的周期剂量。
本发明典型的磷脂酰胆碱组合物是非极性的并包含约85％的磷脂酰胆 碱。“磷脂酰胆碱”意指与磷酸胆碱酯相连的硬脂酸、棕榈酸和油酸甘油二酯 混合物，通常称为卵磷脂。由于卵磷脂广泛地用于食品工业，因此可以得 到许多商业的卵磷脂产品，例如，Lecithol、Vitellin、Kelecint以及 Granulestin。本发明组合物可以包含合成的或天然的卵磷脂，或其混合物。 优选天然制品，因为它们显示了所需的物理特性以及经济且无毒的特性。
大分子药物与PC组合物在一定条件混合从而被包封于磷脂酰胆碱双 层中。磷脂酰胆碱形成双层包封大分子药物，可以是多肽，有助于活性分 子的稳定并增强了渗透。其中的PC组合物包含局部应用的载体-药物结合 体。
虽然不希望受任何具体理论的限制，但人们认为如下的机理说明了PC 组合物如何作用从而有效地转运药物穿过表皮，使得渗透的药物最大化。 液晶相中的PC组合物以多层的方式松散排列，药物结合并包封于PC组合 物所形成的脂质双层内。这就形成排列松散但稳定的PC组合物载体-药物 复合物。当置于表皮时，载体-药物复合物开始扩散穿过表皮。磷脂酰胆碱 分子链保持与药物分子链的松散连接，扩散的磷脂酰胆碱分子“拖动”药物分 子一起穿过皮肤层。而且，磷脂酰胆碱分子可以从松散排列的载体-药物复 合物中分离并被整合入真皮中。随着磷脂酰胆碱分子从载体-药物复合物的 结晶的磷脂双层结构中分离出来，药物分子也被释放。由于这些药物分子 被释放，它们现已在表皮内并可进入真皮脉管，因此可在血流中起相应作 用。曾经太大而自身无法扩散进入表皮细孔的药物分子，已改为在磷脂酰 胆碱载体的驱动下穿过表皮，该磷脂酰胆碱载体天然地进入并整合入表皮 和/或真皮细胞内的脂质双层结构中并因此需要解除其与药物分子的结合并 在真皮内释放。
优选的PC组合物包括结晶相的磷脂酰胆碱以增加所形成的脂质双层 的流动性。通过降低刚性并松弛PC组合物的磷脂双层，较大分子可包埋其 间并促进细胞膜对载体药物组合物的渗透。与药物自身或包封于有组织排 列的囊，如脂质体，相比，液态的、结构不定的PC/载体-药物组合物更加 易于透过所施用的皮肤。结晶的载体-药物组合物的松散结构的脂质双层整 合入细胞膜，导致药物转运，因此药物可以进入血流起全身作用。PC组合 物可以是多层的液晶相或水中的液晶相悬浮液，其可转化为多层液态脂质 囊。
在优选的实施方式中，所配制的磷脂酰胆碱的非极性制剂除大分子药 物外，包含添加剂成分，例如硫辛酸和抗坏血酸棕榈酸酯。添加剂成分起 协同作用有助于降解的最小化并因此保持了胰岛素多肽链的完整性，增加 了活性胰岛素的透皮渗透因此可被真皮脉管所吸收。
本发明优选的PC组合物包含一些多烯磷脂酰胆碱 (polyenylphosphatidylcholine，此处简写为“PPC”)以增加表皮渗透。“多烯磷 脂酰胆碱”意指任何带有两个脂肪酸取代基的磷脂酰胆碱，其中至少一个是 具有至少两个双键的不饱和脂肪酸，例如亚油酸。优选的PPC包含例如那 些在天然产品中发现的取代基的混合物，例如大豆卵磷脂，其包含11.7％的 棕榈酸、4.0％的硬脂酸、8.6％的棕榈油酸、9.8％的油酸、55.0％的亚油酸以 及4.0％的亚麻酸取代基，该大豆卵磷脂是制备大豆油的副产品。
与常规的食物卵磷脂相比，某些类型的大豆卵磷脂，例如以二亚麻油 基磷脂酰胆碱(18:2-18:2磷脂酰胆碱)作为最丰富的磷脂酰类型的大豆卵磷 脂，包含较高水平的多烯磷脂酰胆碱并有助于配制本发明的磷脂酰胆碱胰 岛素组合物。或者，通过加入含高水平PPC的大豆提取物使常规大豆卵磷 脂富含PPC。如此处所用，此类磷脂酰胆碱被称为“富含PPC”的磷脂酰胆碱， 在这里此术语甚至包括从天然来源获得的显示了较通常的各种大豆更高水 平的PPC。这些产品可自American Lecithin、Rhǒne-Poulenc或其它卵磷脂 出售商购得。American Lecithin出售的具有“U”标记的产品显示高水平的不 饱和度；Rhǒne-Poulenc的产品使包含约42％二亚麻油基磷脂酰胆碱和约 24％棕榈亚麻油基磷脂酰胆碱(16:0-18:2 PC)作为主要PC成分的大豆提取 物。
在一些优选的实施方式中PC组合物被用于透皮释放多肽。使用此制剂 透皮释放的多肽药物可以是小分子的，例如催产素或加压素九肽物，也可 以是大分子的，例如胰岛素、促性腺素以及生长激素。本发明的PC组合物 可释放的药物包括，但不限于，催产素、加压素、胰岛素、生长激素、降 钙素、绒毛膜促性腺激素、促生育素、促卵泡激素、生长抑素、黄体酮、 及其任何的组合。这些药物可方便地从各种以商业来源获得。例如，销售 的胰岛素的商品名包括Humulin、Novolin、Humalog以及Inutral。销 售的生长激素的商品名包括Gentrpin、Humatrope、Nutropin以及 Serostim。一些这样的产品以及其它多肽包含猪源序列。本发明优选的组 合物优选使用重组人类多肽进行配制。本发明的优势在于PC胰岛素组合物 利用市售成分配制。
一个非限制性的胰岛素局部制剂的例子是通过将0.75％尼泊金甲酯和 商业上销售的名称为NAT-8729的溶液形式的磷脂酰胆碱制品(含40％ PEG-400和5％P.G.)混合一个小时以上使其乳化而配制的。向其中缓慢加 入Dow Corning Fluid 200-5或10cst(1％重量)，混合制剂，然后缓慢加入Dow Corning Fluid 190(1％重量)，进一步混合制剂从而提供贮存胰岛素的载体。 在局部给予之前，以约3.8mg/ml的水平加入胰岛素从而使得每毫升约100 胰岛素单位。
另一个非限制性的垂体生长激素(生长激素)组合物的例子是使用85％ 磷脂酰胆碱进行配制，其中加入了硫辛酸和抗坏血酸棕榈酸酯作为抗氧剂。 生长激素易于分散于磷脂酰胆碱中并在其中保持稳定。当局部应用组合物 时，生长激素显示能顺利穿透皮肤。
上面的论述应被理解为是对本发明的说明，而非对本发明的限制，对 上述优选实施方式的各种变化和修改对本领域技术人员而言将是显而易见 的。这样的变化和修改可以在不脱离本发明的实质和范围内而进行，因此 预期这样的变化和修改包括于权利要求中。