败血症的预防剂和/或治疗剂.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201280037274.7 (22)申请日 2012.08.10 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 103747784 A (43)申请公布日 2014.04.23 (30)优先权数据 2011-177203 2011.08.12 JP (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.01.26 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/JP2012/005125 2012.08.10 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/024589 JA 2013.。

2、02.21 (73)专利权人 思佰益药业股份有限公司 地址 日本东京都 专利权人 学校法人日本大学 (72)发明人 木下浩作 丹正胜久 野田彰浩 樱井淳 田中彻 高桥究 中岛元夫 安部史纪 (74)专利代理机构 北京市金杜律师事务所 11256 代理人 杨宏军 王大方 (51)Int.Cl. A61K 31/197(2006.01) A61K 31/28(2006.01) A61K 31/295(2006.01) A61K 33/06(2006.01) A61K 33/26(2006.01) A61K 33/30(2006.01) A61K 33/34(2006.01) A61P 31/04(。

3、2006.01) A61P 43/00(2006.01) (56)对比文件 CN 101010076 A,2007.08.01, Oleg Mirochnitchenko等.Endotoxemia in Transgenic Mice Overexpressing Human Glutathione Peroxidases. Circulation Research .2000,289-295. 审查员 王鑫 (54)发明名称 败血症的预防剂和/或治疗剂 (57)摘要 本发明提供对败血症的预防和治疗有用的 败血症治疗药。 制备含有5-氨基乙酰丙酸 （5- ALA） 或其衍生物或其药理学上可接受。

4、的盐作为 有效成分的败血症的预防剂和/或治疗剂。 优选 使这些ALA类中含有柠檬酸亚铁钠等含金属化合 物。 作为上述ALA类， 可适宜地例示ALA和该ALA的 甲酯、 乙酯、 丙酯、 丁酯、 戊酯等各种酯类、 以及它 们的盐酸盐、 磷酸盐、 硫酸盐等。 权利要求书1页 说明书9页 附图1页 CN 103747784 B 2018.01.30 CN 103747784 B 1.下述式(I)所示的化合物或其盐、 和铁化合物在制造IL-6和/或IL-8的产生的抑制剂 中的用途， 式中， R1表示氢原子， R2表示氢原子、 或者直链或支链烷基。 2.如权利要求1所述的用途， 其特征在于， R1和R2为。

5、氢原子。 3.如权利要求1或2所述的用途， 其特征在于， 铁化合物为选自氯化铁、 三氧化二铁、 硫 酸铁、 焦磷酸亚铁、 柠檬酸亚铁、 柠檬酸铁钠、 柠檬酸亚铁钠、 柠檬酸铁铵、 焦磷酸铁、 乳酸 铁、 葡萄糖酸亚铁、 二亚乙基三胺五乙酸铁钠、 二亚乙基三胺五乙酸铁铵、 乙二胺四乙酸铁 钠、 乙二胺四乙酸铁铵、 二羧基甲基谷氨酸铁钠、 二羧基甲基谷氨酸铁铵、 富马酸亚铁、 乙酸 铁、 草酸铁、 琥珀酸亚铁、 琥珀酸柠檬酸铁钠、 血红素铁、 右旋糖酐铁、 三亚乙基四胺铁、 乳铁 蛋白铁、 转铁蛋白铁、 叶绿素铁钠、 铁蛋白铁、 含糖氧化铁和硫化甘氨酸铁中的1种或2种以 上的铁化合物。 4.如权利。

6、要求3所述的用途， 其特征在于， 铁化合物为柠檬酸亚铁钠。 5.如权利要求1或2所述的用途， 其特征在于， 对IL-6和/或IL-8的产生的抑制不需要光 照射。 6.如权利要求3所述的用途， 其特征在于， 对IL-6和/或IL-8的产生的抑制不需要光照 射。 7.如权利要求4所述的用途， 其特征在于， 对IL-6和/或IL-8的产生的抑制不需要光照 射。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 103747784 B 2 败血症的预防剂和/或治疗剂 技术领域 0001 本发明涉及败血症的预防剂和/或治疗剂， 更详细而言， 涉及含有5-氨基乙酰丙酸 （5-ALA） 或其衍生物或其药理学上可接受。

7、的盐作为有效成分的败血症的预防剂和/或治疗 剂。 背景技术 0002 败血症被确定为由创伤产褥疾病等的细菌感染所引起的重症度高的全身性 炎性反应综合征 （systemic inflammatory response syndrome:SIRS） 。 SIRS的实质是高细 胞因子血症， 由于作为炎症性物质的细胞因子和感染细菌所释放的毒素的作用， 血管扩张 而引起血压降低。 该血压降低若显著发展， 则会因身体各部位的血流量不足而增大各内脏 器官发生功能障碍的风险。 若为防止多器官功能衰竭而使心脏的血流量增大， 则虽然心率 加快， 但由于过度负荷而使心功能降低， 对重要内脏器官的血液供给慢性地不足而。

8、成为败 血症性休克状态， 并发展成 “多器官功能衰竭” 。 尽管利用抗生素的治疗已经确立， 但据报道 在美国每年败血症患者为75万人以上、 其中的21万人死亡， 在日本每年的患者数也达到10 万人。 出于这样的背景， 迫切希望开发有效的败血症的预防方法、 治疗方法。 0003 作为败血症的死亡率高的主要原因， 可举出： 迄今为止开发的所有败血症治疗药 都只是进行针对由高细胞因子血症所引起的二次伤害进行的对症治疗， 针对高细胞因子血 症本身的败血症治疗药并不存在。 虽然抗生素的进步使得可以控制感染症的病菌， 但即便 是死菌， 也残留有细胞因子诱导能力， 根据情况也会因活菌而存在细胞因子诱导能力高。

9、的 情形。 作为针对高细胞因子血症的治疗方法， 虽考虑应用了血液透析疗法的血液净化疗法 （吸附血中的细胞因子） ， 但其效果并不恒定， 对机体的侵入性也高。 包括前述方法在内， 迄 今为止已对败血症时的高细胞因子血症尝试了许多治疗方法， 但学术上并无对多数患者有 效的药物和治疗方法。 近年来普通病房中开始采取处置， 并尝试着通过减少使用肺动脉导 管来减少院内感染的几率， 另外使抗生素给药早期化， 通过上述措施使得败血症的死亡率 有减小的倾向， 但不言而喻其幅度很小。 败血症治疗中， 除了利用抗生素的治疗以外， 有可 能还未发现某种重要的治疗。 0004 另外， 以往作为与败血症相同地由细菌感染。

10、所引起的寻常性痤疮的治疗方法之 一， 已知有光动力学治疗 （PDT治疗） 。 PDT治疗是组合光敏剂和光照射的治疗方法。 5-ALA自 身不具有光敏性， 但在体内经代谢而成为光敏物质原卟啉IX （PPIX） ， 因而被用于癌症的PDT 治疗 （参照例如专利文献13） 。 对于使用5-ALA的寻常性痤疮的PDT疗法已有临床病例的报 道， 效果显著 （参照例如非专利文献1） 。 PDT治疗对皮肤上的细菌感染确实显示出了效果， 但 为了杀灭败血症那样的血中的细菌， 必须对血中照射直接光源。 然而， 由于适于PPIX激发的 吸收波长与血红蛋白的吸收光谱重叠， 需要借助导管等将激发光源插入血管， 有可能。

11、促进 进一步的感染而使感染症恶化， 因而针对败血症致病菌的PDT治疗不仅存在异议， 还因为并 不现实， 因而研究并无进展。 另外， PDT即使能够成为杀菌技术也对上述高细胞因子血症无 效。 说 明 书 1/9 页 3 CN 103747784 B 3 0005 另一方面， 5-ALA作为广泛存在于动物、 植物和菌类中的四吡咯生物合成通路的中 间体而为人所知， 通常借助于5-氨基乙酰丙酸合成酶， 由琥珀酰CoA和甘氨酸进行生物合 成。 还开发了使用5-ALA的光线力学疗法或光动力学治疗 （以下也称为 “ALA-PDT” ） ， 作为侵 害性低且能保持QOL的治疗方法而受到关注， 报道了使用5-A。

12、LA等的肿瘤诊断治疗剂等。 另外还已知， 5-ALA可用作成人病、 癌症、 男性不育的预防改善剂或治疗剂 （参照例如专利文 献46） 。 0006 专利文献1： 日本专利第2731032 0007 专利文献2： 日本特开2006-124372 0008 专利文献3： 日本特表2002-512205 0009 专利文献4： WO2010/050179 0010 专利文献5： 日本特开2011-16753 0011 专利文献6： WO2009/139156 0012 非专利文献1： Arch Dermatol,Sep2000;136:1093-1095 发明内容 0013 人们迫切期望开发出对败血。

13、症有效的预防剂和/或治疗剂。 特别是迫切期望开发 对高细胞因子血症真正有效且副作用少的败血症的预防剂和/或治疗剂。 本发明的课题在 于提供对败血症的预防和治疗有用的败血症的预防剂和/或治疗剂。 0014 本发明人等对败血症患者的病况、 重症度、 进展、 预后、 临床检查值、 各种治疗方法 所获得的成绩等巨大的数据进行了详细调查， 进而对以往的临床报道病例全面地进行了跟 踪， 获得了如下结论， 即， 在败血症患者的病况中最重要的是血中细胞因子的量， 并着眼于 抑制炎症性细胞因子的化合物的筛选， 反复进行研究， 结果完全出人意料地发现5-ALA具有 炎症性细胞因子抑制效果。 应予说明， 5-ALA。

14、虽然如上述背景技术所述已知可通过光照射进 行PDT杀菌， 但本发明中并不需要光照射。 0015 对于以往作为具有多种健康促进效果的健康食品已知的5-ALA， 完全没有预料到 其具有抑制作为高细胞因子血症致病物质的炎症性细胞因子这样的出人意料的效果。 已经 清楚这是与本发明人等已发现的5-ALA的抗氧化效果和免疫赋活反应明显不同的机理， 并 且如上所述， 各种抗生素中并不存在克服高细胞因子血症的例子， 因而本身无法仅用抗菌 作用来说明。 5-ALA是通过何种机理来抑制炎症性细胞因子需要留待今后进行研究。 0016 进而， 本发明人等针对给药方法、 与药剂 （针对高细胞因子血症所引起的二次伤害 的。

15、药剂） 的组合、 或给药量等反复进行各种研究， 确立了含有5-ALA和铁剂作为有效成分的 败血症的治疗剂、 预防剂， 从而完成了本发明。 0017 即， 本发明涉及： 0018 （1） 败血症的预防剂和/或治疗剂， 其含有下述式 （I） 所示的化合物或其盐， 0019 0020 式中， R1表示氢原子或酰基， R2表示氢原子、 直链或支链烷基、 环烷基、 芳基或芳烷 说 明 书 2/9 页 4 CN 103747784 B 4 基； 0021 （2） 如前述 （1） 所述的败血症的预防剂和/或治疗剂， 其特征在于， R1和R2为氢原子； 0022 （3） 如前述 （1） 或 （2） 所述的败血。

16、症的预防剂和/或治疗剂， 其特征在于， 还含有一 种或二种以上的含金属化合物； 0023 （4） 如前述 （3） 所述的败血症的预防剂和/或治疗剂， 其特征在于， 含金属化合物为 铁化合物、 镁化合物、 锌化合物、 镍化合物、 钒化合物、 铜化合物、 铬化合物、 钼化合物或钴化 合物； 0024 （5） 如前述 （4） 所述的败血症的预防剂和/或治疗剂， 其特征在于， 含金属化合物为 铁化合物； 0025 （6） 如前述 （5） 所述的败血症的预防剂和/或治疗剂， 其特征在于， 铁化合物为选自 氯化铁、 三氧化二铁、 硫酸铁、 焦磷酸亚铁、 柠檬酸亚铁、 柠檬酸铁钠、 柠檬酸亚铁钠、 柠檬酸 。

17、铁铵、 焦磷酸铁、 乳酸铁、 葡萄糖酸亚铁、 二亚乙基三胺五乙酸铁钠、 二亚乙基三胺五乙酸铁 铵、 乙二胺四乙酸铁钠、 乙二胺四乙酸铁铵、 二羧基甲基谷氨酸铁钠、 二羧基甲基谷氨酸铁 铵、 富马酸亚铁、 乙酸铁、 草酸铁、 琥珀酸亚铁、 琥珀酸柠檬酸铁钠、 血红素铁、 右旋糖酐铁、 三亚乙基四胺铁、 乳铁蛋白铁 （lactoferrin iron） 、 转铁蛋白铁 （transferrin iron） 、 叶绿 素铁钠、 铁蛋白铁 （Ferritin iron） 、 含糖氧化铁和硫化甘氨酸铁中的1种或2种以上的铁化 合物； 0026 （7） 如前述 （6） 所述的败血症的预防剂和/或治疗剂， 。

18、其特征在于， 铁化合物为柠檬 酸亚铁钠； 0027 （8） 如前述 （1） （7） 中任一项所述的败血症的预防剂和/或治疗剂， 其用于对IL-6 和/或IL-8的产生的抑制。 0028 另外， 本发明还涉及： 0029 （9） 预防和/或治疗败血症的方法， 其特征在于， 向对象给予上述式 （I） 所示的化合 物或其盐； 0030 （10） 预防和/或治疗败血症的方法， 其特征在于， 向对象给予前述 （1） （8） 中任一 项所述的败血症的预防剂和/或治疗剂。 0031 作为 （9） 的其它方式， 可举出： 0032 上述方法， 其特征在于， R1和R2为氢原子； 0033 上述方法， 其特征在。

19、于， 还含有一种或二种以上的含金属化合物； 0034 上述方法， 其特征在于， 含金属化合物为铁化合物、 镁化合物、 锌化合物、 镍化合 物、 钒化合物、 铜化合物、 铬化合物、 钼化合物或钴化合物； 0035 上述方法， 其特征在于， 含金属化合物为铁化合物； 0036 上述方法， 其特征在于， 铁化合物为选自氯化铁、 三氧化二铁、 硫酸铁、 焦磷酸亚 铁、 柠檬酸亚铁、 柠檬酸铁钠、 柠檬酸亚铁钠、 柠檬酸铁铵、 焦磷酸铁、 乳酸铁、 葡萄糖酸亚 铁、 二亚乙基三胺五乙酸铁钠、 二亚乙基三胺五乙酸铁铵、 乙二胺四乙酸铁钠、 乙二胺四乙 酸铁铵、 二羧基甲基谷氨酸铁钠、 二羧基甲基谷氨酸铁铵。

20、、 富马酸亚铁、 乙酸铁、 草酸铁、 琥 珀酸亚铁、 琥珀酸柠檬酸铁钠、 血红素铁、 右旋糖酐铁、 三亚乙基四胺铁、 乳铁蛋白铁、 转铁 蛋白铁、 叶绿素铁钠、 铁蛋白铁、 含糖氧化铁、 和硫化甘氨酸铁中的1种或2种以上的铁化合 物； 说 明 书 3/9 页 5 CN 103747784 B 5 0037 上述方法， 其特征在于， 铁化合物为柠檬酸亚铁钠。 0038 另外， 本发明还涉及： 0039 （11） 上述式 （I） 所示的化合物或其盐， 其用于败血症的预防和/或治疗。 0040 作为 （11） 的其它方式， 可举出： 0041 5-ALA或其盐， 其用于败血症的预防和/或治疗； 00。

21、42 上述式 （I） 所示的化合物或其盐和一种或二种以上的含金属化合物， 其用于败血 症的预防和/或治疗； 0043 上述发明， 其特征在于， 含金属化合物为铁化合物、 镁化合物、 锌化合物、 镍化合 物、 钒化合物、 铜化合物、 铬化合物、 钼化合物或钴化合物； 0044 上述发明， 其特征在于， 含金属化合物为铁化合物； 上述发明， 其特征在于， 铁化合 物为选自氯化铁、 三氧化二铁、 硫酸铁、 焦磷酸亚铁、 柠檬酸亚铁、 柠檬酸铁钠、 柠檬酸亚铁 钠、 柠檬酸铁铵、 焦磷酸铁、 乳酸铁、 葡萄糖酸亚铁、 二亚乙基三胺五乙酸铁钠、 二亚乙基三 胺五乙酸铁铵、 乙二胺四乙酸铁钠、 乙二胺四乙。

22、酸铁铵、 二羧基甲基谷氨酸铁钠、 二羧基甲 基谷氨酸铁铵、 富马酸亚铁、 乙酸铁、 草酸铁、 琥珀酸亚铁、 琥珀酸柠檬酸铁钠、 血红素铁、 右 旋糖酐铁、 三亚乙基四胺铁、 乳铁蛋白铁、 转铁蛋白铁、 叶绿素铁钠、 铁蛋白铁、 含糖氧化铁、 和硫化甘氨酸铁中的1种或2种以上的铁化合物； 0045 上述发明， 其特征在于， 铁化合物为柠檬酸亚铁钠。 0046 另外， 本发明还涉及： 0047 （12） 预防和/或治疗败血症用的试剂盒， 其包含： a） 上述式 （I） 所示的化合物或其 盐； b） 含金属化合物。 0048 另外， 本发明还涉及： 0049 （13） 预防和/或治疗败血症的方法， 。

23、其特征在于， 向对象同时或先后给予： a） 上述 式 （I） 所示的化合物或其盐； b） 含金属化合物。 0050 另外， 本发明还涉及： 0051 （14） 预防药剂和/或治疗药剂的组合， 其包含： a） 前述 （1） （8） 中任一项所述的败 血症的预防剂和/或治疗剂， b） 败血症的预防剂治疗剂并用剂； 0052 （15） 预防药剂和/或治疗药剂的组合， 其包含： a） 上述式 （I） 所示的化合物或其盐， b） 含金属化合物， c） 败血症的预防剂治疗剂并用剂。 0053 进而， 本发明还涉及： 0054 （16） a） 上述式 （I） 所示的化合物或其盐在制造败血症的预防剂和/或治疗。

24、剂中的 用途。 0055 作为本发明的其它方式， 可举出： 0056 IL-6和/或IL-8的产生的抑制剂， 其含有ALA类、 或含有ALA类和含金属化合物； 0057 抑制IL-6和/或IL-8的产生的方法， 其特征在于， 向对象给予ALA类、 或给予ALA类 和含金属化合物； 0058 ALA类、 或ALA类和含金属化合物， 其用于对IL-6和/或IL-8的产生的抑制； 0059 用于抑制IL-6和/或IL-8的产生的试剂盒， 其含有ALA类和含金属化合物； 0060 抑制IL-6和/或IL-8的产生的方法， 其特征在于， 向对象同时或先后给予ALA类和 含金属化合物； 说 明 书 4/9。

25、 页 6 CN 103747784 B 6 0061 预防药剂和/或治疗药剂的组合， 其包含上述IL-6和/或IL-8的产生的抑制剂以及 败血症的预防剂治疗剂并用剂； 0062 预防药剂和/或治疗药剂的组合， 其包含ALA类和含金属化合物以及败血症的预防 剂治疗剂并用剂； 0063 ALA类在制造IL-6和/或IL-8的产生的抑制剂中的用途。 0064 本发明的以ALA类作为有效成分的败血症的预防剂和/或治疗剂具有优异的败血 症的治疗效果和预防效果。 进而， 通过与现有的败血症治疗药并用， 从而具有如下效果， 即， 提高针对过去无法触及的高细胞因子血症治疗的药效、 或者降低副作用强的现有败血症。

26、治 疗药的给药量。 认为本发明的败血症的预防剂和/或治疗药与现有的败血症治疗药的机理 完全不同。 附图说明 0065 图1是示出在ALA的存在下、 使用将人肺动脉血管内皮细胞与脂多糖 （LPS） 混合 培养的败血症模型、 以ELISA法测定上清中的IL-6而得的结果的图。 0066 图2是示出在ALA的存在下、 使用将人肺动脉血管内皮细胞与LPS混合培养的败 血症模型、 以ELISA法测定上清中的IL-8而得的结果的图。 具体实施方式 0067 作为本发明的败血症的预防剂和/或治疗剂， 只要是含有上述式 （I） 所示的化合物 或其盐 （ALA类） 作为有效成分即可， 没有特别限制， 除了ALA。

27、类之外， 还可以含有铁化合物等 含金属化合物。 进而， 优选能够用于抑制IL-6和/或IL-8产生的物质。 本发明的败血症的预 防剂和/或治疗剂还可以用作药品、 准药品、 饮食品、 饲料、 饵料、 宠物食品。 另外， 本发明的 预防和/或治疗败血症的方法的特征在于， 向人、 以及家畜类家禽类或宠物等对象给予上 述本发明的败血症的预防剂和/或治疗剂。 除了上述ALA类之外并不含有铁化合物等含金属 化合物、 而以ALA类作为单一有效成分的败血症的预防剂和/或治疗剂， 对于另外摄取有铁 化合物等的对象、 或体内铁化合物等的浓度高的对象特别有效。 0068 另外， 作为本发明的预防和/或治疗败血症用的。

28、试剂盒， 只要是各自含有ALA类和 铁化合物等含金属化合物作为有效成分的试剂盒则没有特别限制， 优选为能够用于抑制 IL-6和/或IL-8产生的试剂盒。 对于使用上述本发明的预防和/或治疗败血症用的试剂盒的 本发明的预防和/或治疗败血症的方法， 其特征在于， 向人、 以及家畜家禽类或宠物等对 象同时或先后给予ALA类和铁化合物等含金属化合物。 0069 而且另外， 作为本发明的预防药剂和/或治疗药剂的组合， 只要是上述本发明的败 血症的预防剂和/或治疗剂与败血症的预防剂治疗剂并用剂的组合、 或者ALA类和铁化 合物等含金属化合物与败血症的预防剂治疗剂并用剂的组合， 则没有特别限制， 通过 给予。

29、这些预防药剂和/或治疗药剂的组合也可以预防和/或治疗败血症。 这些组合的各制剂 （成分） 可以同时或分开给予。 0070 进而， 本发明还涉及用于败血症的预防和/或治疗的ALA类、 或用于败血症的预防 和/或治疗的ALA类和铁化合物等含金属化合物。 另外， 本发明还涉及ALA类在制造败血症的 预防剂和/或治疗剂中的用途、 或者ALA类和铁化合物等含金属化合物在制造败血症的预防 说 明 书 5/9 页 7 CN 103747784 B 7 剂和/或治疗剂中的用途。 0071 上述ALA类之中， 可适宜地例示式 （I） 的R1和R2均为氢原子时的5-ALA或其盐。 5-ALA 是也被称为 -氨基乙。

30、酰丙酸的一种氨基酸。 另外， 作为5-ALA衍生物， 还可举出： 式 （I） 的R1 为氢原子或酰基， 式 （I） 的R2为氢原子、 直链或支链烷基、 环烷基、 芳基或芳烷基的5-ALA以 外的化合物。 0072 作为式 （I） 中的烷基， 可举出甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁 基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 庚基、 辛基等直链或支链的碳原子数18的烷基。 0073 作为式 （I） 中的环烷基， 可举出饱和或可存在一部分不饱和键的碳原子数38的 环烷基， 具体的可举出环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 环十二烷基、 1-环 。

31、己烯基等。 0074 作为式 （I） 中的芳烷基， 其芳基部分与下述芳基含义相同， 烷基部分与前述烷基含 义相同， 可举出例如碳原子数715的芳烷基， 具体可举出苯基甲基、 苯基乙基、 苯基丙基、 苯基丁基、 二苯基甲基 （benzhydryl） 、 三苯基甲基、 萘基甲基、 萘基乙基等。 0075 作为式 （I） 中的芳基， 可举出例如碳原子数614的芳基， 具体可举出苯基、 萘基、 蒽基、 菲基等。 0076 另外， 作为式 （I） 中的酰基， 可举出直链或支链的碳原子数18的烷酰基， 具体可 举出甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 丁酰基、 异丁酰基、 戊酰基、 异戊酰基、 特戊酰基、 己酰基。

32、、 辛酰 基、 苄基羰基等， 或者可举出碳原子数714的芳酰基， 具体可举出苯甲酰基、 1-萘甲酰基、 2-萘甲酰基等。 0077 作为本发明中所使用的ALA衍生物， 可例示ALA的氨基被酰化、 羧基被酯化而成的 化合物。 优选可举出酰基为甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 丁酰基等的化合物， 酯基为甲酯、 乙酯、 丙酯、 丁酯、 戊酯等的化合物， 进一步可举出甲酰基和甲酯、 乙酰基和甲酯、 丙酰基和甲酯、 丁酰基和甲酯、 甲酰基和乙酯、 乙酰基和乙酯、 丙酰基和乙酯、 丁酰基和乙酯的组合等。 0078 作为ALA或ALA衍生物的药理学上可接受的盐， 可举出药理学上可接受的酸加成 盐、 金属盐、 铵。

33、盐、 有机胺加成盐等。 作为酸加成盐， 可举出例如盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸 盐、 磷酸盐、 硝酸盐、 硫酸盐等各种无机酸盐， 甲酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 甲苯磺酸盐、 琥珀酸 盐、 草酸盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 乙醇酸盐、 甲磺酸盐、 丁酸盐、 戊酸盐、 柠檬酸盐、 富马酸盐、 马来酸盐、 苹果酸盐等各有机酸加成盐。 作为金属盐， 可举出锂盐、 钠盐、 钾盐等各种碱金属 盐， 镁、 钙盐等各种碱土金属盐， 铝、 锌等各种金属盐。 作为铵盐， 可举出铵盐、 四甲基铵盐等 烷基铵盐等。 作为有机胺盐， 可举出三乙基胺盐、 哌啶盐、 吗啉盐、 甲苯胺盐等各种盐。 0079 ALA或ALA衍生。

34、物也可以通过化学合成、 利用微生物的生产、 利用酶的生产中的任 意方法来制造。 例如， ALA衍生物中相对于氨基的酰基、 或相对于羧基的酯基等可以通过化 学合成的常规方法， 利用氨基的酰化、 或羧基的酯化等来制造。 0080 欲获得式 （I） 所示的ALA或ALA衍生物的盐的情况下， 在式 （I） 所示的化合物以盐的 形式获得时， 直接进行纯化即可， 另外在以游离的形式获得时， 溶解或悬浮于适当的有机溶 剂中并加入酸或碱而通过通常的方法成盐即可。 0081 ALA类有时也以与水或各种溶剂的加成物的形式存在， 这些加成物也可以用于本 发明的败血症的预防剂和/或治疗剂等中。 0082 作为可用于本。

35、发明的败血症的预防剂和/或治疗剂等中的ALA类， 例如， 可将ALA或 说 明 书 6/9 页 8 CN 103747784 B 8 ALA衍生物或它们的盐的任一者单独使用， 或2种以上适宜组合使用。 在ALA或ALA衍生物或 它们的盐中， 理想的是ALA和该ALA的甲酯、 乙酯、 丙酯、 丁酯、 戊酯等各种酯类、 以及它们的 盐酸盐、 磷酸盐、 硫酸盐等， 作为最理想的化合物可以举出ALA的盐酸盐、 ALA的磷酸盐。 0083 另外， 本发明的败血症的预防剂和/或治疗剂还可以与ALA类并用并含有含金属化 合物。 含金属化合物可在不造成过量症状的范围内使用， 例如， 相对于ALA类， 可以以摩。

36、尔比 1 0.011 10、 优选1 0.11 5、 更优选1 0.21 2来使用含金属化合物。 0084 作为上述含金属化合物， 可举出铁化合物、 镁化合物、 锌化合物、 镍化合物、 钒化合 物、 钴化合物、 铜化合物、 铬化合物、 钼化合物等。 它们之中， 优选铁化合物、 镁化合物、 锌化 合物， 特别优选铁化合物。 这些含金属化合物是指在分子内具有该金属的化合物。 只要不损 害本发明的效果则没有特别限制。 例如， 作为在分子内具有铁的铁化合物， 可举出柠檬酸亚 铁、 柠檬酸铁钠、 柠檬酸铁铵、 焦磷酸铁、 血红素铁、 右旋糖酐铁、 乳酸铁、 葡萄糖酸亚铁、 二 亚乙基三胺五乙酸铁钠、 二。

37、亚乙基三胺五乙酸铁铵、 乙二胺四乙酸铁钠、 亚乙基二胺五乙酸 铁铵、 三亚乙基四胺铁、 二羧基甲基谷氨酸铁钠、 二羧基甲基谷氨酸铵铁铵、 乳铁蛋白铁、 转 铁蛋白铁、 氯化铁、 三氧化二铁、 叶绿素铁钠、 铁蛋白铁、 富马酸亚铁、 焦磷酸亚铁、 含糖氧化 铁、 乙酸铁、 草酸铁、 琥珀酸亚铁、 琥珀酸柠檬酸铁钠、 硫酸铁、 硫化甘氨酸铁等， 其中， 优选 柠檬酸亚铁和柠檬酸铁钠。 0085 作为在分子内具有镁的镁化合物， 优选柠檬酸镁、 苯甲酸镁、 乙酸镁、 氧化镁、 氯化 镁、 氢氧化镁、 碳酸镁、 硫酸镁、 硅酸镁、 硝酸镁、 二亚乙基三胺五乙酸二铵镁、 乙二胺四乙酸 二钠镁、 镁原卟啉。。

38、 0086 作为在分子内具有锌的锌化合物， 优选氯化锌、 氧化锌、 硝酸锌、 碳酸锌、 硫酸锌、 二亚乙基三胺五乙酸二铵锌、 乙二胺四乙酸二钠锌、 锌原卟啉、 含锌酵母。 0087 这些含金属化合物可以各自单独使用， 也可以2种以上混合使用， 可以与ALA类同 时或分开给予。 剂型和给药方法可以与ALA类相同， 另外也可以分开使用。 0088 本发明的并用ALA类和铁化合物等含金属化合物的预防和/或治疗败血症的方法 中， 可以以含有ALA类和含金属化合物的组合物的形式给药、 或者以各自单独的形式同时或 先后给药。 各自单独地给药时优选为同时给药， 但各自单独地先后给药时， ALA类和铁化合 物。

39、等含金属化合物的给药则优选以能够实现加合效果、 优选协同效果的方式来给药。 0089 本发明的败血症的预防剂和/或治疗剂、 或本发明的预防和/或治疗败血症用的试 剂盒中， 可以将现有的败血症的预防剂治疗剂并用剂 （与预防剂治疗剂并用的药 剂） ， 即， 预防剂和/或治疗剂和/或并用剂组合使用。 作为上述败血症的预防剂治疗剂 并用剂， 可举出例如， 青霉素系、 -内酰胺系、 头孢烯系(cefems)、 碳青霉烯系、 青霉烯系、 林 可霉素系、 单菌霉素(monobactam)系、 四环素系、 氯霉素系、 磷霉素、 新喹诺酮 （New Quinolone） 系、 氟喹诺酮系、 氨基糖苷系、 糖肽系。

40、、 利奈唑胺等抗菌剂， 以及有可能在败血症 治疗中给予的任何药剂， 例如， 输液、 重碳酸、 血管收缩药、 血栓防止溶解剂、 强心剂、 溃疡预 防药、 类固醇、 活化蛋白C、 血液制剂或精氨酸、 藻酸、 -3等免疫调节物质等。 认为这些败血 症的预防剂治疗剂并用剂与5-ALA对败血症的治疗效果相关的机理各自完全不同， 因 此， 并用的意义重大， 可期待加合效果， 根据情况还可期待协同效果。 这些败血症的预防 剂治疗剂并用剂可以各自单独使用， 也可以2种以上混合使用。 这些败血症的预防剂 治疗剂并用剂可以与本发明的败血症的预防剂和/或治疗剂同时或分开给药。 剂型和投 说 明 书 7/9 页 9 。

41、CN 103747784 B 9 与方法可以与本发明的败血症的预防剂和/或治疗剂相同， 另外也可以分开使用。 0090 ALA类也可以直接单独给药， 根据需要可以加入其它药效成分、 营养剂等其它成 分， 通常理想的是制为各种医药制剂， 该医药制剂可以将活性成分与药理学上可接受的一 种或二种以上的载体混合、 通过制剂学的常规方法来制造。 作为可配合于ALA类中的载体， 可使用适于摄取的有机或无机的固体或液体的、 通常为惰性的制药学上可接受的载体材 料。 具体例示有结晶性纤维素、 明胶、 乳糖、 淀粉、 硬脂酸镁、 滑石、 植物性或动物性脂肪和 油、 胶质 （gum） 、 聚亚烷基二醇等载体。 0。

42、091 作为本发明的败血症的预防剂和/或治疗剂、 本发明的预防和/或治疗败血症用的 试剂盒的各成分、 或本发明的预防药剂和/或治疗药剂的组合的各成分的给药途径， 可举出 包括舌下给药的经口给药， 或包括滴鼻给药、 吸入给药、 包括滴注的静脉内给药， 利用巴布 剂等的经皮给药， 通过栓剂、 或使用经鼻胃管、 经鼻肠管、 胃瘘管或肠瘘管的强制性经肠营 养法进行的给药等非经口给药等。 应予说明， 本发明的预防药剂和/或治疗药剂的组合中的 现有的败血症的预防剂治疗剂并用剂的给药途径优选采用各药剂已得到认可的给药 途径。 0092 作为本发明的败血症的预防剂和/或治疗剂、 本发明的预防和/或治疗败血症用。

43、的 试剂盒的各成分、 或本发明的预防药剂和/或治疗药剂的组合的各成分的剂型， 可对应于上 述给药途径适宜确定， 可举出注射剂、 滴鼻剂、 滴注剂、 片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 散剂、 溶液剂、 溶解于糖浆等中的水剂、 巴布剂、 栓剂等。 对于本发明的败血症的预防剂和/或治疗剂、 本发 明的预防和/或治疗败血症用的试剂盒的各成分， 除了医药用途之外， 还可制为片剂或胶囊 剂的补充剂的形态。 另外， 特别是对吞咽困难的老年人和婴幼儿等， 优选为在口中显示快速 崩解性的崩解片的形态、 或适于经鼻胃管给药的溶液剂的形态。 这些制剂可适宜使用溶剂、 分散剂、 增量剂、 赋形剂等， 根据常规方法制造。 0。

44、093 为了制备本发明的败血症的预防剂和/或治疗剂、 或本发明的预防和/或治疗败血 症用的试剂盒， 可根据需要添加药理学上可接受的载体、 赋形剂、 稀释剂、 添加剂、 崩解剂、 粘合剂、 包衣剂、 润滑剂、 增滑剂、 滑润剂、 风味剂、 甜味剂、 增溶剂、 溶剂、 凝胶化剂、 营养剂 等， 具体可例示： 水、 生理盐水、 动物性脂肪和油、 植物油、 乳糖、 淀粉、 明胶、 结晶性纤维素、 胶质、 滑石、 硬脂酸镁、 羟丙基纤维素、 聚亚烷基二醇、 聚乙烯醇、 甘油。 例如， 注射剂可以添 加水、 生理盐水、 植物油、 增溶剂、 保存剂等， 并按照常规方法来制造， 片剂可以混合例如乳 糖、 淀粉。

45、、 硬脂酸镁、 羟丙基纤维素、 聚乙烯醇、 表面活性剂、 甘油等各种添加剂， 并按照常规 方法来制造， 吸入剂可以添加例如乳糖等并按照常规方法来制造。 应予说明， 将这些制剂制 备为水溶液时， 为了防止化合物 （I） 的分解， 需要留意不使水溶液成为碱性。 成为碱性时， 可 通过除去氧来防止有效成分的分解。 0094 本发明的败血症的预防剂和/或治疗剂、 本发明的预防和/或治疗败血症用的试剂 盒， 除了人之外还可在家畜家禽类和宠物等兽医领域中使用。 作为上述预防剂和/或治疗 剂的给药的量频率期间， 在对象为人时， 根据败血症患者的年龄、 体重、 症状等而有所 不同， 对于制剂中所含的ALA类的。

46、给药量， 以摩尔数换算， ALA类的总计以ALA盐酸盐换算 通常成人每人可以为1mg3000mg， 理想为3mg1000mg， 更理想为10mg700mg， 给药可以 为早上或晚上， 并不特别选择给药时期， 一天一次或在给药量多时优选以多次给药。 摄取的 天数根据症状而有所不同， 理想的是在症状缓和后继续摄取34天。 说 明 书 8/9 页 10 CN 103747784 B 10 0095 以下， 通过实施例更具体地说明本发明， 但本发明的技术范围并不受这些例示所 限定。 0096 实施例1 0097 使用将人肺动脉血管内皮细胞与具有促进炎症性细胞因子分泌的作用的脂多糖 （LPS） 混合培养。

47、的败血症模型， 进行了用ELISA法测定上清中的IL-6 （图1） 、 IL-8 （图2） 的以 下实验。 败血症中受损频率最高的内脏器官是肺， 因而本实验中使用了人肺动脉血管内皮 细胞。 0098 使用人肺动脉血管内皮细胞 （5105个细胞/孔， n3孔） ， 按照LPS和5-ALA添加的 有无分为以下4组。 0099 (1)无刺激下的对照 （图中： 对照） 0100 (2)添加5-ALA （100 M） 混合培养3小时 （图中： ALA） 0101 (3)添加LPS （1 g/mL)混合培养3小时 （图中： LPS） 0102 (4)添加5-ALA （100 M） 和LPS （1 g/mL。

48、)混合培养3小时 （图中： ALA， LPS） 0103 在添加了5-ALA的组中， 按照以摩尔比计5-ALA 柠檬酸亚铁钠1 0.5的比例添加 了柠檬酸亚铁钠。 0104 结果确认， 在以LPS刺激人肺动脉血管内皮细胞、 促进炎症性细胞因子分泌、 模拟 败血症的模型中， 通过添加5-ALA和柠檬酸亚铁钠进行混合培养， 确认到炎症性细胞因子 IL-6、 IL-8产生被抑制。（n3， 图1、 2： ALA,LPS） 0105 产业上的可利用性 0106 本发明的败血症的预防剂和/或治疗剂可在医疗领域有利地利用。 说 明 书 9/9 页 11 CN 103747784 B 11 图1 图2 说 明 书 附 图 1/1 页 12 CN 103747784 B 12 。