技术领域
本发明涉及一种祛除因各种原因而留下的疤痕的药物及其制备方法。
背景技术
人们在日常生活、工作中因烧伤、烫伤、疮痈、创伤、手术等原因在人体 表面上遗留下各种各样的疤痕，甚至形成坚硬、不规则的肿物，患者痒痛难当， 会发生挛缩畸形，产生生理功能障碍。这些损容性疾病，当代中西医都没有很 好很理想的治疗方法。现在国内伴有症状的疤痕患者众多，全世界估计有数千 万患者，造成严重的精神和身体痛苦，严重影响工作和生活，给家庭和社会造 成不小的损失。目前虽然治疗疤痕的各种各样的方法有很多，但都存在疗效差、 副作用大的问题。根据中医理论可知，祛除疤痕应当以活血破瘀，软坚消积为 治则，以此方可软化疤痕组织，改善疤痕疙瘩和挛缩，消除瘙痒，达到保健康 复效果。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足而提供一种使用简便、安全 可靠、成本低、无刺激性、效果明显、疗效确切并有治疗和康复保健作用的祛 除疤痕的药物及其制备方法，以减轻疤痕患者的痛苦，满足医疗保健美容的需 要。
本发明的目的是这样实现的：
一种祛除疤痕的药物及其制备方法，由下列各原料按重量份数制备而成：
桃 仁100-500份 鸦胆子50-300份 冰 片5-50份
樟 脑5-50份 石 碱30-300份 甘 油200-600份
凡士林100-500份 十八醇5-50份 单硬脂酸甘油酯5-50份。
一种上述的祛除疤痕的药物的制备方法，其特征在于，其制备方法如下：
1、压榨桃仁和鸦胆子取油，加入冰片、樟脑研磨，得混合液；
2、称取凡士林、单硬脂酸甘油酯、十八醇，加入步骤1的混合液在锅内进 行加热熔融；
3、称取甘油和石碱混合调糊；
4、将步骤3的所得物倒至乳化锅内，再将步骤2的所得物倒至乳化锅内， 均质乳化；
5、降温，检验，罐装。
在步骤5中，将膏体灌封于胶管或其他符合要求的包材中。
本发明具有如下积极效果：
一、本发明临床验证报告如下：
(一)、目的：为了对本发明进行扩大验证，以确切了解其效果、安全性及 不良反应，并做出结论。
(二)、病例选择：
1、适应症：烧伤、烫伤、疮痈、创伤等原因留下的疤痕、增生性疤痕和疤 痕疙瘩等。
2、诊断标准：
(1)、具有烧伤、烫伤、疮痈、创伤病史者，以及具有疤痕体质者；
(2)、创面恢复期或修复后出现的皮肤水平方向或垂直方向浸润增殖的高出 皮肤的坚硬的结节或斑块；
(3)、皮损伴有瘙痒或色素沉着。
3、纳入标准：
(1)、凡具备上述(1)、(2)项或三项者；
(2)、年龄在8岁至65岁。
4、排除标准：
(1)、疤痕患者伤口未愈合或有溃烂感染者；
(2)、有急性感染性发热病者；
(3)、经检查证实患有肿瘤，重型以及了血管病，代谢性疾病，出血性疾 病、肝病、肾病等；
(4)、患有精神性疾病不能完成观察者；
(5)、年龄在8岁以下及65岁以上者，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者；
(6)、凡不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等 影响疗效或安全性判断者。
(三)、疗效观察：
1、安全性观察
(1)一般体检项目；(2)血尿常规；(3)肝、肾功能检查。
2、疗效观察
(1)斑块或硬结大小变化；(2)疤痕硬度变化；(3)疤痕沉着色素改变；(4) 止痒；(5)功能障碍恢复情况。
(四)、临床观察方法：
1、临床试验定3个实验单位，每个单位例数不少于40例(治疗组30例， 对照组10例)。受试者分试验组和对照组。
2、用药方法：本发明药物和对照药物(空白对照)每日二次，分早、晚将 本膏直接涂擦于疤痕上，勿需外敷纱布，暴露治疗，连续三十天为一疗程，临 床观察二个疗程，作为疗效判定。
3、注意事项：(1)伤口未愈合者忌用；(2)忌入口、忌误入眼睛；(3)婴幼 儿忌用；(4)如使用本品出现过敏，发生痛、痒、丘疹、局部水肿等可减少用量 或停用；(5)存放应于阴凉处。
(五)、疗效判定标准：
1、显效：疤痕变薄，质地明显变软。
2、有效：疤痕略有变薄，但痒感消失，色素变浅。
3、无效：治疗后症状变化不大。
(六)、试验结果：
共治疗疤痕患者100例，其中增生性疤痕41例，瘢痕疙瘩59例，100例患 者共发生疤痕162处，其中面部83处，躯干部20处，四肢59处。年龄在8～ 56岁，男性44例。女性56例。发病原因以烧伤及其它外伤多见(78/100)。
对照组30例，男性12例，女性18例。增生性疤痕17例，疤痕疙瘩13例。
表1 治疗组与对照组疗效对比
显效(例 数) 有效(例数) 无效(例 数) 总有效 例数 百分率 治疗组 (n＝100) 37 44 19 81 81.00 对照组 (n＝30) 3 5 22 30 26.67
表2 增生性疤痕与疤痕疙瘩疗效对比
显效(例 数) 有效(例数) 无效(例数) 总有效 例数 百分率 增生性疤 痕(n＝41) 20 14 7 34 82.95 疤痕疙瘩 (n＝59) 17 30 12 47 79.66
(七)、讨论
1、目前治疗增生性疤痕和疤痕疙瘩很少有理想的治疗方法和药物。本发明 为临床提供了有效治疗药物(有效率81.00％)，明显优于对照治疗，为临床治疗 疤痕增加了一个有力手段。
2、增生性疤痕和疤痕疙瘩治疗结果接近，统计学处理无明显差异。
3、本发明外用安全有效，绝大多数患者无刺激及副作用，仅少数患者可有 暂时性的局部瘙痒。
本发明的特点：(1)使用方便；(3)不受疤痕形成时间的限制；(4)几乎 不受形成原因的限制。
二、本发明主要药效学试验资料
(一)本发明对医用硅胶致肉芽增生模型小鼠的影响
摘要：给小鼠皮下注射医用硅胶造成局部纤维组织增生，从病理学上模拟 疤痕形成，在此基础上涂抹本发明连续一个月，显微镜下可见真皮层内肉芽消 散，胶原纤维减少，疏松的结缔组织及皮肤附件复生，提示该药对疤痕组织有 一定的软坚散积作用。
1、目的：疤痕在病理学上主要表现为成纤维细胞增生，形成大量的胶原纤 维，皮肤附件减少而失去正常的组织结构。因未见有疤痕模型动物的文献报道， 实验室曾用烫伤、化学烧伤等多种方法均不能使小鼠局部形成疤痕，故采用医 用硅胶注射于动物皮下的方法造成纤维组织增生，模拟疤痕的病理学变化，在 此基础上涂抹受试药以观察该药对“疤痕”组织学的影响。
2、药物：
(1)本发明及赋形剂(由甘油、白凡士林、十八醇、单硬脂酸甘油酯组成)。
(2)层析硅胶：白色粉末，配成20％的无菌混悬溶液，供皮下注射用。
3、动物：小白鼠，雄性，体重24-28g，由实验动物中心提供。常规饲料 喂养，饮水不限，实验室温22-25℃，相对湿度50-60％。
4、分组及方法：
分组：将80只动物随机分为2组，每组40只。
(1)赋形剂对照组(模型组)：0.1g/d×30局部外用。
(2)本发明组：0.1g/d×30局部外用。
方法：
1)20％的硅胶液于小白鼠背部皮下注射0.5ml/只。
2)于注射硅胶后的2、4、6、8周末每组每次各取5只动物，拉颈处死， 取注射硅胶部位的皮肤作病理切片检查，观察其组织学变化，以确定是否形成 “疤痕”模型。
3)如确认已形成模型(经反复予试验，证实注射硅胶后6-8周可形成模 型)，则开始按组别外涂药物，连续一个月。
4)动物每周剪毛二次，并分别于涂药后的第二周、第四周末每组每次取 5只动物的局部皮肤以作病理切片检查，以观察该药的作用。
5、结果或结论：给模型小鼠局部涂抹本发明连续一个月，病理组织学检查， 发现该药能促进真皮层内肉芽消散，胶原纤维减少，使疏松的结缔组织及皮肤 附件复生，提示该药对疤痕组织有一定的软坚消积作用。
(二)本发明的抗炎作用试验——琼脂法
摘要：皮下注射琼脂，造成大鼠慢性非特异性炎症，连续14天以本发明外 涂，有减轻琼脂肉芽肿重量的趋势。
1、目的：给大鼠皮下注射琼脂，可造成与临床后期病理变化相似的局部肉 芽肿，观察涂敷本发明后对肉芽肿重量的影响。
2、药物：
(1)本发明及赋形剂(由甘油、白凡士林、十八醇、单硬脂酸甘油酯组成)。
(3)琼脂：实验时以NS配成2％溶液，煮沸消毒备用。
3、动物：雄性Wistar大鼠，体重170-200g，由实验动物中心提供。实验 室温22-25℃，常规饲料，饮水量不限。
4、分组及方法：
分组：将16只动物随机分为2组，每组8只。
(1)赋形剂对照组(模型组)：甘油等0.2g/次×14局涂。
(2)本发明组：0.2g/次×14局涂。
方法：实验前一日各鼠背部剪毛，面积约4×5cm2，次日在乙醚浅麻下无 菌操作，于背部中线皮下注射2％的琼脂溶液2ml，并按组别涂抹相应药物，每 日一次，连续14天，第15日解剖动物，剥离出肉芽肿琼脂胚，按100g体重计 算湿重，经统计学处理比较用药组与模型对照组的差异。
5、结果或结论：以本发明给大鼠连续敷用14天，能减轻琼脂肉芽肿的重 量，说明该药在此剂量下有抑制其慢性非特异性炎症的趋势。
(三)本发明的活血化瘀作用——小鼠耳廓微循环试验
摘要：给小鼠耳廓外涂本发明，能增加局部微血管的开放数目，扩张微血 管，以微静脉为著，增加微静脉内红细胞流速，提示该药有一定的活血化瘀作 用。
1、目的：在显微镜下观察活体小鼠耳廓微循环的变化，用以反映受试药的 活血化瘀作用。
2、药物与仪器：
(1)本发明及赋形剂(由甘油、白凡士林、十八醇、单硬脂酸甘油酯组成)。
(2)硫化钡、戊巴比妥钠。
(3)显微镜、测微仪、冷光源。
3、动物：昆明种小鼠，雌雄不拘，雌性为未产及无孕，体重24-27g，由实 验动物中心提供。常规饲料喂养，饮水不限，实验室温22-25℃，相对湿度50-60％。
4、分组及方法：
分组：将20只动物随机分为2组，每组10只。
(1)赋形剂对照组：甘油等0.1g/耳×2局涂。
(2)本发明组：0.1g/耳×2局涂。
方法：
1)实验前2日，用8％硫化钡溶液将受试小鼠右侧耳廓背侧毛脱去。
2)实验当日上午按拟定剂量涂抹受试药二次，中间间隔4小时，末次涂药 后半小时进行微循环检测。
3)检测前即时用0.3％戊巴比妥钠溶液0.15ml/10g(45mg/kg)给小鼠经腹腔 麻醉。
4)将动物仰卧固定于鼠板上，右侧耳廓下放置盖玻片，并在其外周滴石蜡 油，使耳廓易与玻片相贴，呈水平位置。
5)在冷光源下，用显微镜进行观察。
6)选择小鼠耳廓线外侧缘微血管，以管径6-8um的微动脉及静脉为观察 对象，分别观察微血管开放的支数、微动脉、微静脉的直径变化及微血管中红 细胞流态和流速的变化。
5、结果或结论：
(1)对耳廓微血管开放支数的影响：本发明能增加微血管的开放数目。
(2)对耳廓微血管直径的影响：本发明有扩张微血管的作用，尤以对微静 脉的作用为著。
(3)对耳廓微血管流态及流速的影响：与赋形剂对照组相比能加快红细胞 流速。
(4)本发明能促进小鼠耳廓的微循环，提示该药有显著的活血化瘀作用。
(四)本发明的止痒试验
摘要：本发明可明显对抗磷酸组织的致痒作用。
1、目的：通过本实验了解豚鼠局部皮肤接触不同浓度的磷酸组织胺后，该 药对其致痒阈的影响。
2、药物：
(1)本发明及赋形剂(由甘油、白凡士林、十八醇、单硬脂酸甘油酯组成)。
(2)磷酸组织胺：白色粉状物，以生理盐水配制成不同浓度的溶液供实验 用。
3、动物：豚鼠，雌雄不拘，雌性为未产及无孕，体重300-330g，由实验 动物中心提供。常规饲料喂养，饮水不限，实验室温22-25℃，相对湿度50-60％。
4、分组及方法：
分组：将16只豚鼠随机分为2组，每组8只。
(1)赋形剂对照组：0.1g爪×2外用。
(2)本发明组：0.1g/爪×2外用。
方法：于实验前一日，给各豚鼠右后足背部剪毛，次日于剪毛部位按组别 涂抹相应受试物一次，半小时后，用粗纱布磨擦局部至有少数渗血点，再涂抹 相应药物一次，并于给药后10分钟开始，分别在各用药部位用微量进样器滴 0.01％的磷酸组织胺50ul/爪，以后每隔三分钟，在同部位再依次滴浓度递增为 0.02％、0.03％、0.04％……等量的磷酸组织胺，直至出现豚鼠回头舔后足为止。
以此段时间内给各动物分别所滴的磷酸组织胺的总量为致痒阈。并将每组内各 动物的致痒阈进行统计学处理，进行组间比较。
5、结果或结论：给豚鼠涂抹本发明，其动物的致痒阈明显高于赋形剂对照 组。说明该药有一定的止痒作用。
三、本发明的卫生指标检测结果：
检测项目 单位 检测结果(均 值) 限值 铅(Pb) mg/kg ＜0.08 ≤40 汞(Hg) mg/kg 0.004 ≤1 砷(As) mg/kg ＜0.01 ≤10 细菌数 CFU/mL ＜10 ≤1000 霉菌数 CFU/mL ＜10 ≤100 金黄色葡萄球菌 未检出 不得检出 绿脓杆菌 未检出 不得检出 活螨 未检出 不得检出
四、本发明配方中桃仁，为桃的成熟种仁，其性苦、甘、平，有活血祛瘀， 润燥软坚功效，可促使痈肿、疤痕软化消散；鸦胆子，性苦、寒，外用可软坚 消积，破瘀行散，祛赘疣、瘢痕结节；冰片，性辛香走串，外用有消肿止痛， 除腐止痒，善散瘀肿之功；鸦胆子和冰片同桃仁起到活血化瘀，软坚消积，防 腐止痒，消治疤痕结节的作用；樟脑，性辛散辟浊，外用可除湿杀虫，散瘀止 痛，化滞消肿，另用石碱，性咸、苦、温，外用可软坚消积块，祛瘀血，杀虫 止痒，各药共奏活血破瘀，软坚消积，消除瘙痒，使疤痕及增生性疤痕软化、 消肿，祛腐止痒的作用。使用甘油、凡士林、十八醇及单硬脂酸甘油酯为基质， 有适宜的粘稠度和涂展性，其性质稳定，干燥灭菌亦不致改变其性质，不会 酸败，无刺激性，在皮肤上能形成闭塞性覆盖，促使皮肤角质层的水合作用， 使疤痕软化，以期起到痂皮软化脱落，达到康复保健作用。综观配方，诸药相 互配合，共奏活血破瘀，软坚消积，化瘢止痒作用，可用于各种原因引起的疤 痕和疤痕疙瘩的康复保健。
具体实施方式
实施例1：本发明由下列各原料按重量克数制备而成：桃仁100g、鸦胆子 50g、冰片5g、樟脑5g、石碱30g、甘油200g、凡士林100g、十八醇5g、单 硬脂酸甘油酯5g。
其制备方法如下：
1、压榨桃仁和鸦胆子取油，加入冰片、樟脑研磨，得混合液；
2、称取凡士林、单硬脂酸甘油酯、十八醇，加入步骤1的混合液在锅内进 行加热熔融；
3、称取甘油和石碱混合调糊；
4、将步骤3的所得物倒至乳化锅内，再将步骤2的所得物倒至乳化锅内， 均质乳化；
5、降温，检验，罐装。
在步骤5中，将膏体灌封于胶管或其他符合要求的包材中。
实施例2：本发明由下列各原料按重量克数制备而成：桃仁500g、鸦胆子 300g、冰片50g、樟脑50g、石碱300g、甘油600g、凡士林500g、十八醇50g、 单硬脂酸甘油酯50g。
其制备方法如下：
1、压榨桃仁和鸦胆子取油，加入冰片、樟脑研磨，得混合液；
2、称取凡士林、单硬脂酸甘油酯、十八醇，加入步骤1的混合液在锅内进 行加热熔融；
3、称取甘油和石碱混合调糊；
4、将步骤3的所得物倒至乳化锅内，再将步骤2的所得物倒至乳化锅内， 均质乳化；
5、降温，检验，罐装。
在步骤5中，将膏体灌封于胶管或其他符合要求的包材中。