技术领域
本发明涉及制备包含悬浮于载体中的结晶药物的多颗粒的方法，其中 载体保持多颗粒中药物的所需结晶形式。
背景技术
众所周知，某些药物可以以几种不同的结晶形式存在。一种可以以几 种结晶形式之一存在的药物的具体例子是阿奇霉素(azithromycin)，目前 已识别出其具有至少13种不同的结晶形式。参见共同拥有的美国专利申 请公开No.20030162730。
药物的不同结晶形式可以具有不同的性质，这也是众所周知的。例 如，不同的结晶形式在水溶性、物理稳定性(该形式维持其晶态或非晶态 的程度)、化学反应性以及治疗效力方面存在差异。
结晶药物可以以多颗粒形式给药。多颗粒包含大量颗粒，其总量代表 药物的预期治疗有效剂量。在例如Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker，1994)和Phamaceutical Pelletization Technology(Marcel Dekker，1989)中公开了多颗粒的其它例子。
一种特别有效的形成多颗粒的方法是通过熔解-凝结工艺。此工艺包 括：形成包含结晶形式药物和载体的熔融混合物，雾化该混合物以形成液 滴，以及冷却液滴以形成多颗粒。当使用熔解-凝结工艺形成多颗粒时产生 的一个问题是，药物的初始结晶形式易于从理想结晶形式转变为另一种较 不理想的形式。
出于几种原因的任意一种，在形成多颗粒的工艺中，药物从一种结晶 形式转化为另一种结晶形式是不理想的。某种结晶形式的药物可以比另一 种结晶形式的药物具有更佳的性质，例如一种结晶形式与另一种结晶形式 相比具有更高的水溶性。或者，当药物转变成非结晶形式或另一种结晶形 式时，可能具有更差的化学稳定性；例如，非结晶形式或其它结晶形式与 理想结晶形式相比更易于与载体反应或更容易氧化。此外，某些结晶形式 可以具有不同的生物可利用性。
因此，需要一种形成含药物的多颗粒的方法，其中将药物向另一种结 晶形式或非结晶形式的转化保持在可接受的较低水平上。
发明内容
某些结晶药物形式包括在晶体结构中的挥发性物质。这样的结晶形式 及其相关挥发性物质的例子包括结合水的水合物；结合溶剂的溶剂化物； 以及结合能够转化为挥发性物质的抗衡离子的盐形式，例如醋酸盐或盐酸 盐。呈结晶二水合物形式的阿奇霉素是包括挥发性物质水的结晶形式的例 子。结合能转化为挥发性物质的抗衡离子的盐形式的结晶药物的例子是盐 酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)，其包括作为挥发性物质的氯抗衡 离子。在熔解-凝结工艺中引起某些药物改变形式的一种机理是药物的结晶 形式失去了这样的挥发性物质并从最初或理想结晶形式转化为另一种结晶 形式或非结晶形式。
本发明是形成包含呈结晶形式的药物的多颗粒的改进的熔解-凝结工 艺，其中药物结晶形式包括挥发性物质，即，(i)在熔融混合物形成期间 或(ii)在其形成液滴期间或(iii)在(i)和(ii)二者期间，向药物与载 体的熔融混合物或与熔融混合物接触的气氛中添加挥发性物质。优选地， 添加足够量的挥发性物质以使挥发性物质在熔融混合物和/或气氛中的活度 等于或大于挥发性物质在熔解-凝结工艺的最高操作温度下在结晶形式药物 中的活度。通过添加挥发性物质，可以使熔融混合物或与熔融混合物接触 的气氛或上述二者中的挥发性物质有效地保持高活度，从而保持较低的使 挥发性物质从理想结晶形式中失去的驱动力，这使结晶药物形式向其它形 式的不期望的转化保持在可接受的水平上，这反过来使药物在多颗粒形成 期间维持在理想结晶形式，因而形成药物在其中基本上以结晶形式存在的 多颗粒。
在一个独立的实施方式中，使用包括以下步骤的熔解-凝结工艺制备多 颗粒：(a)提供能以结晶形式存在的药物，其包括在操作温度T下的蒸 气压为至少0.01个大气压的挥发性物质；(b)在相同温度T下，形成包 含该药物和载体的熔融混合物；(c)由该熔融混合物形成液滴；(d)在 凝结介质中固化该液滴以形成包含该药物与该载体的多颗粒；和(e)在 步骤(b)、(c)和(d)中的至少一个步骤中添加一定量的挥发性物 质。该药物最初可呈以下形式：(1)结晶药物形式，(2)不同结晶药物 形式的混合物，(3)非晶态药物，或(4)(1)、(2)或(3)的任意 组合。与使用对比方法制备多颗粒相比，步骤(e)中添加的挥发性物质 的量足以提供至少1.1的药物结晶度的相对改善程度。该对比方法与上述 方法相同，但其不添加挥发性物质。
具体实施方式
通过本发明的方法制备的多颗粒包含结晶药物和载体。
术语“多颗粒”是指包含大量颗粒的剂量形式，其总量表示药物的预 期治疗有效剂量。颗粒的平均直径通常为约40至约3000μm，优选约50 至约1000μm，最优选约100至约300μm。尽管多颗粒可以具有任意形状 和纹理，但优选其为球形且具有光滑的表面纹理。这些物料特性可改善流 动性、增强“口感”、易于吞咽以及易于均匀涂布(如果需要的话)。
本发明所用术语“约”是指特定值的特定值±10％。
药物
由本发明的方法制备的多颗粒包括药物。本文所用术语“药物”包 括，举例但不限于，任何可在动物体内产生局部或全身效应的生理或药理 活性物质。术语“动物”意味着包括包括人类的哺乳动物以及其它动物。
由本发明的方法制备的多颗粒中存在的至少70wt％的药物应当呈理 想结晶形式。优选地，该组合物中的药物为“基本上结晶”，即多颗粒中 呈理想结晶形式的药物的量为至少约80wt％。更优选地，该组合物中的 药物为“几乎完全结晶”，即多颗粒中呈理想结晶形式的药物的量为至少 约90wt％。最优选地，该组合物中的药物为“实质上结晶”，即多颗粒 中呈理想结晶形式的药物的量为至少约95wt％。
药物可以是任何可在多颗粒中以结晶形式给药的药物，且其中理想结 晶形式包括挥发性物质。挥发性物质可以是水或溶剂，或可以是能转化为 挥发性形式的抗衡离子。通常，该挥发性物质的挥发性应足够高，使得如 果结晶药物形式在熔解-凝结工艺的最高处理温度下保持在开口容器中，则 经约30分钟可失去相当大一部分挥发性物质。通常，这意味着游离形式 的挥发性物质在熔解-凝结工艺的最高操作温度的蒸汽压为至少0.01atm。 优选地，给游离形式的挥发性物质的蒸汽压为至少0.05atm，更优选至少 0.1atm。
结合水作为挥发性物质的结晶形式的例子是药物水合物，例如单水合 物、二水合物、半水合物、倍半水合物等。能以含水结晶形式存在的药物 的例子包括二水合阿奇霉素、二水合西地那非(sildenafil)、单水合强力 霉素(doxycycline)、单水合盐酸齐普拉酮(hydrochloride ziprazidone)、四水合苄星青霉素G(penicillin G benzathine)、三水合阿 莫西林(amoxicillin)和三水合阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium)。
挥发性物质的其它例子是以溶剂化结晶结构存在的溶剂。这样的溶剂 包括乙醇、正丙醇、异丙醇、丙二醇、环己烷、四氢呋喃、丙酮和乙腈。 该结晶形式也可以包括两种或多种挥发性溶剂，或一种或多种挥发性溶剂 和水。能以结晶溶剂化物形式存在的药物的例子包括单水合阿奇霉素/单环 己烷溶剂化物、单水合阿奇霉素/半乙醇溶剂化物、单水合阿奇霉素/单四 氢呋喃溶剂化物、单水合阿奇霉素/半正丙醇溶剂化物以及盐酸强力霉素半 水合物半乙醇化物。
挥发性物质的另一例子是氯抗衡离子，其可与碱性药物形成盐酸盐。 在某些处理条件下，盐酸盐被从药物晶体中移除，释放盐酸并改变药物的 晶体结构。包含氯离子且能以结晶形式存在的药物的例子包括盐酸西替利 嗪、盐酸齐普拉酮、盐酸假麻黄碱、盐酸舍曲林、盐酸哌唑嗪、盐酸多奈 哌齐(donepezil HCl)、盐酸强力霉素半水合物半乙醇合物以及盐酸多塞 平(doxepin HCl)。
挥发性物质的另一例子是醋酸抗衡离子，其可与碱性药物形成醋酸 盐。在某些处理条件下，醋酸盐被从药物晶体中移除，释放醋酸并改变药 物的晶体结构。包含醋酸离子且能以结晶形式存在的药物的例子包括醋酸 甲羟孕酮(megstrol acetate)、醋酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)、醋酸磺胺米隆(mafenide acetate)、醋酸炔诺酮(norethindrone acetate)以及醋酸可的松。
优选的药物种类包括但不限于抗高血压药、抗焦虑剂、抗凝血剂、抗 痉挛剂、降血糖剂、减充血剂、抗组胺药、止咳药、抗肿瘤药、β-封阻 剂、消炎药、抗精神病剂、认知增强剂、抗动脉粥样硬化剂、降胆固醇 剂、抗肥胖剂、自体免疫性疾病治疗药剂、阳痿治疗药物、抗细菌和抗真 菌剂、安眠药、帕金森氏症(Parkinsonism)治疗药、阿兹海默氏症 (Alzheimer)治疗药、抗生素、抗抑郁药、抗病毒剂、糖原磷酸化酶抑制 剂以及胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
本发明优选使用的药物是阿奇霉素。阿奇霉素是药物9a-氮杂-9a-甲 基-9-脱氧-9a-高红霉素A(其为衍生自红霉素A的广谱抗菌化合物)的通 用名称。因此，阿奇霉素及其某些衍生物可用作抗生素。阿奇霉素可以以 多种结晶形式存在，包括多种水合物、溶剂化物和盐形式。本发明适于所 有这些形式，其中结晶形式包括如上所述的挥发性物质。结晶阿奇霉素的 各种多结晶形式体公开于2003年8月28日公开的美国专利申请公开No. 20030162730；美国专利No.6365574和No.6245903；2001年11月29日 公开的美国专利申请公开No.20010017089和2002年8月15日公开的美 国专利申请公开No.20020111318；以及国际申请公开No.WO 01/00640、 WO 01/49697、WO 02/10181和WO 02/42315。在一个优选实施方式中， 阿奇霉素呈如美国专利No.6268489中所述的结晶二水合物形式。
熔解-凝结工艺
使用包括以下三个基本步骤的熔解-凝结工艺形成多颗粒：(1)形成 包含结晶药物和载体的熔融混合物；(2)雾化该熔融混合物以形成液 滴；和(3)固化液滴以形成多颗粒。本发明人已发现，在熔解-凝结工艺 中保持药物的理想结晶形式的关键是在熔融混合物中或在与熔融混合物接 触的气氛和/或流体中或在混合物与混合物的气氛二者中保持挥发性物质的 高活度。优选地，保持熔融混合物和/或气氛中挥发性物质的活度使其等于 或大于药物的理想结晶形式中挥发性物质的活度。这确保药物的结晶形式 中所含挥发性物质与熔融混合物和/或气氛保持平衡，从而防止挥发性物质 从药物的理想结晶形式流失到熔融混合物和/或气氛中。
本文所用结晶药物中挥发性物质的“活度”是挥发性物质特定状态下 的自由能的相对量度，其等于处理条件下与结晶药物中挥发性物质平衡的 挥发性物质的逸度(fugacity)除以纯挥发性物质的逸度所得的比率。简言 之，活度是挥发性物质的浓度，其被标准化为(i)纯液体或纯固体挥发性 物质的浓度，或(ii)与纯固体或纯液体挥发性物质平衡的挥发性物质的 蒸汽压，其值依赖于温度。在很多情况下，挥发性物质的活度可以通过处 理条件下与结晶药物中的挥发性物质平衡的挥发性物质的分压除以挥发性 物质的饱和蒸汽压所得的比率来近似。参见，例如Lewis等的 Themodynamics(1961)。
处理条件下结晶药物中挥发性物质的活度可通过例如以下的动态蒸汽 吸收试验以实验方式确定。将包含挥发性物质的结晶药物的样品置于一室 中，该室包含在处理熔融混合物期间所用的温度和绝对压力下以挥发性物 质饱和的气氛。使样品在此条件下平衡，然后记录样品重量。保持气氛中 的温度和绝对压力，在降低室内气氛中挥发性物质的分压的同时，对结晶 药物样品的重量进行监测。当室内挥发性物质的分压降至低于结晶药物中 挥发性物质的活度水平时，由于挥发性物质从晶体结构中损失，样品重量 开始减少。根据这些数据可以确定处理条件下结晶药物中的挥发性物质的 活度。本领域的技术人员会认识到，在此评测期间应当注意确保计入不属 于结晶药物一部分的任何挥发性物质(例如吸附或凝结在表面药物晶体上 的挥发性物质)。
确定处理条件下结晶药物中挥发性物质的活度的另一方法是通过测量 药物晶体状态随熔融混合物中存在的挥发性物质的量的变化。制备一系列 结晶药物、载体和不同量的挥发性物质的混合物，并将其置于密封容器 内。然后将容器加热至形成多颗粒的处理温度，并在此温度下保持一段时 间，例如90分钟。在此期间，可采集容器气氛的样品(即容器的“顶部 空间”)，并使用标准技术例如气相色谱测量顶部空间中挥发性物质的分 压。然后将容器冷却，并使用标准技术确定每一样品中理想结晶形式的药 物的浓度，如下所述。然后将样品中药物的理想结晶形式的浓度对混合物 中包含的挥发性物质的量或顶部空间中存在的挥发性物质的浓度作图。根 据这些数据，可以确定处理条件下结晶药物中挥发性物质的活度。
样品和多颗粒中理想结晶形式药物的量可使用粉末X射线衍射 (PXRD)分析来确定。在一个示例性程序中，PXRD分析可在Bruker AXS D8 Advance衍射仪上进行。在此分析中，将约500mg的样品装填在 Lucite样品杯中，用显微镜载波片来平整样品表面以提供与样品杯顶部平 齐的均匀光滑的样品表面。在φ平面以30rpm的速度旋转样品以使晶体定 向效应最小化。X射线源(S/B KCuα，λ＝1.54)是在45kV电压和40 mA电流下操作。在约20-60分钟的时间内，在约1-15秒/步的扫描速度和 0.02°/步的步长下以连续检测器扫描模式收集每一样品的数据。在4°-30°的 2θ范围内收集衍射图。
通过与两种或多种由结晶药物和载体的物理混合物组成的校准标样比 较来确定测试样品的结晶度。用混合机对每一物理混合物混合15分钟。 通过仪器软件使用线性基线对衍射图曲线在2θ范围内的面积进行积分。 积分范围包括除载体相关峰外尽可能多的药物特征峰。由校准标样生成结 晶药物百分数对衍射图曲线下面积的线性标准曲线。然后用这些校准结果 和测试样品曲线下的面积确定测试样品的结晶度。结果记录为以晶体质量 计的药物结晶度的平均百分数。
如上所述，熔融混合物和/或与熔融混合物接触的气氛中的挥发性物质 的活度优选等于或大于形成多颗粒时结晶形式药物中挥发性物质的活度。 将从结晶药物损失的挥发性物质保持在可接受水平而需添加的挥发性物质 的优选量可由上述测试确定。优选地，与熔融混合物接触的任何气氛中挥 发性物质的分压应等于或大于结晶药物样品重量开始减少或结晶形式改变 时的分压。
然而，为了降低理想结晶形式向不理想形式转化的速率，仅需在熔融 混合物形成期间或熔融混合物形成液滴以形成多颗粒期间，提高熔融混合 物或与熔融混合物接触的气氛中挥发性物质的活度。添加至熔融混合物或 相关气氛中的挥发性物质的量可低于熔融混合物或相关气氛中活度所需的 量，从而与结晶形式中的活度相等。即使熔融混合物或相关气氛挥发性物 质的活度可不等于结晶形式药物中挥发性物质的活度，但该活度应提高至 足以使理想结晶形式的损失降至可接受的水平。
理想的是，与使用不添加挥发性物质的对比工艺相比，添加的挥发性 物质的量应足以增加多颗粒中呈理想结晶形式的药物的量。该对比工艺与 用于形成多颗粒的工艺相同，但除结晶形式本身外不添加挥发性物质。例 如，在用于形成包含水合物的多颗粒的工艺期间添加水，而在对比工艺中 不添加水。
一种评价在熔解-凝结工艺期间添加挥发性物质的量的有用方法是确定 结晶度改善的相对程度，即(1)使用对比工艺形成的多颗粒中呈非理想 结晶形式的药物的量与(2)由本发明的工艺形成的多颗粒中呈非理想结 晶形式的药物的量的比率。呈非理想结晶形式的药物的量可以看作100wt ％减去呈理想结晶形式的药物的量。例如，如果由对比工艺形成的多颗粒 中呈理想结晶形式的药物的量为75wt％，而且由本发明的方法形成的多 颗粒中呈理想结晶形式的药物的量为80wt％，则结晶度改善的相对程度 为(100％-75wt％)/(100％-80wt％)或1.25。
在熔解-凝结工艺中，可向熔融混合物或工艺气氛中添加额外量的挥发 性物质，该量足以使结晶度改善的相对程度大于1，优选至少1.1，更优选 至少1.25，更优选至少1.5，还更优选至少2，最优选至少3。
通常，挥发性物质的添加量取决于药物结晶形式的性质、熔融混合物 中的赋形剂以及处理条件。在挥发性物质被添加至一处理气氛中的情况 下，所添加的挥发性物质的量可为处理条件下相关气氛中饱和蒸汽压的30 ％、50％或高达100％或更高。在挥发性物质被添加至熔融混合物的情况 下，所添加的挥发性物质的量可为处理条件下熔融混合物中挥发性物质溶 解度的30％、50％或高达100％或更高。对于某些结晶形式，添加更少量 的挥发性物质即可使所得的多颗粒中呈理想结晶形式的药物达到可接受水 平。
熔融混合物和/或处理气氛中存在的挥发性物质的量应当足够高，以使 多颗粒中至少70wt％、优选至少80wt％、还更优选至少90wt％的药物 呈理想结晶形式。
熔解-凝结工艺的第一步骤是混合药物和载体以形成熔融混合物。本文 所用“熔融混合物”是指基本结晶药物颗粒在载体中的悬浮液，其被充分 加热以使混合物的流动性高至可将混合物形成液滴或雾化。熔融混合物的 雾化可使用下述任一雾化方法进行。通常，混合物在以下意义上讲是熔融 的，即当其受到一种或多种例如压力、剪切力或离心力(例如通过离心式 或转盘式雾化器施加)的力时，该混合物会流动。
通常，当熔融混合物的粘度小于约20000cp、优选小于约15000cp、 最优选小于约10000cp时，该混合物对雾化而言流动性已足够高。通常， 在载体已充分结晶而具有明确熔点的情况下，当在高于一种或多种载体组 分熔点的温度下加热混合物时，混合物开始熔解；或者，当载体组分是非 晶态时，加热温度高于一种或多种载体组分的软化点。在这样的情况下， 一部分药物可溶解于流体载体中而一部分载体可保持固态。
实际上，可使用任何方法形成熔融混合物。一种方法涉及在槽内加热 载体直至其流动，然后向该熔融载体中添加药物。通常，载体被加热至高 于其变为流体的温度约10℃或以上的温度。当一种或多种载体组分是晶态 时，该温度通常高于载体的最低熔点材料的熔点约10℃或以上。当载体包 含不同载体的混合物或当可选的赋形剂与载体混合时，载体被加热至高于 组合物中最低熔点赋形剂或载体的熔点约10℃或以上的温度。进行该方法 以使至少一部分进料在雾化前保持流体状态。
一旦载体变为流体，可将药物添加至流体载剂或“熔体”。尽管术语 “熔体”通常特指结晶材料从其晶态向液态的转变，这在其熔点下发生， 术语“熔解”通常指结晶材料呈其流动状态，但在本文中这些术语的含义 更为广泛。术语“熔体”是指充分加热任何材料或材料的混合物使其在以 类似于流动状态的结晶材料的方式被泵送或雾化的意义上变为流体。类似 地，术语“熔解”是指任何呈此流动状态的材料或材料混合物。或者，药 物和固体载体均被添加至槽中，加热混合物直至载体变为流体。
一旦载体已熔解且已添加药物，则混合进料混合物以确保药物均匀分 布在熔融混合物中。通常使用机械装置完成混合，例如高架混合器、磁力 驱动混合器及搅拌棒、行星式混合器和均化器。可选地，槽内的物质可被 泵出该槽并经过在线静态混合器或挤出机之后返回该槽。用于混合熔融混 合物的剪切力的量应足够高以确保药物均匀分布于熔融载体中。由于期望 将药物保持晶态，因此剪切力不应高至使药物形式发生改变，即导致非晶 态药物的量增加或药物的结晶形式改变。还优选剪切力不应高至减小药物 晶体的颗粒尺寸。可将熔融混合物混合数分钟至数小时，混合时间取决于 熔融混合物的粘度、药物的溶解度以及载体中任何可选的赋形剂。
当使用这样的槽系统制备熔融混合物时，通过确保熔融混合物中挥发 性物质的活度足够高以使药物晶体中的挥发性物质不会因溶解于熔融混合 物中而被移除，可使药物保持其最初结晶形式。这可以通过以下来实现： 向熔融混合物、结晶药物或二者中添加额外量的挥发性物质，得到熔融混 合物中挥发性物质的高活度。例如，如果药物的结晶形式是水合物，则当 该结晶水合物与干燥的熔融载体接触时可转化为另一结晶形式。一种确保 结晶水合物不因失去水合水而转化为另一结晶形式的方法是向熔融进料中 添加少量的水，从而确保有足够的水来防止损失结晶水合物形式。
在一个实施方式中，熔融混合物与第一气氛接触。第一气氛可以是空 气、氮气、氦气、氩气、二氧化碳等。在这样的情况下，可向第一气氛中 添加额外量的挥发性物质，使得第一气氛中挥发性物质的活度足够高，从 而药物晶体中的挥发性物质不会因蒸发至第一气氛中而被移除。向第一气 氛中添加额外量的挥发性物质也有利于保持熔融混合物中挥发性物质的高 活度，而且限制挥发性物质从药物晶体损失。
或者，当挥发性物质是溶剂而不是水时，向相关气氛和/或熔融混合物 中添加额外的溶剂。当挥发性物质是抗衡离子时，可向处理气氛中添加气 相形式的挥发性物质。例如，当抗衡离子是氯离子时，相关气氛可包含 HCl。或者，可以以溶液形式添加离子形式的抗衡离子。例如，可向熔融 混合物中添加HCl水溶液。
作为从药物的稳定结晶形式向较不稳定形式的不期望的转化的具体例 子，本发明人已发现，当最稳定的结晶二水合阿奇霉素在形成用于熔解-凝 结工艺的熔融混合物期间与干燥熔融载体和第一气氛接触时，其通常转化 为阿奇霉素的其它较不稳定的结晶形式，例如单水合物。一种确保结晶二 水合阿奇霉素不因损失结合水而转化为另一较不稳定的结晶形式的方法是 润湿第一气氛，例如通过在混合期间润湿混合槽中的顶部空间。或者，可 向混合物中添加少量水(其量约为处理温度下熔融混合物中水溶解度的 30-100wt％)，以确保存在足够的水使二水合阿奇霉素结晶形式的损失最 小化。或者，可同时向槽顶部空间和熔融混合物二者中添加水。
制备熔融混合物的另一方法使使用两个槽，在一个槽内熔解第一赋形 剂，另一个槽内熔解第二赋形剂。向两槽中的一个添加药物并如上所述进 行混合。对于这样的双槽系统，应采取与槽内挥发性物质的活度相关的同 样的预防措施。然后将两种熔体泵送经过在线静态混合器或挤出机以制备 将进行下述雾化过程的单一熔融混合物。当赋形剂中的一种与药物反应时 或当赋形剂之间相互反应时，例如当一种赋形剂是可与第二种赋形剂形成 交联多颗粒的交联剂时，这样的双槽系统具有优势。后者的例子是使用离 子交联剂及海藻酸作为赋形剂。
制备熔融混合物所用的另一方法是使用连续搅拌槽系统。在此系统 中，向装有连续搅拌装置的加热槽中连续添加药物和载体，同时将熔融混 合物连续地从槽中移出。加热槽内物质以使其温度比混合物变为流体时的 温度高出约10℃或以上。添加的药物与载体的比例应使从槽中移出的熔融 混合物具有所需的组成。药物通常以固体形式添加并可以在添加至槽之前 预热。药物应在挥发性物质的活度足够高的条件下加热，以防止挥发性物 质从结晶形式损失以及后续的结晶形式向另一种结晶形式或向非结晶形式 转化。载体也可在添加至连续搅拌槽系统之前预热甚至熔解。各种混合方 法可与此系统一起使用，例如上述的那些方法，应当始终注意保持载体和 与熔融混合物接触的槽的第一气氛中的挥发性物质的高活度，从而保持药 物的结晶形式。
形成熔融混合物的特别优选的方法是通过挤出机。“挤出机”是指通 过加热和/或剪切力生成熔融挤出物和/或由固体和/或液体(例如，熔融) 进料制备均匀混合挤出物的一种或一组设备。这样的设备包括但不限于单 螺杆挤出机；双螺杆挤出机，包括共转、反转、啮合和非啮合的挤出机； 多螺杆挤出机；柱塞式挤出机，其由加热筒和用于挤出熔融物料的活塞组 成；齿轮泵挤出机，其由可同时加热和泵送熔融物料且通常反转的加热齿 轮泵组成。输送挤出机包括用于输送固体和/或粉末进料的输送装置(例如 螺杆输送机或气动输送机)和泵。至少输送装置的一部分被加热至足够高 的温度以生成熔融混合物。在送入泵之前(该泵可将熔融混合物送入雾化 器)，可选地将该熔融混合物送入累积槽。可选地，在该泵前或后可使用 在线混合器以确保熔融混合物基本上是均相的。在这些挤出机的每一种 中，对熔融混合物进行混合以形成均匀混合的挤出物。此混合可通过各种 机械处理装置(包括混合元件、捏合元件以及回流剪切混合)完成。因 此，在这些设备中，将组合物进料至挤出机，其生成可送入雾化器的熔融 混合物。
在一个实施方式中，该组合物以固体粉末、固体颗粒或固体微粒的形 式被进料至挤出机。可使用本领域已知的方法制备固体进料以获得具有高 度均一性的粉末混合物。参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(16th Ed.1980)。通常，理想的是，药物和载体的颗粒尺寸是相似的以获得均 匀的混合物，尽管这对于成功实施本发明来说不是必需的。
用于制备该混合物的方法的一个例子如下所述。如果需要，首先研磨 载体以使其颗粒尺寸与药物的颗粒尺寸大致相同；接着，在V型混合机中 混合药物和载体20分钟；然后消除所得混合物中的团粒以去除大颗粒并 且最终再混合4分钟。在某些条件下，由于这些材料中有许多往往是蜡状 物质而且研磨过程中产生的热量能粘住研磨设备，因此很难将载体研磨至 所需颗粒尺寸。在这种情况下，如下所述，可使用熔解-或喷雾-凝结工艺 形成载体小颗粒。然后将所得的已凝结的载体颗粒与药物混合以生成用于 挤出机的进料。
制备将送至挤出机的进料的另一方法是在槽中熔解载体，如上文针对 槽系统所述混合药物，然后冷却熔融混合物，生成药物和载体的固化混合 物。然后将此固化混合物研磨至均匀颗粒尺寸并将其进料至挤出机。
也可使用双进料挤出机系统来制备熔融混合物。在此系统中，载体和 结晶药物(通常二者均呈粉末形式)通过相同或不同的进料口进料至挤出 机中。以此方式，无需混合各组分。
或者，可通过第一输送口将呈固体形式的载体进料至挤出机，使挤出 机熔解该载体。然后通过位于挤出机长度中间部位的第二进料输送口向熔 融载体中添加药物，从而减少药物与熔融载体的接触时间。第二进料输送 口距挤出机出口越近，药物在挤出机中的停留时间越短。当载体包含多于 一种的赋形剂时，可以使用多进料挤出机。
在另一示例性方法中，当组合物进料至挤出机时，其呈较大固体颗粒 或固体块的形式而非粉末形式。例如，可如上所述制备固化混合物，然后 将其制模以装入柱塞式挤出机筒，并不加研磨而直接使用。
在另一方法中，可首先将载体熔解于例如槽中，并以熔融形式进料至 挤出机。然后通过与向挤出机中进料载体的输送口相同或不同的输送口将 结晶药物(通常呈粉末形式)引入挤出机。此系统具有以下优点：将载体 熔解步骤与混合步骤分开，减少药物与熔融载体的接触时间。
在每一上述方法中，挤出机应被设计使其可生成药物晶体分布于载体 中的熔融物料。通常，挤出物的温度应比药物/载体混合物变成流体时的温 度高出10℃或以上。在载体是单晶材料的情况下，该温度通常比载体熔点 高10℃或以上。应使用本领域已知的程序将挤出机中各个区域加热至适宜 温度，以获得所需的挤出物温度以及所需的混合或剪切程度。如上文针对 机械混合所述，应使用足够的剪切力以生成基本上均匀的熔融混合物；然 而，该剪切力不应过高以免药物结晶形式改变或形成非晶态药物。
如上文针对其它方法所述，理想的是，保持熔融混合物中挥发性物质 的高活度，以使挥发性物质从药物结晶形式中的损失降至可接受的水平。 这可以通过以下达到：(1)向挤出机进料添加挥发性组分，或(ii)通过 将受控量的挥发性物质定量供应至单独的进料输送口来将挥发性物质直接 注射入挤出机，或(iii)同时使用(i)和(ii)。在任何情况下均应添加 足够量的挥发性物质以确保挥发性物质的活度高至足以维持结晶药物的理 想形式。
例如，当药物是结晶水合物形式时，理想情形是将与药物接触的任何 材料的水分活度保持在30％-100％相对湿度(RH)的范围内。这可以通 过熔融混合物中水的浓度为最高处理温度下熔融混合物中水溶解度的30 ％-100％而达到。在某些情况下，可向混合物中添加超过100％水溶解度 极限的少许过量水。
一旦形成熔融混合物，即将其输送至可将熔融进料分解成小液滴的雾 化器中。实际上，可使用任何方法将熔融混合物输送至雾化器，包括使用 泵和各种类型的气动设备，例如压力容器或活塞罐。当使用挤出机来形成 熔融混合物时，挤出机本身可用于将熔融混合物输送至雾化器。通常，在 将熔融混合物输送至雾化器时，使熔融混合物保持在高温下以免混合物固 化并使熔融混合物保持流动。
通常，雾化可以以各种方式发生，包括(1)通过“压力”或单流体 喷嘴；(2)通过双流体喷嘴；(3)通过离心式雾化器或转盘式雾化器； (4)通过超声波喷嘴；和(5)通过机械振动喷嘴。喷雾方法的详细说明 参见Lefebvre，Atomization and Sprays(1989)或Perry’s Chemical Engineer’s Handbook(7th Ed.1997)。
压力喷嘴有许多类型和设计，其通常是在高压下输送熔融混合物至喷 孔。熔融混合物以细丝或可分解成细丝的薄片的形式离开喷孔，随后分解 成液滴。依赖于熔融进料的粘度、喷孔尺寸和多颗粒的所需尺寸，压力喷 嘴两端的操作压降在1bar至70bar之间。
在双流体喷嘴中，熔融混合物暴露于高速流动的气体(通常为空气或 氮气)流中。在内部混合构造中，熔融混合物和气体在通过喷孔排出之前 于喷嘴内混合。在外部混合构造中，喷嘴外部的高速气体与熔融混合物接 触。双流体喷嘴两端的气体压降通常在0.5bar至10bar之间。在此种双流 体喷嘴中所用气体中的挥发性物质应保持高活度，以使药物的理想结晶形 式的损失降至可接受的水平。
在离心雾化器(也称旋转式雾化器或转盘式雾化器)中，将熔融混合 物进料至旋转表面上，在其上通过离心力使熔融混合物分散。该旋转表面 可呈数种形式，例子包括平盘、杯、叶片式盘和槽轮。也可加热该盘表面 以促进多颗粒形成。取决于熔融混合物至盘的流动、盘旋转速度、盘直 径、进料粘度和进料的表面张力和密度，可观察到平盘和杯式离心雾化器 有几种雾化机制。在低流速下，熔融混合物在整个盘表面散开，当其到达 盘边缘时形成离散的液滴，然后该液滴自盘抛出。当熔融混合物至盘的流 动加快时，混合物趋于以细丝而非以离散液滴形式离开盘。该细丝随后分 解成尺寸相当均匀的液滴。在更高流速下，熔融混合物以连续薄片形式离 开盘边缘，随后分解成尺寸不规则的细丝和液滴。依赖于多颗粒的所需尺 寸，该旋转表面的直径通常在2cm至50cm之间，旋转速度在500rpm至 高达100000rpm之间。
在超声波喷嘴中，熔融混合物是通过或经由在超声波频率下振动的转 换器和喇叭(horn)进料，将熔融混合物雾化成小液滴。在机械振动喷嘴 中，熔融混合物是通过在受控频率下振动的针进料，将熔融混合物雾化成 小液滴。在这两种情况下，生成的颗粒尺寸可由液体流速、超声波或振动 频率以及喷孔直径确定。
在一个优选实施方式中，雾化器是离心式雾化器或转盘式雾化器，例 如由Niro A/S(Soeborg，Denmark)制造的FX1 100-mm旋转雾化器。
将包含药物和载体的熔融混合物输送至如上所述的雾化工艺中。优选 地，在凝结前将熔融混合物熔解至少5秒，优选至少10秒，最优选至少 15秒，从而确保结晶药物基本上均匀分布于载体中。还优选将熔融混合物 保持在熔融状态不超过约20分钟，更优选不超15分钟，最优选不超过10 分钟，以限制药物与熔融混合物的接触时间。当用挤出机制备熔融混合物 时，上述时间是指自材料进入挤出机时至熔融混合物凝结时的平均时间。 此平均时间可通过本领域公知的程序确定。在一个示例性方法中，当挤出 机在标称条件下操作时，向进料中添加少量的染料或其它类似化合物。然 后随时间收集凝结的多颗粒并对染料进行分析，由此确定平均时间。
在一个实施方式中，在雾化工艺期间，熔融混合物的液滴与第二气氛 接触。该第二气氛可为空气、氮气、氦气、氩气、二氧化碳等。在此情况 下，可向第二气氛中添加额外量的挥发性物质以使气氛中的挥发性物质的 活度足够高，从而使药物晶体中的挥发性物质不因蒸发至第二气氛中而被 移除。
一旦熔融混合物被雾化，液滴即凝结，通常通过与凝结介质接触来实 现，该凝结介质例如是温度低于液滴固化温度的气体或液体。通常，理想 情形是液滴在少于约60秒内凝结，优选在少于约10秒内凝结，更优选在 少于约1秒内凝结。凝结步骤通常在封闭空间内发生以简化多颗粒的收 集。通常将冷却气体或液体引入该封闭空间以维持恒定的凝结温度。
为了维持药物的结晶形式并防止挥发性物质的损失和转化为其它结晶 形式，凝结介质中挥发性物质的活度应保持足够高以避免挥发性物质的损 失，如上所述。例如，当结晶形式是水合物时，凝结介质的湿度应保持在 30％RH或更高以维持药物的水合物结晶形式。
在另一个实施方式中，使用包括以下步骤的熔解-凝结工艺来制备多颗 粒：(a)提供能以结晶形式存在的药物，其包含操作温度T下蒸汽压为 至少0.01大气压的挥发性物质；(b)在相同温度T下，制备包含药物和 载体的熔融混合物；(c)由熔融混合物形成液滴；(d)在凝结介质中固 化液滴以形成包含药物和载体的多颗粒；和(e)在步骤(b)、(c)和 (d)中的至少一个步骤中添加挥发性物质。该药物最初以下述形式存 在：(1)结晶药物形式，(2)结晶药物形式的混合物，(3)非晶态药 物，或(4)(1)、(2)或(3)的任意组合。与使用对照方法制备的多 颗粒相比，在步骤(e)中添加挥发性物质的量应足以提供至少1.1的药物 结晶度的相对改善程度。该对照方法基本上与上述方法相同，但其不添加 挥发性物质。用于形成熔融混合物的药物不必呈理想结晶形式，而可以呈 任何形式，包括其它结晶形式、非晶态药物或结晶或非晶态药物的混合 物。在一个优选实施方式中，用于形成熔融混合物的药物的至少一部分是 以理想结晶形式存在的。与未添加挥发性物质的工艺相比，在形成多颗粒 的工艺期间添加挥发性物质可增加多颗粒中呈理想结晶形式的药物的量。
熔解-凝结工艺的其它细节更完整地公开于2003年12月4日递交的共 同转让的美国专利申请No.60/527244(“Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-Congeal Processes”，代理人案号 PC25015)和No.60/527315(“Extrusion Process for Forming Chemically Stable Drug Multiparticulates”，代理人案号PC251122)。
载体
多颗粒包含药学上可接受的载体。“药学上可接受”是指该载体必须 与组合物的其它成分相容并对患者无害。载体的功能是作为多颗粒的基体 并影响药物从多颗粒中的释放速率。载体可以是单一材料或两种或多种材 料的混合物。
基于多颗粒的总质量，载体通常构成多颗粒的约10wt％至约95wt ％，优选约20wt％至约90wt％，更优选约40wt％至约70wt％。载体优 选在约40℃的温度下是固体。本发明人已发现，如果载体在40℃下不是 固体，则组合物的物理特性可随时间变化，特别是当在高温例如40℃下储 存时。载体优选在约50℃、更优选在约60℃的温度下是固体。同时理想 的是，载体熔解或变成流体的温度不是太高。优选地，载体的熔点不超过 约200℃或药物熔点中较低的那个温度。在多颗粒形成工艺期间，在过高 的处理温度下，药物在载体中的溶解度可能较高，使溶解在熔融混合物中 的药物的百分比较大，这通常导致在得到的多颗粒中形成非晶态药物。因 此，载体的熔点优选不超过约180℃，更优选不超过约150℃，最优选不 超过约130℃。
适用于本发明的多颗粒的载体的例子包括蜡，例如合成蜡、微晶蜡、 石蜡、巴西棕榈蜡和蜂蜡；甘油酯，例如单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油 酯、棕榈硬脂酸甘油酯、聚乙氧基化蓖麻油衍生物、氢化植物油、单、二 或三山萮酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯；长链醇，例如硬 脂醇、十六烷醇和聚乙二醇；及其混合物。
可选的赋形剂
可选地，多颗粒可包括赋形剂，以有助于形成多颗粒，影响阿奇霉素 从多颗粒中释放的速率，或用于本领域已知的其它目的。
可选地，多颗粒可包括增溶剂。增溶剂可加快药物从载体中溶解的速 率。通常，增溶剂是两性化合物且通常比载体更亲水。增溶剂通常占多颗 粒总质量的约0.1wt％至约30wt％。增溶剂的例子包括醇，例如硬脂醇、 十六烷醇和聚乙二醇；表面活性剂，例如泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188、 泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407)、多库脂盐(docusate salt)、聚氧亚乙基烷基醚、聚氧亚乙基蓖麻油衍生物、聚山梨酸酯、聚氧 亚乙基烷基酯、月桂基硫酸钠和去水山梨糖醇单酯；糖，例如葡萄糖、蔗 糖、木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇；盐，例如氯化钠、氯化钾、氯化锂、 氯化钙、氯化镁、硫酸钠、硫酸钾、碳酸钠、硫酸镁和磷酸钾；氨基酸， 例如丙氨酸和甘氨酸；及其混合物。优选地，增溶剂是表面活性剂，更优 选地，增溶剂是泊洛沙姆。
多颗粒中可选地包括的另一类有用的赋形剂包括用于调节形成多颗粒 所用的熔融混合物的粘度的材料。熔融混合物的粘度是获得具有窄颗粒尺 寸分布的关键变量。基于多颗粒的总质量，粘度调节赋形剂通常占多颗粒 的0-25wt％。通常，当使用转盘式熔解-凝结工艺时，熔融混合物的粘度 优选为至少约1cp且小于约10000cp，更优选至少50cp且小于约1000 cp。如果熔融混合物的粘度在这些优选范围之外，则可以添加粘度调节赋 形剂以获得粘度在优选范围内的熔融混合物。粘度降低赋形剂的例子包括 硬脂醇、十六烷醇、低分子量聚乙二醇(小于约1000道尔顿)、异丙醇 和水。粘度增加赋形剂的例子包括微晶蜡、石蜡、合成蜡、高分子量聚乙 二醇(大于约5000道尔顿)、胶态二氧化硅、硅酸镁、糖和盐。
可添加其它的赋形剂以调节多颗粒的释放特性或改善处理，基于多颗 粒的总质量，这样的赋形剂通常占多颗粒的0-50wt％。例如，依赖于药物 和其它赋形剂的性质，可使用酸或碱以减缓或加速药物的释放。可包含于 组合物中的碱的例子包括磷酸二钠和三钠、磷酸二钙和三钙、单、二和三 乙醇胺、碳酸氢钠、二水合柠檬酸钠、胺官能化甲基丙烯酸聚合物和共聚 物(例如得自Rohm GmbH的EUDRAGIT E100)以及其它氧化物、氢氧 化物、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和柠檬酸盐，包括本领域已知的各种水 合及无水形式。
还可添加其它赋形剂以减少多颗粒的静电荷；这些抗静电剂的例子包 括滑石粉和胶态二氧化硅。
还可添加食用香料、着色剂和其它赋形剂，其量为其常用目的的常用 量。
在一个实施方式中，载体和一种或多种可选的赋形剂形成固溶体，意 味着载体和一种或多种可选的赋形剂形成单一的热力学稳定相。在这样的 情况下，可使用在低于约40℃的温度下不是固体的赋形剂，条件是该载体 /赋形剂混合物在高至约40℃的温度下是固体。这取决于所用赋形剂的熔 点和包含于组合物中的载体的相对量。通常，如果有一种赋形剂的熔点越 高，则可向组合物中添加更多量的低熔点赋形剂，而同时在40℃下仍将载 体维持在固相。
在另一个实施方式中，载体和一种或多种赋形剂不形成固溶体，意味 着该载体和一种或多种赋形剂形成两个或多个热力学稳定相。在这样的情 况下，该载体/赋形剂在用于形成多颗粒的温度下可完全呈熔融状态，或一 种材料可以是固体而其它材料呈熔融状态，得到一种材料悬浮于该熔融混 合物中的悬浮液。
当载体和一种或多种可选的赋形剂不形成固溶体但期望例如获得特定 受控释放性能时，组合物中可包含第三赋形剂以生成包含载体、一种或多 种可选的赋形剂和第三赋形剂的固溶体。例如，可能期望使用含微晶蜡和 泊洛沙姆的载体以获得具有所需释放性能的多颗粒。在此情况下未形成固 溶体，部分原因在于微晶蜡的疏水性和泊洛沙姆的亲水性。通过在配方中 包含少量的第三组分(例如硬脂醇)，可获得固溶体，从而得到具有所需 释放性能的多颗粒。
药物优选在熔融载体中具有较低的溶解度，其中溶解度定义为在形成 熔融混合物的处理条件下，溶于载体的药物质量除以载体和所溶药物的总 质量。低溶解度可使多颗粒形成工艺期间非晶态药物的形成最小化。药物 在载体中的溶解度优选小于约20wt％，更优选小于约10wt％，还更优选 小于约5wt％。药物在熔融载体中的溶解度可通过以下方法测量：向载体 的熔融样品中缓慢添加结晶药物，并通过目测或定量分析技术(例如光散 射)来确定药物不再溶于熔融样品的时刻。或者，可以向熔融载体样品中 添加过量的结晶药物以形成悬浮液。然后将该悬浮液过滤或离心以移除未 溶解的结晶药物，然后可使用标准定量技术(例如通过高效液相色谱 HPLC)测定液相中溶解的药物的量。如上所述，当进行这些测试时，药 物所接触的载体、气氛或气体中的挥发性物质的活度应保持足够高，以使 药物的结晶形式在测试期间不发生变化。
在一个方面，多颗粒呈“非解体基体”形式，意味着在向水性使用环 境中引入多颗粒之后，至少一部分载体不溶解或解体。在此情况下，药物 和可选的一种或多种载体(例如增溶剂)通过溶解而从多颗粒中释放。当 使用环境为活体内时，至少一部分载体不溶解或解体并可被排出，或当使 用环境为活体外时，其保持悬浮于测试溶液中。在此方面，优选载体在水 性使用环境中具有低溶解度。载体在水性使用环境中的溶解度优选为小于 约1mg/mL，更优选小于约0.1mg/mL，最优选小于0.01mg/mL。合适的 低溶解度载体的例子包括蜡，例如合成蜡、微晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡和 蜂蜡；甘油酯，例如单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油 酯、单、二或三山萮酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯；及其 混合物。
在一个实施方式中，基于多颗粒的总质量，多颗粒包含约20至约75 wt％的药物，约25至约80wt的载体和约0.1至约30wt％的增溶剂。
在一个优选实施方式中，多颗粒包含约35wt％至约55wt％的药物； 约40wt％至约65wt％的赋形剂；和约0.1wt％至约15wt％的增溶剂，其 中赋形剂选自蜡，例如合成蜡、微晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡和蜂蜡；甘油 酯，例如单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、聚乙氧基 化蓖麻油衍生物、氢化植物油、单、二或三山萮酸甘油酯、三硬脂酸甘油 酯、三棕榈酸甘油酯；及其混合物，增溶剂选自表面活性剂，例如泊洛沙 姆、聚氧亚乙基烷基醚、聚山梨酸酯、聚氧亚乙基烷基酯、月桂基硫酸钠 和去水山梨糖醇单酯；醇，例如硬脂醇、十六烷醇和聚乙二醇；糖，例如 葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇；盐，例如氯化钠、氯化 钾、氯化锂、氯化钙、氯化镁、硫酸钠、硫酸钾、碳酸钠、硫酸镁和磷酸 钾；氨基酸，例如丙氨酸和甘氨酸；及其混合物。在另一个实施方式中， 通过本发明的方法制备的多颗粒包含：(a)结晶药物；(b)具有至少一 个含至少16个碳原子的烷基化取代基的甘油酯载体；和(c)聚氧亚乙基- 聚氧亚乙基嵌段共聚物(泊洛沙姆)。多颗粒中至少70wt％的药物是晶 体。选择这些特定的载体赋形剂使得能够在宽释放速率范围内精确控制药 物的释放速率。甘油酯载体与泊洛沙姆的相对量的微小改变可导致药物释 放速率发生较大变化。这使得可以通过选择适当的药物、甘油酯载体与泊 洛沙姆的比例来精确控制药物从多颗粒中的释放速率。这样的基体材料还 具有可从多颗粒释放几乎全部药物的优点。这样的多颗粒更全面地公开于 2003年12月4日提交且共同转让的美国专利申请No.60/527329 (“Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Release Profiles”，代理人案号PC25020)。
剂型
通过简单地缩放剂型中粒子的质量使其与病人的重量相符，从而根据 需要治疗的个体病人的重量可以使多颗粒适用于剂型的缩放。可使用任何 已知的剂型对多颗粒进行给药，这些剂型包括：粉剂或粒剂，其可在干燥 状态下口服或通过添加水或其它液体使其形成糊剂、浆料、悬浮液或溶液 的状态下口服；片剂；胶囊；单位剂量包，本领域有时也称为“袋装药” 或“配药用口服粉剂”(CPC)；和丸剂。各种添加剂可与本发明的组合 物一起混合、研磨或粒化以形成适于上述剂型的材料。
通过本发明的方法制备的多颗粒被设计用于控制进入使用环境后的药 物释放。本文所用术语“使用环境”既可以是活体内：动物(例如哺乳动 物且特别是人类)的胃肠道、真皮下、鼻内、口腔、鞘内、眼、耳内、皮 下、阴道、动脉与静脉血管、呼吸道或肌内组织；也可以是测试溶液的活 体外环境，例如模拟胃缓冲液(GB)、磷酸盐缓冲盐(PBS)溶液或模拟 禁食十二指肠(MFD)溶液。
还可以对多颗粒进行后处理以提高多颗粒的药物结晶度和/或稳定性。 在一个实施方式中，多颗粒包含药物和至少一种载体，其中载体的熔点为 Tm℃；用下述方法中的至少一种处理多颗粒：(i)加热多颗粒至至少约 35℃且低于约(Tm℃-10℃)的温度；和(ii)使多颗粒与增流剂接触。此 后处理步骤导致多颗粒中药物结晶度增大，且通常提高多颗粒的化学稳定 性、物理稳定性和溶解稳定性中的至少一种。后处理方法更全面地公开于 2003年12月4日提交且共同转让的美国专利申请No.60/527245 (“Multiparticulate Compositions with Improved Stablility”，代理人案号 PC11900)。
本发明还提供了为需要治疗的患者进行治疗的方法，其通过给予患者 治疗有效量的医药组合物，该组合物包含由本发明的方法制备的含药物的 多颗粒。术语“患者”旨在涵盖各种动物，包括哺乳动物和人类。考虑到 例如疾病的严重程度或治疗条件以及患者的体重和年龄等因素，给药量必 然根据本领域已知的原则而改变。通常，给予药物以获得有效剂量，该有 效剂量根据已知的给药安全和有效范围来确定。
通过以下实施例可清楚地看出本发明的其它特征和实施方式，这些实 施例用于阐述本发明而非限制其预期范围。
实施例1
如下所述来确定通过熔解-凝结工艺形成多颗粒的同时保持阿奇霉素二 水合物形式所需的水量。多颗粒的组合物是50wt％的阿奇霉素二水合 物、46wt％的基体赋形剂COMPRITOL 888 ATO(13-21wt％的单山萮酸 甘油酯、40-60wt％的二山萮酸甘油酯和约35wt％的三山萮酸甘油酯的混 合物，得自Gattefosse Corporation of Paramus，New Jersey)和4wt％的泊 洛沙姆增溶剂PLURONIC F127(聚氧亚乙基-聚氧亚丙基嵌段共聚物，得 自BASF Corporation of Mt.Olive，New Jersey)。制备含有不同水量的这 些材料的混合物，并用PXRD对其进行分析。
为形成各混合物，向水夹套不锈钢密封容器中添加100g二水合阿奇 霉素、92g COMPRITOL 888 ATO和8g PLURONIC F127。向各混合物中 添加不同量的水以获得不同的水浓度。一旦密封，即在水夹套内循环被加 热至90℃的水，将容器和取样线封闭在90℃的恒温箱中。对各容器内的 物质进行搅拌，同时保持温度在90℃。得到二水合阿奇霉素在熔融载体中 的悬浮液。搅拌各容器90分钟后，将容器内物质的样品收集于玻璃瓶 中。给瓶封盖并从恒温箱中取出，然后将其置于液氮中大约5分钟以使样 品固化。平衡样品至室温并将其研磨成粉末。用PXRD分析该粉末样品， 通过与对照样品比较来确定二水合阿奇霉素晶体的浓度。用Karl Fischer 滴定法确定粉末的含水量。测试结果见表1，表明混合物中需要至少约2.2 wt％的水才能将熔体中二水合阿奇霉素的结晶度保持在高水平。
表1 熔体样品中的水(wt％) 二水合阿奇霉素的结晶度(wt％) 3.08 95 2.22 93 1.88 91 0.45 68 0.35 57
实施例2
如下制备包含50wt％的二水合阿奇霉素、47wt％的COMPRITOL 888 ATO和3wt％的PLURONIC F127的多颗粒。首先，将492g二水合 阿奇霉素、462g COMPRITOL 888 ATO和30g PLURONIC F127在双壳混 合器中混合20分钟。然后使用3000rpm的Fitzpatrick L1A研磨机消除该 混合物的团粒，使用0.065英寸的筛网刮下。在双壳混合器中再次混合该 混合物20分钟，形成预混进料。
以124g/min的速率将该预混进料输送至B&P 19-mm双螺杆挤出机 (L/D比为25的MP19-TC，购自B&P Process Equipment and Systems， LLC，Saginaw，MI)。以3.7g/min的速率将液态水泵送至挤出机。进料至 挤出机的水浓度相当于预混进料的约3wt％。如实施例1中所述，此水量 对于在90℃下保持阿奇霉素的结晶二水合物形式来说是足够的。在约90 ℃的温度下，挤出机形成二水合阿奇霉素在COMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127中的悬浮液。阿奇霉素在双螺杆挤出机中的平均停 留时间为约60秒，阿奇霉素暴露于熔融悬浮液中的总平均时间为少于3 分钟。将此进料悬浮液输送至转盘式雾化器的中心。
定做的转盘式雾化器是由直径为10.1cm(4英寸)的碗形不锈钢盘组 成。用位于盘之下的薄膜加热器将盘表面加热至约90℃。将该盘安装在马 达上，该马达可以高达约10000rpm的速度驱动该盘。整个装置封闭在直 径约8英尺的塑料袋中以容许凝结并捕集雾化器形成的微粒。从盘下的开 口引入空气以使凝结后的多颗粒冷却，并使塑料袋膨胀至其展开尺寸和形 状。形成阿奇霉素多颗粒时，转盘式雾化器的表面保持在约90℃，并且盘 在5500rpm下旋转。
与此转盘式雾化器相当的合适的市售产品是由Niro A/S(Soeborg， Denmark)制造的FX1 100-mm旋转雾化器。
通过转盘式雾化器形成的颗粒在环境空气中凝结，总共收集到561g 的多颗粒。用PXRD评价多颗粒的样品，结果表明多颗粒中93±6％的阿 奇霉素呈结晶二水合物形式。
对比实施例1
对于对比实施例1(C1)，以表2所列变量如实施例2中所述制备多 颗粒，但不向挤出机中添加水。
表2 实 施 例 编 号 配方(阿奇霉素/ COMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127，wt/wt/wt) 预混进 料速率 (g/min) 水进料 速率 (g/min) 盘转速 (rpm) 盘温度 (℃) 批量 大小 (g) 2 50/47/3 124 3.7 5500 90 984 C1 50/47/3 140 O 5500 90 5000
用PXRD评价C1的多颗粒样品，结果表明多颗粒中73±7％的阿奇霉 素呈结晶二水合物形式。
综上，实施例2和对比实施例1的数据表明，与不添加水相比，在熔 融混合物中仅保持3wt％的水浓度即可使多颗粒中的更稳定结晶二水合物 形式的百分比更高。特别地，向熔融进料中添加水可得到(100wt％-73wt ％)/(100wt％-93wt％)或3.9的结晶度相对改善程度。
实施例3
使用下述熔解-凝结工艺制备包含40wt％的二水合阿奇霉素和60wt％ 的微晶蜡的多颗粒。首先，向装有机械搅拌浆的密封夹套不锈钢槽中添加 150g微晶蜡和5g水。使97℃的热流体在槽夹套内循环。约40分钟后， 混合物已熔解，其温度为约94℃。接着，向熔体中添加100g已预热至95 ℃且RH为100％的二水合阿奇霉素和2g水，并在370rpm的速度下混合 75分钟，得到二水合阿奇霉素在微晶蜡中的进料悬浮液。
然后，用齿轮泵将该进料悬浮液以250cm3/min的速率泵送至实施例2 的转盘式雾化器中心，该雾化器以7500rpm旋转，该雾化器表面保持在 100℃。转盘式雾化器所形成的颗粒在环境空气中凝结。用Horiba LA-91O 颗粒尺寸分析仪测定平均颗粒尺寸为170μm。也用PXRD评价多颗粒样 品，结果表明多颗粒中93±10％的阿奇霉素呈结晶二水合物形式。
对比实施例2
如实施例3制备与实施例3具有相同组成的多颗粒，只是在环境相对 湿度下将二水合阿奇霉素预加热至100℃，并且当阿奇霉素与熔融微晶蜡 混合时，不向进料槽中添加额外的水。用Horiba LA-910颗粒尺寸分析仪 测定平均颗粒尺寸为180μm。也用PXRD评价多颗粒样品，结果表明多 颗粒中只有67％的阿奇霉素呈晶态，且二水合物与非二水合物结晶形式均 存在于多颗粒中。
综上，实施例3和对比实施例2的数据表明，即使向熔融进料中添加 少量挥发性物质水，也可在多颗粒中保持结晶二水合物的百分比较高。添 加水可得到(100wt％-67wt％)/(100wt％-93wt％)或4.7的结晶度相 对改善程度。
实施例3
使用以下程序制备包含50wt％的二水合阿奇霉素、47wt％的 COMPRITOL 888 ATO和3wt％的泊洛沙姆407(环氧乙烷与环氧丙烷的 嵌段共聚物，市售为PLURONIC F127或LUTROL F127)的多颗粒。首 先，称量140kg的二水合阿奇霉素，并使其通过研磨速度为900rpm的 Quadro Comil 196S。该研磨机装有2C-075-H050/60号筛网(特别圆， 0.075英寸)、2F-1607-254号叶轮以及在叶轮与筛网间的0.225英寸的隔 片。接着，称量8.4kg的LUTROL F127，然后称量131.6kg的 COMPRITOL 888 ATO，使其通过Quadro 194S Comil研磨机。研磨机的速 度设定为650rpm。该研磨机装有2C-075-R03751号筛网(0.075英寸)、 2C-1601-001号叶轮以及在叶轮与筛网间的0.225英寸的隔片。使用以10 rpm旋转的Gallay 38立方英尺不锈钢仓式混合器混合该混合物40分钟 (总共400转)，形成预混进料。
以约20kg/hr的速率将该预混进料输送至Leistritz 50mm双螺杆挤出 机(型号ZSE 50，American Leistritz Extruder Corporation，Somerville， NJ)。该挤出机以共旋转模式在约100rpm下操作，并与熔解/喷雾-凝结 单元连接。该挤出机具有五个分段式桶区，总长度为螺杆直径的20倍 (1.0m)。以6.7g/min的速率向2号桶注射水(2wt％)。调节挤出机的 挤出速率，从而在约90℃的温度下生成二水合阿奇霉素在COMPRITOL 888 ATO/LUTROL F127中的悬浮液。
将该进料悬浮液输送至实施例2的加热转盘式雾化器，该雾化器以 6400rpm旋转并保持在约90℃的温度下。阿奇霉素暴露于熔融悬浮液的最 大总时间小于10分钟。在循环通过产品收集室的冷却空气的存在下，冷 却并凝结由转盘式雾化器形成的颗粒。使用Malvern颗粒尺寸分析仪测定 平均颗粒尺寸为约200μm。
通过以下步骤对如上制备的多颗粒进行后处理：将样品置于密封桶 内，然后将该密封桶置于40℃的受控气氛室内10天。用PXRD评价经后 处理的多颗粒，结果表明多颗粒中约99％的阿奇霉素呈结晶二水合物形 式。
上述说明书中采用的术语和表达式在本文中用作描述术语且不具限制 意义，使用这些术语和表达式无意于排除所阐述的特征的等同物或其一部 分。应当认识到，本发明的范围仅由所附权利要求书界定和限制。