抗CTLA-4抗体的用途
发明领域
本发明涉及包含抗CTLA-4抗体的组合物和其在癌症的治疗以及 与干细胞移植相组合的用途，该抗体具有来源于人基因的氨基酸序列。
背景
CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原-4)是免疫球蛋白(Ig)超家族 的成员，其发挥下调T细胞活化作用和保持免疫稳定的作用。特别地， 据认为CD28和CTLA-4传递相反的信号，T细胞对这样的信号进行整 合以确定对抗原的应答。CD28共刺激信号和来源于CTLA-4的抑制信 号调控通过抗原产生的T细胞受体刺激作用的结果。其由T细胞上的 CD28或CTLA-4与在抗原呈递细胞上表达的B7分子之间的相互作用来 确定。
Kwon等人PNAS USA 94：8099-103(1997)证明了体内抗体介导 的CTLA-4的阻断增强了抗前列腺癌的免疫应答。基于体外和体内的结 果，Yang等人Cancer Res 57：4036-41(1997)发现荷瘤动物中CTLA-4 的阻断增强了其产生抗肿瘤T细胞应答的能力；在该模型中，增强效 应限制在肿瘤生长的早期阶段。Hurwitz等人Proc Natl Acad Sci U SA 95：10067-71(1998)使用CTLA-4阻断和疫苗(由表达粒细胞- 巨噬细胞集落刺激因子的SM1细胞组成)的组合来诱导亲本SM1肿瘤 的消退，但这两种处理单独应用时都不起作用。
Allison等人的美国专利5,811,097涉及施用CTLA-4阻断剂以 减少肿瘤细胞的生长。WO00/37504(2000年6月29日公开)涉及人 抗CTLA-4抗体和这些抗体在癌症治疗中的用途。WO01/14424(2001 年3月1日出公开)涉及其他的人抗CTLA-4抗体和这些抗体在治疗癌 症中的用途。WO93/00431(1993年1月7日公开)涉及用和CTLA4Ig 融合蛋白有反应性的单克隆抗体调节细胞相互作用。WO00/32231 (2000年6月8日公开的)涉及用肿瘤疫苗和CTLA-4阻断剂的组合来 刺激T细胞。WO03/086459涉及使用CTLA-4抗体提高记忆应答的方 法。
发明概述
本发明涉及使用抗CTLA-4抗体来治疗癌症的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及通过以单剂或多剂的形式施用超 过10mg/kg的抗CTLA-4抗体来治疗哺乳动物中的癌症的方法。
在另一方面，本发明涉及用于在已接受干细胞移植的哺乳动物中 治疗癌症的方法，其包括给所述哺乳动物施用有效量的人抗CTLA-4 抗体。
在另一方面，本发明涉及在哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括步 骤(i)在哺乳动物中进行干细胞移植，和(ii)施用有效量的人抗CTLA-4 抗体。优选地，所述哺乳动物是人。干细胞移植可以是异源干细胞移植 (allogeneic stem cell transplantation)或自体干细胞移植。
在其他方面，本发明涉及用于在哺乳动物中治疗癌症的方法，其 包括步骤(i)给哺乳动物实施化学疗法；(ii)进行干细胞移植，和 (iii)施用有效量的人抗TLA-4抗体。干细胞移植可以是异源干细胞 移植或自体干细胞移植，化学疗法可以是高剂量的化学疗法。
附图简述
图1A-W显示抗CTLA-4抗体4.1.1、4.8.1、4.13.1、6.1.1和 11.2.1的全长核苷酸和氨基酸序列。
图2A-C显示预测的重链克隆4.1.1、4.8.1、4.14.3、6.1.1、 3.1.1、4.10.2、4.13.1、11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1和12.9.1.1 与生殖系(germline)DP-50(3-33)氨基酸序列之间的氨基酸序列比 对。和生殖系相比产生的变化以粗体表示。
图3显示克隆2.1.3的经预测的重链序列和生殖系DP-65(4-31) 氨基酸序列之间的氨基酸序列比对。和生殖系相比产生的变化用粗体 表示，CDRs用下划线标示。
图4 A-B显示克隆4.1.1、4.8.1、4.14.3、6.1.1、4.10.2和 4.13.1的经预测的κ轻链序列与生殖系A27氨基酸序列之间的氨基酸 序列比对。和生殖系相比产生的变化用粗体表示，CDRs用下划线标示。
图5显示克隆3.1.1、11.2.1、11.6.1和11.7.1的经预测的κ 轻链序列与生殖系012氨基酸序列之间的氨基酸序列比对。和生殖系 相比产生的变化用粗体表示，CDRs用下划线标示。
图6显示克隆2.1.3的经预测的κ轻链序列与生殖系A10/A26氨 基酸序列之间的氨基酸序列比对。和生殖系相比产生的变化用粗体表 示，CDRs用下划线标示。
图7显示克隆1 2.3.1的经预测的κ轻链序列与生殖系A17氨基 酸序列之间的氨基酸序列比对。和生殖系相比产生的变化用粗体表示， CDRs用下划线标示。
图8显示克隆12.9.1的经预测的κ轻链序列与生殖系A3/A19氨 基酸序列之间的氨基酸序列比对。和生殖系相比产生的变化用粗体表 示，CDRs用下划线标示。
图9A-L显示抗CTLA-4的抗体4.1.1(图9A)、4.8.1(图9B)、 4.14.3(图9C)、6.1.1(图9D)、3.1.1(图9E)、4.10.2(图9F)、2.1. 3(图9G)、4.13.1(图9H)、11.6.1(图9I)、11.7.1(图9J)、12.3.1.1 (图9K)和12.9.1.1(图9L)的全长核苷酸和氨基酸序列。
发明详述
此处引用的所有专利、专利申请、出版物和其他参考文献在此以 其全文引用作为参考。
在一个方面，本发明涉及在哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括 给哺乳动物施用超过10mg/kg的人抗CTLA-4抗体。优选地，所述哺乳 动物是人。被治疗的癌症的例子是乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、肺 癌(包括小细胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌、 黑色素瘤(包括皮肤恶性黑色素瘤或眼内恶性黑色素瘤(intraocular malignant melanoma))、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区的癌、 胃癌、结肠癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、 阴道的癌瘤、女阴部分的癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食管 癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软 组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病，包括急 性粒细胞样白血病、慢性粒细胞样白血病(chronic myeloid leukemia)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、儿童 期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输 尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)瘤、原发性中枢神经 系统淋巴瘤、肿瘤血管发生、spinal axis tumor、脑干神经胶质瘤、 垂体腺瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、表皮样癌、鳞状上皮 细胞癌、T细胞淋巴癌、环境诱导的癌(包括由石棉诱导的癌)、骨 髓瘤、成神经细胞瘤、儿童期肉瘤和所述癌症的组合。在某些实施方 案中，治疗实体瘤，例如乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、睾丸癌、卵 巢癌、小细胞肺癌、成神经细胞瘤和儿童期肉瘤。在另一具实施方案 中，所述癌症是黑色素瘤，所述哺乳动物是人。在另外的实施方案中， 所述癌症是前列腺癌，所述哺乳动物是人。
如此处所使用的，术语“治疗(treatment)”，除非另外指出， 是指逆转、减缓、抑制该术语所称的疾病或病症的进程，或抑制这些 疾病或病症的一个或多个症状。除非另外指出，术语“治疗 (treating)”，如此所用的，是指如上面刚定义的“治疗(treatment)” 那样进行治疗的行为。可通过观察疾病终点(endpoints)例如长期存 活、无疾病存活(disease-free survival)(无复发的时间)、反 应速度、反应持续时间和/或发展时间来监控癌症治疗的效果。
为了治疗癌症，可如下面所描述的那样施用此处描述的抗体，例 如以超过10mg/kg的量施用抗体。在一些实施方案中，抗体量可以从 多于10mg/kg至21mg/kg，例如10.5mg/kg至21mg/kg或11mg/kg 至21mg/kg，或者例如多于10mg/kg至18mg/kg，例如10.5mg/kg 至18mg/kg或11mg/kg至18mg/kg。在其他实施方案中，抗体量至 少是15mg/kg，例如15mg/kg。在另外的实施方案中，抗体的量大约 是20mg/kg。可施用单剂或多剂的抗体。例如，可施用至少1剂，或 至少3剂、6剂或12剂。可以例如每2周1次、每月1次、每3个月 1次、每6个月1次或每年1次地施用所述剂量。
本发明的方法也涉及已接受干细胞移植的哺乳动物中的癌症治 疗，该方法包括给哺乳动物施用如下用量的人抗CTLA-4抗体，该量的 抗体和干细胞移植相组合对治疗癌症具有效果。被治疗的癌症的例子 是乳腺癌，包括转移性乳腺癌、肺癌，包括小细胞肺癌、骨癌、胰腺 癌、皮肤癌、头部或颈部的癌、黑色素瘤，包括皮肤恶性黑色素瘤或 眼内恶性黑色素瘤(intraocular malignant melanoma)、子宫癌、 卵巢癌、直肠癌、肛门区的癌、胃癌、结肠癌、睾丸癌、子宫癌、输 卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、女阴部分的癌、何杰金氏 病、非何杰金氏淋巴瘤、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、 甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、 慢性或急性白血病，包括急性粒细胞样白血病、慢性粒细胞样白血病 (chronic myeloid leukemia)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴 细胞性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输 尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性中枢神 经系统淋巴瘤、肿瘤血管发生、spinal axis tumor、脑干神经胶质瘤、 垂体腺瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、表皮样癌、鳞状上皮 细胞癌、T细胞淋巴癌、环境诱导的癌(包括由石棉诱导的癌)、骨 髓瘤、成神经细胞瘤、儿童期肉瘤和所述癌症的组合。优选地，治疗 实体瘤，例如乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、睾丸癌、卵巢癌、小细 胞肺癌、成神经细胞瘤和儿童期肉瘤。优选地，所述哺乳动物是人。
在组合治疗中，如下面进一步描述的，可以例如至少1mg/kg的 量、以至少5mg/kg、至少10mg/kg或至少15mg/kg的量施用此处 描述的抗体。可施用单剂或多剂的抗体。例如，可施用至少1剂、或 至少3、6或12剂。可以例如每2周1次、每月1次、每3个月1次、 每6个月1次或每年1次地施用所述剂量。可在哺乳动物的免疫系统 已从移植中恢复后，例如在移植后1至12个月的时间内，施用第一剂。 在某些实施方案中，在移植后的1至3个月、或1至4个月的时间内 施用第一剂。患者可接受干细胞移植和如下所述的预备治疗 (preparatory treatment)。
本发明也涉及哺乳动物中的癌症的治疗方法，其包括步骤(i)在 哺乳动物中进行干细胞移植，和(ii)施用有效量的人抗CTLA-4抗体。 优选地，所述哺乳动物是人。干细胞移植可以是异源干细胞移植或自 体干细胞移植。
此处所用的术语“干细胞移植”是指将造血干细胞输注入哺乳动 物，所述干细胞可来源于身体内的任何合适的干细胞来源。因此，干 细胞可来源于例如骨髓、骨髓动员后的外周循环(例如血液)、或胎儿 来源例如胎儿组织、胎儿循环和脐带血。
此处所用的“骨髓移植”是干细胞移植的一种形式。
“异源干细胞移植”涉及免疫上并不相同的供体和接受体。
“自体干细胞移植”涉及取出和保存患者自身的干细胞，然后用 其重新输注。该方法一般在高剂量的骨髓根除治疗(myeloablative therapy)之后进行。
可根据本领域已知的方法进行干细胞移植。在F.R.Appelbaum， Bone Marrow and Stem Cell Transplantation，第14章，Harrison′s Principles of Internal Medicine，Eugene Braunwald等人，编著 (McGraw-Hill Professional；第15版，February 16，2001)(其在 此引用作为参考)中描述了一些这样的方法。
因此，可在供体在全身麻醉或脊髓麻醉的情况下从供体的髂后 嵴、有时从髂前嵴中收集骨髓。一般地，抽吸10至15mL/kg骨髓，置 于肝素化的介质中，通过0.3-和0.2-mm的筛子过滤以除去脂肪和小 骨片。例如，为进行异源移植，可收集每千克大约1.5至5×108个有 核骨髓细胞。依赖于临床状况可进一步处理收集的骨髓，例如去除红 细胞以防止ABO不相容移植体的溶血，除去供体T细胞以防止移植物 抗宿主病(GVHD)、或通过试图在自体移植中除去可能的污染性肿瘤细 胞来处理收集的骨髓。
在一个实施方案中，可通过用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或其 他因子例如IL-8处理供体来从骨髓动员干细胞，所述因子可诱导干细 胞从骨髓运动至外周循环中。在一些实施方案中，在用造血生长因子 处理供体后，或在自体移植的情形中，有时在用化疗剂和生长因子的 组合治疗后，收集外周血干细胞。
在动员后，可通过任何合适的细胞分离技术(白细胞去除法 (leukopheresis))，例如使用商购可获得的血液收集设备如CS3000 血细胞分离器(Baxter Healthcare Corporation，Deerfield，IL) 从外周血收集干细胞。在Williamset等人，Bone Marrow Transplantation 5：129-33(1990)和Hillyer等人，Transfusion 33： 316-21(1993)(两者在此引用作为参考)中描述了用CS3000血细胞 分离器进行血浆析离术(apheresis)的方法。
可根据本领域已知的方法，例如通过静脉内注射，施用干细胞移 植体。可通过大管径中央静脉导管输注用于移植的干细胞。
在某些实施方案中，在干细胞移植之前进行预备疗法。在移植之 前给哺乳动物实施的预备治疗方案可设计用来根除哺乳动物的潜伏疾 病，或者，在异源移植的建立中，充分地免疫抑制哺乳动物以防止被 移植的干细胞的排斥。因此，合适的方案依赖于疾病状况和骨髓的来 源。这些方案可包括给哺乳动物提供化疗和/或全身照射。
因此，本发明也涉及用于治疗哺乳动物中的癌症的方法，其包括 步骤(i)给哺乳动物提供化疗；(ii)进行干细胞移植，和(iii)施用有 效量的人抗CTLA-4的抗体。优选地，哺乳动物是人。干细胞移植可以 是异源干细胞移植或自体干细胞移植。
化疗剂可以是，例如，任何细胞毒性药物，例如，阿霉素、博来 霉素、白消安、卡培他滨、碳铂、卡莫司汀、顺铂、环磷酰胺、多西 他赛、表柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、吉西他滨、异环磷酰胺、依 立替康、美法仓、甲氨喋呤、紫杉醇、替尼泊苷、托泊替康、塞替派， 或其组合。一般地，化疗剂选自有有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢 药、嵌入型抗生素、细胞周期抑制剂、酶和拓扑异构酶抑制剂。有丝 分抑制剂，例如多西他赛、紫杉醇和长春碱；烷化剂，例如，白消安、 碳铂、顺铂、环磷酰胺、异环磷酰胺和塞替派；抗代谢药，例如，5- 氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、吉西他摈、甲氨喋呤和 羟脲，或，例如欧洲专利申请239362中公开的优选抗代谢药中的一种， 例如N-(5-[N-(3，4-二羟-2-甲基-4-氧喹唑啉基-6-基甲基)-N-甲氨 基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；嵌入型抗生素，例如阿霉素、博来霉素 和表柔比星。
化学疗法可以是高剂量化学疗法；例如，可施用高剂量的任何上 述化疗剂。优选地，可施用高剂量的白消安、环磷酰胺、美法仑、塞 替派、卡莫司汀、依托泊苷、顺铂、表柔比星、氟达拉滨或其组合。
化学疗法的例子可以是Childs R，等人，Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation，N Engl J Med.2000 Sep 14；343(11)：750-8；Basser RL，等人，Multicycle high-dose chemotherapy and filgrastim-mobilized peripheral-blood progenitor cells in women with high-risk stage 11 or III breast cancer：five-year follow-up，J Clin Oncol.1999 Jan；17(1)：82-92；Socie G，等人，Busulfan plus cyclophosphamide compared with total-body irradiation plus cyclophosphamide before marrow transplantation for myeloid leukemia：long-term follow-up of 4 randomized studies，Blood 2001 Dec 15；98(13)：3569-74中公开的化学疗法，其各在此引用 作为参考。
因此，化学疗法可包括环磷酰胺和氟达拉滨的组合，然后进行干 细胞移植。例如，在移植前的第7天和第6天以每千克体重60mg环磷 酰胺进行静脉内输注之后，可在移植前的最后5天中，每天按每平方 米体表面积静脉内输注25mg氟达拉滨。这样的方案可和例如非骨髓清 除性异基因外周血干细胞移植结合应用。
在其他实施方案中，高剂量的化学疗法可包括施用表柔比星、环 磷酰胺、和任选地泌尿系统保护剂(uroprotective agent)美司钠 (2-巯基乙磺酸钠)，然后进行干细胞移植。例如，在移植前第4天(第 -4天)历经12小时经静脉内施用200mg/m2表柔比星 (Pharmacia-Upjohn，Milan，Italy)后，在移植前第3天(第-3天)， 以分开的4剂历经30分钟经静脉内施用1g/m2的给药方式，经静脉内 施用4g/m2环磷酰胺(Pharmacia-Upjohn)。在施用第一剂环磷酰胺之 前，可按静脉内大剂量输注法(0.8g/m2)施用泌尿系统保护剂美司钠 (2-巯基乙磺酸钠)，然后在第-3天(4g/m2)和第-2天(2.4g/m2)进行 连续输注。这样的方案可与例如自体外周血干细胞移植结合。
在本发明的其他实施方案中，化学疗法和干细胞移植可与放射性 疗法结合。实施低或高剂量的放射性疗法的技术在本领域是已知的， 这些技术可用于此处描述的组合疗法中。例如，患者可接受连续2天 每天60mg/kg、总共120mg/kg环磷酰胺。任选地可以例如16mg/kg(例 如在连续4天内每6小时1次口服每剂1mg/kg)施用白消安。全身照 射方案可能十分依赖于患者的状况，例如，患者在分组方案中可接受 12Gy。这些方案可与例如异源骨髓移植结合。
抗体
在2000年6月29日公开的国际申请号PCT/US99/30895和2002 年4月12日公开的欧洲专利申请号EP 1262193 A1(两者在此引用作 为参考)中描述了可用于本发明的抗体和其制备方法。尽管此处提供 了序列信息，但其他信息可在WO00/37504和EP 1262193中找到；这 些申请的序列在此引用作为参考。
结合CTLA-4的抗体可用于实践此处描述的方法。这些抗体的例 子包括在WO00/37504中描述的抗体，其被命名为2.1.3、3.1.1、 4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1、11.6.1、 11.7.1、12.3.1.1和12.9.1.1。也包括在国际专利公开号WO01/14424 和WO03/086459及美国专利公开号2002/0086014中描述的抗体， 这些抗体包括，但不限于，抗体MDX-010(以前称作抗体“10D1”)。 这些抗体一般是具有人κ轻链的全长人IgG2或IgG4重链。特别地， 本发明涉及具有这些抗体的氨基酸序列的抗体的用途。本发明也涉及 具有这些抗体的重链和轻链CDRs的氨基酸序列的抗体，以及在CDR 区域中具有变化的抗体，如此处描述的。本发明也涉及具有这些抗体 的重链轻链可变区的抗体。在其他实施方案中，所述抗体选自具有抗 体4.1.1、11.2.1、4.13.1、4.14.3或6.1.1重链和轻链的全长氨 基酸序列、可变区或CDR的氨基酸序列的抗体。
在某些实施方案中，用于本发明的抗体具有图1-9中所示的氨基 酸序列。若图之间存在任何序列差异，则以图1-8的公开内容为准。
在2003年4月29日将下列亚克隆保藏在美国典型培养物保藏中 心，10801 UniversityBlvd.，Manassas，VA20110-2209：
克隆 亚克隆 ATCC保藏编号
4.1.1 4.1.1.1 PTA-5166
11.2.1 11.2.1.4 PTA-5169
可以领会的是，本发明的抗体可来源于杂交瘤，但也可在除了杂 交瘤外的细胞系中表达。编码特定抗体的cDNAs或基因组克隆的序列 可用于合适的哺乳动物或非哺乳动物宿主细胞的转化。可通过将多核 苷酸导入宿主细胞的任何已知的方法进行转化，其包括例如将多核苷 酸包装入病毒(或导入病毒载体)并用病毒(或载体)转导宿主细胞、 或通过本领域已知的转染方法，例如美国专利4,399,216、4,912,040、 4,740,461和4,959,455中例举的方法转染宿主细胞。用于将异源多 核苷酸导入哺乳动物细胞的方法在本领域是已知的，其包括但不限于 葡聚糖介导的转染、磷酸钙沉淀法、聚阳离子介导的转染(polybrene mediated transfection)、原生质体融合、电穿孔、基因枪法、多核 苷酸在脂质体中的封装、肽缀合物法(peptide conjugates)、树枝 状聚合物法(dendrimers)和DNA向细胞核内的直接显微注射法。
可获得的用作表达宿主的哺乳动物细胞系在本领域是已知的，其 包括可从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得的许多永生化细胞系， 包括但不限于中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、NSO、HeLa细胞、幼仓鼠肾 (BHK)细胞、猴肾细胞(COS)和人肝细胞癌细胞(例如，Hep G2)。也可 使用非哺乳动物细胞，包括细菌、酵母、昆虫和植物的细胞。为了防 止由于非人糖基化导致的免疫原性、药物动力学和/或效应器功能上的 改变，优选对抗体CH2结构域进行定点诱变以除去糖基化。欧洲专利 216 846、256 055和323 997以及欧洲专利申请89303964.4全部或 部分地描述了谷氨酰胺合酶表达系统。此外，二氢叶酸还原酶(DHFR) 表达系统，包括本领域已知的表达系统，可用于产生所述抗体。
也可通过转基因的方法，通过产生转有目的免疫球蛋白重链和轻 链序列的哺乳动物或植物并由其生产可回收形式的抗体来生产用于本 发明的抗体。可从山羊、母牛或其他哺乳动物的奶中生产和回收转基 因抗体。参见，例如，美国专利5,827,690、5,756,687、5,750,172 和5,741,957。
用于本发明的抗体优选地具有非常高的亲和力，当通过固相或液 相测量时，一般具有从大约10-9至大约10-11M的Kd。
在一个实施方案中，结合CTLA-4的抗体具有下列特性：
对CTLA-4的结合亲和力大约为10-9或更高；
对CTLA-4和B7-1之间结合的抑制具有大约100nM或更低的 IC50；和
对CTLA-4和B7-2之间结合的抑制具有大约100nM或更低的 IC50。
优选地，所述抗体包含这样的重链氨基酸序列，该序列含有来源 于VH3-30或3-33基因的人CDR氨基酸序列或包含在其上的保守替代 或体细胞突变。所述抗体也可在其轻链上包含来源于A27或012基因 的CDR区。
在本发明的其他实施方案中，所述抗体抑制CTLA-4和B7-1之 间的结合，其具有大约10nM或更低的IC50，例如大约5nM或更低， 或例如大约1nM的IC50。
可选择地，抗CTLA-4抗体和具有选自4.1.1、6.1.1、11.2.1、 4.13.1和4.14.3之中的抗体的重链和轻链氨基酸序列的抗体竞争结 合。在另一个实施方案中，该抗体和具有这样的重链和轻链序列的抗 体或者被保藏的抗体4.1.1或11.2.1交叉竞争。例如，所述抗体可和 具有选自4.1.1、6.1.1、11.2.1、4.13.1和4.14.3之中的抗体的重 链和轻链的氨基酸序列的抗体结合的表位结合。
在另一个实施方案中，通过使用这样的抗体实践本发明，所述抗 体包含这样的重链和轻链，所述重链包含有选自3.1.1、4.1.1、4.8.1、 4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1 和12.9.1.1之中的抗体的CDR-1、CDR-2和CDR-3氨基酸序列或者和 所述CDR序列相比具有保守性变化、保守性取代、添加或缺失的变化 的序列，所述轻链包含有选自3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、 4.14.3、6.1.1、11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1和12.9.1.1 之中的抗体的CDR-1、CDR-2和CDR-3氨基酸序列，或者和所述CDR 序列相比具有保守性变化、保守性取代、添加或缺失的变化的序列， 其中所述保守变化选自用其他非极性残基对非极性残基的替代、用其 他极性不带电荷残基对极性带电荷残基的替代、用其他极性带电荷残 基对极性带电荷残基的替代和结构相似残基的替代；其中所述非保守 替代选自极性带电荷残基对极性不带电荷残基的替代以及非极性残基 对极性残基的替代。在本发明的其他实施方案中，和生殖系序列相比， 抗体在构架区或CDR区含有少于10、7、5或3个氨基酸的变化。在另 一个实施方案中，抗体在构架区含有少于5个氨基酸的变化，在CDR 区含有少于10个氨基酸的变化。在一个优选的实施方案中，抗体在构 架区含有少于3个氨基酸的变化，在CDR区含有少于7个氨基酸的变 化。在优选的实施方案中，构架区中的变化是保守的，CDR区中的变 化是体细胞突变。
下表显示和生殖系相比本发明某些抗体的H和L链FR以及CDR 区域中的氨基酸变化的数目。
4.1.1 4.8.1 6.1.1 11.2.1 H-FR 1 0 1 0 H-CDR 3 4 3 1 L-FR 1 0 1 0 L-CDR 3 4(包括2个缺失) 2(包括1个缺失) 3 总FR/CDR 2/6 0/8 2/5 0/4
在另一个实施方案中，抗体包含含有选自3.1.1、4.1.1、4.8.1、 4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1 和12.9.1.1之中的抗体的CDR-1、CDR-2和CDR-3氨基酸序列的重链 和含有选自3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、 11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1和12.9.1.1之中的抗体的CDR-1、 CDR-2和CDR-3氨基酸序列的轻链。在另一个实施方案中，抗体具有 和选自4.1.1、4.8.1、6.1.1和11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1 和12.9.1.1之中的抗体相同的重链和轻链可变区的氨基酸序列。在其 他实施方案中，抗体包含人基因3-33的重链氨基酸序列和人基因A27 或012的轻链序列。
如此处所用的，术语“表位”包括能够特异性结合免疫球蛋白或 T细胞受体的任何蛋白质决定簇。表位决定簇通常由分子中具有化学 活性的表面定组例如氨基酸或糖的侧链组成，并且通常具有特异性的 三维结构特征以及特异性的电荷特征。
当解离常数≤1M，优选地≤100nM，最优选地≤10nM时，抗体被认 为特异性与抗原结合。
此处所使用的术语“抗体”是指完整的抗体，或其和所述完整抗 体竞争特异性结合的结合片段。通过重组DNA技术或通过完整抗体的 酶促或化学切割产生结合片段。结合片段包括Fab、Fab′、F(ab′)2、 Fv和单链抗体。要理解，除了“双特异性”或“双功能”抗体外的抗 体，其各结合位点都是完全相同的。当过量的抗体将与反受体结合的 受体的量减少至少大约20％、40％、60％或80％以及更一般地多于大约 80％(如在体外竞争结合检测中测量的)时，抗体基本上抑制了受体与 反受体的结合。
已知基本的抗体结构单位由四聚体组成。每一四聚体由两对完全 相同的多肽链构成，各对具有一个“轻”链(大约25kDs)和一个“重” 链(大约50-70kDa)。各链的氨基端部分包含大约100至110或更多 个氨基酸的可变区，其主要负责抗原的识别。各链的羧基端部分确定 了主要负责效应器功能的恒定区。人轻链被分类为κ和λ轻链。重链 被分类为μ、δ、γ、α或ε，并将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、 IgG、IgA和IgE。在轻链和重链内，可变区和恒定区通过大约12或更 多个氨基酸的“J”区连接，重链也包含大约10多个氨基酸的“D”区。 一般参见，Fundamental Immunology Ch.7(Paul，W.，ed.，第2 版.Raven Press，N.Y.(1989))。各轻链/重链对的可变区形成了抗 体结合位点。
因此，完整的IgG抗体具有两个结合位点。除了在双功能或双特 异性抗体中，所述两个结合位点是相同的。所有链都展示相同的总体 结构，即相对保守的构架区(FR)通过三个高变区(也称作互补决定 区或CDRs)相连。来自各对的两条链的CDRs通过构架区比对，从而 能够结合特异性的表位。从N端至C端，轻链和重链都包含结构域 FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。氨基酸在各结构域上的 分配和Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (NationalInstitutes of Health，Bethesda，Md.(1987和1991)) 或Chothia & Lesk J.Mol.Biol.196：901-917(1987)；Chothia 等人Nature 342：878-883(1989)中的定义一致。
术语“人抗体”是指具有衍生自人基因的氨基酸序列的抗体，所 述人基因包括存在于转基因小鼠中或其他地方的人基因，也包括由于 体细胞突变或在由人基因生成抗体序列时产生的其他变化产生的序 列。本发明包括氨基酸序列中下面描述的类型的变化。
用于本发明的抗体优选地来源于表达人免疫球蛋白基因的细胞。 已知在本领域中转基因小鼠的用途是产生这些“人”抗体。在Mendez 等人Nature Genetics 15：146-156(1997)，Greent Jakobovits J.Exp. Med.188：483-495(1998)和美国专利申请系列08/759,620(1996年 12月3日提交)中描述了一个这样的方法。在美国专利申请 07/466,008(1990年1月12日提交)、07/610,515(1990年11月8 日提交)、07/919,297(1992年7月24日提交)、07/922,649(1992 年7月30日提交)、提交08/031,801(1993年3月15日提交)、 08/112,848(1993年8月27日提交)、08/234,145(1994年4月28 日提交)、08/376,279(1995年1月20日提交)、08/430,938(1995 年4月27日提交)、08/464,584(1995年6月5日提交)、08/464,582 (1995年6月5日提交)、08/463,191(1995年6月5日提交)、 08/462,837(1995年6月5日提交)、08/486,853(1995年6月5日 提交)、08/486,857(f1995年6月5日提交)、08/486,859(1995年 6月5日提交)、08/462,513(f1995年6月5日提交)、08/724,752 (1996年10月2日提交)和08/759,620(1996年12月3日提交)也描 述了使用这样的小鼠获得人抗体。也参见Mendez等人Nature Genetics 15：146-156(1997)以及Green和Jakobovits J.Exp.Med. 188：483-495(1998)。也参见欧洲专利EP 0 463 151(1996年6月 12日授权公开)、国际专利申请WO 94/02602(1994年2月3日公开)、 国际专利申请WO 96/34096(1996年10月31日公开)和WO 98/24893 (1998年6月11日公开)。
制备产生人抗体的转基因小鼠的可选择方法是“微小基因座”方 法，其中通过包含来自Ig基因座的片段(单个基因)来模仿外源Ig 基因座。将一个或多个VH基因、一个或多个DH基因、一个或多个JH 基因、μ恒定区和第二恒定区(优选地γ恒定区)形成用于插入至动 物中的构建体。参见属于Surani等人的美国专利5,545,807和每件 都属于Lonberg和Kay的美国专利5,545,806、5,625,825、 5,625,126、5,633,425、5,661,016、5,770,429、5,789,650和 5,814,318、属于Krimpenfort和Berns的美国专利5,591,669、 属于Berns等人的美国专利5,612,205、5,721,367、5,789,215和 属于Choi和Dunn的美国专利5,643,763,以及GenPharm国际美国 专利申请07/574,748(1990年8月29提交)、07/575,962(1990年 8月31日提交)、07/810,279(1991年12月17日提交)、07/853,408 (1992年3月18日提交)、07/904,068(1992年6月23日提交)、 07/990,860(1992年12月16日提交)、08/053,131(1993年4月26 日提交)、08/096,762(1993年7月22日提交)、08/155,301(1993年 11月18日提交)、08/161,739(1993年12月3日提交)、 08/165,699(1993年12月10日提交)、08/209,741(1994年3月9日 提交)。也参见欧洲专利546 073B1、国际专利申请WO 92/03918、WO 92/22645、WO 92/22647、WO 92/22670、WO 93/12227、WO 94/00569、 WO 94/25585、WO 96/14436、WO 97/13852和WO 98/24884。
和此处示例的特定抗体相比在氨基酸序列上具有变化的抗体可 用于本发明的方法中。例如，所述序列可具有“基本一致性”，即表 示当通过例如程序GAP或BESTFIT，使用默认缺口得分(gap weights) 进行最优比对时，原始序列和被改变的序列在完整的抗体、可变区、 构架区或CDR区的序列上具有至少80％的序列同一性，优选地具有至 少90％的序列同一性，更优选地具有至少95％的序列同一性，最优选地 具有至少99％的序列同一性。优选地，非同一的残基位点由于保守的 氨基酸替代而相异。保守的氨基酸替代是指具有相似侧链的残基的可 交换性。例如，具有脂肪族侧链的氨基酸组是甘氨酸、丙氨酸、缬氨 酸、亮氨酸和异亮氨酸；具有脂族羟基侧链的氨基酸组是丝氨酸和苏 氨酸；具有含有酰胺侧链的氨基酸组是天冬酰胺和谷氨酰胺；具有芳 族侧链的氨基酸组是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；具有碱性侧链的氨 基酸组是赖氨酸、精氨酸和组氨酸；和具有含硫侧链的氨基酸组是半 胱氨酸和甲硫氨酸。优选的保守性氨基酸替代组是：缬氨酸-亮氨酸- 异亮酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸 -天冬氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。例如，可以合理地预期用异亮氨酸 或缬氨酸对亮氨酸、用谷氨酸对天冬氨酸、用丝氨酸对苏氨酸的孤立 取代或用结构上相关的氨基酸对氨基酸的类似取代对所得分子的结合 或特性没有重大的影响，特别是当取代不包括构架位点范围内的氨基 酸时。通过测定多肽衍生物的比活性可容易地确定氨基酸的变化是否 产生功能肽。
本领域技术人员可容易地制备抗体或免疫球蛋白分子的片段或 类似物。优选的片段或类似物氨基和羧基端发生在功能性结构域的边 界附近。通过将核苷酸和/或氨基酸序列与公共或私人序列数据库进行 比较，可鉴定结构和功能结构域。优选地，使用计算机化的比较方法 鉴定在已知结构和/或功能的其他蛋白中存在的序列基序或预测的蛋 白构象结构域。鉴定折叠成已知的三维结构的蛋白序列的方法是已知 的。Bowie等人Science 253：164(1991)。因此，本领域技术人员 可识别可用于确定本发明的结构和功能性结构域的序列基序和结构构 象。
优选的氨基酸替代是这样的替代，其：(1)减少对蛋白水解的易 感性，(2)减少对氧化的易感性，(3)改变与形成蛋白复合物有关的结 合亲和力，(4)改变结合亲合力，和(4)提供或修饰这些类似物的其他 物理化学或功能特性。类似物可包括各种除了天然发生的肽序列外的 序列突变蛋白。例如，可在天然发生的序列(优选地在形成分子间接 触的结构域外的多肽部分)中产生单个或多个氨基酸替代(优选地保 守的氨基酸替代)。保守的氨基酸替代不应当显著地改变亲本序列的 结构特征(例如，取代氨基酸不应当打断在亲本序列中存在的螺旋， 或破坏表征该亲本序列的其他类型二级结构)。在Proteins， Structures and Molecular Principles(Creighton，Ed.，W.H. Freeman and Company，New York(1984))；Introduction to Protein Structure(C.Branden和J.Tooze，eds.，Garland Publishing， New York，N.Y.(1991)；以及Thornton等人Nature 354：105(1991)) 中描述了本领域认可的多肽二级和三级结构的例子。
可标记用于本发明方法的抗体。可通过将可检测标记物掺入至， 例如将放射性标记的氨基酸掺入至或附着至生物素化部分的多肽来实 现标记，所述生物素化的部分可通过被标记的抗生物素蛋白(例如， 含有可被光学的方法或比色法检测的荧光标记物或酶促活性的链霉抗 生物素蛋白)检测。在某些情况下，标记物或标志物也可以是治疗性 的。标记多肽和糖蛋白的各种方法在本领域是已知的并且可被使用。 多肽标记物的例子包括，但不限于下面：放射性同位素或放射性核素 (例如，3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、荧光标记物(例 如，FITC、罗丹明、镧系磷光剂(lanthanide phosphors))、酶标记 物(例如，辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)、 化学发光剂、生物素化的基团、由另一报道物识别的预先确定的多肽 表位(例如，亮氨酸拉链对序列、第二抗体的结合位点、金属结合结 构域、表位标签)。在一些实施方案中，通过各种长度的间隔臂连接 标记物以减少潜在的空间位阻。
在另一个实施方案中，用于本发明方法的抗体不完全是人的，而 是“人源化的”。特别地，通过本领域熟知的技术可将鼠类抗体或来 自其他物种的抗体人源化或灵长类化(primatized)。参见，例如， Winter和Harris Immunol Today 14：43-46(1993)以及Wright等 人Crit.Reviews in Immunol.12125-168(1992)。可通过重组DNA 技术对抗体进行基因工程改造，以用相应的人序列取代CH1、CH2、CH3、 铰链区和/或构架结构域(参见，WO 92/02190和美国专利5,530,101、 5,585,089、5,693,761、5,693,792、5,714,350和5,777,085)。 此外，使用Ig cDNA构建嵌合型免疫球蛋白基因在本领域是已知的(Liu 等人P.N.A.S.84：3439(1987)和J.Immunol.139：3521(1987))。 从杂交瘤或生产抗体的其他细胞中分离出mRNA并将其用于产生cDNA。 可使用特异性引物，通过聚合酶链式反应扩增目的cDNA(美国专利 4,683,195和4,683,202)。或者，可制备文库并对其筛选以分离感兴 趣序列。然后将编码抗体可变区的DNA序列与人恒定区序列相融合。 可在Kabat等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，N.I.H.publication no.91-3242中找到人恒定区基因的 序列。可从已知的克隆中容易地获得人C区基因。可根据想要的效器 物功能例如补体结合或抗体依赖型细胞细胞毒性中的活性来选择同种 型。优选的同种型是IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。本发明抗体的特别 优选的同种型是IgG2和IgG4。可使用人轻链(κ或λ)的恒定区。 通过常规的方法可表达嵌合的、人源化的抗体。
如上面所提到的，本发明包括抗体片段(此处包含于“抗体”的 定义内)的用途。可通过完整蛋白的断裂，例如通过蛋白酶或化学切 割制备抗体片段，例如Fv、F(ab′)2和Fab。可选择地，设计截短的 基因。例如，编码F(ab′)2片段的部分的嵌合基因可包含编码H链CH1 结构域和铰链区的DNA序列，之后跟随翻译终止密码子，以产生被截 短的分子。
在一个方法中，编码重链和轻链J区的共有序列可用于设计用来 将有用的限制性位点导入J区以便随后将V区片段连接至人C区片段 上的引物的寡核苷酸可通过定点诱变来修饰C区的cDNA，从而将限制 性位点置于人序列中的类似位点。
用于获得在本发明中使用的抗体的表达载体包括质粒、逆转录病 毒、粘粒、YACs、来源于EBV的附加体等。方便的载体一般是这样的 载体，即其编码功能完全的人CH或CL免疫球蛋白序列，具有通过基 因工程产生的合适的限制性位点，以使任何VH或VL序列可容易地插 入和表达。在这些载体中，剪接通常发生在所插入的J区中的剪接供 体位点和人C区之前的剪接受体位点之间，也发生在在人CH外显子内 存在的剪接区域。聚腺苷酸化和转录终止发生在编码区下游的天然染 色质位点上。可将所得的嵌合抗体连接任何强启动子，包括逆转录病 毒LTRs，例如SV-40早期启动子，(Okayama等人Mol.Cell.Bio.3： 280(1983))、劳氏肉瘤病毒LTR(Gorman等人P.N.A.S.79：6777 (1982))和鼠白血病病毒LTR(Grosschedl等人Cell 41：885 (1985))、天然的Ig启动子等。
也可通过展示型技术和其他本领域熟知的技术产生用于实践本 发明的人抗体或来自其他物种的抗体，所述展示型技术包括但不限于： 噬菌体展示、逆转录病毒展示、核糖体展示。可使所得的分子接受进 一步的成熟，例如亲和力成熟，所述技术在本领域是熟知的。Wright和 Harris，Immunol Today 14：43-46(1993)，Hanes和Plucthau PNAS USA 94：4937-4942(1997)(核糖体展示)，Parmley和Smith Gene 73： 305-318(1988)(噬菌体展示)，Scott TIBS 17：241-245 (1992)，Cwirla等人PNAS USA 87：6378-6382(1990)，Russel等人 Nucl.Acids Research 21：1081-1085(1993)，Hoganboom等人 Immunol.Reviews 130：43-68(1992)，Chiswell和McCafferty TIB TECH 10：80-84(1992)和美国专利5,733,743。如果将展示技术用于 生产非人的抗体，那么可如上所述人源化这些抗体。
通过使用这些技术，可产生针对表达CTLA-4的细胞、CTLA-4自 身、CTLA-4的各种形式其表位或肽和其表达文库(参见，美国专利 5,703,057)的抗体，然后可就上述的活性对其进行筛选。
经制备供本发明应用的抗体一开始不需要具有明确的想要的同 种型。当然，所述产生的抗体可具有任何同种型，并用可以是此后使 用常规技术转换而来的同种型。这些技术包括定向重组技术(参见例 如，美国专利4,816,397)和细胞-细胞融合技术(参见例如，美国专 利申请08/730,639(1996年10月11日提交)。
通过同种型转换可将本发明抗体的效应器功能改变成IgG1、 IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE或IgM以便进行各种治疗用途。 此外，例如通过使用双特异性、免疫毒素或放射性标记物可避免对细 胞杀伤的补体的依赖性。
可产生双特异性抗体，其包含(i)两个抗体：一个抗体具有对于 CTLA-4的特异性，而另一个抗体具有对于第二种分子的特异性，(ii) 单个抗体，其具有对于CTLA-4有特异性的一条链和对于第二种分子 有特异性的第二条链，或(iii)单链抗体，其具有对于CTLA-4和另 一种分子的特异性。可使用熟知的技术(例如，Fanger等人Immunol Methods 4：72-81(1994)，Wright和Harris，同上和Traunecker 等人Int.J.Cancer(Suppl.)7：51-52(1992))产生这些双特异 性抗体。
用于本发明的抗体也包括“kappabodies”(III等人″Design and construction of a hybrid immunoglobulin domain with properties of both heavy and light chainvariable regions″Protein Eng 10： 949-57(1997))、“minibodies”(Martin等人″The affinity-selection of a minibody polypeptide inhibitor of humaninterleukin-6″EMBO J 13：5303-9(1994))、“diabodies” (Holliger等人″′Diabodies′：small bivalent and bispecific antibody fragments″PNAS USA 90：6444-6448(1993))和“janusins” (Traunecker等人″Bispecific single chain molecules(Janusins) target cytotoxic lymphocytes on HIV infected cells″EMBO J 10： 3655-3659(1991)和Traunecker等人″Janusin：new molecular design for bispecific reagents″Int J CancerSuppl 7：51-52 (1992))，也可制备其。
可通过常规的方法修饰所使用的抗体以使其用作免疫毒素。参见 例如，Vitetta Immunol Today 14：252(1993)。也参见美国专利 5,194,594。也可使用熟知的技术制备放射性标记的抗体。参见例如， Junghans等人Cancer Chemotherapy and Biotherapy 655-686(第2 版，Chafner和Longo，eds.，Lippincott Raven(1996))。也参 见美国专利4,681,581、4,735,210、5,101,827、5,102,990(RE 35,500)、5,648,471和5,697,902。
药物组合物和施用
可将用于本发明的抗体掺入适合给受试者施用的药物组合物中。 一般地，该药物组合物包含抗体和药物可接受的媒介物。如此处所用 的，“药物可接受媒介物”包括生理学上相容的任何和所有溶剂、分 散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药物 可接受媒介物的例子包括水、盐水、经磷酸缓冲的盐水、葡萄糖、甘 油、乙醇等中的一种或多种及其组合。在许多情况下，优选地在组合 物中包含等渗剂，例如，糖类、多元醇例如甘露糖醇、山梨醇或氯化 钠。药物可接受物质例如润湿剂或少量辅助物质例如润湿剂或乳化剂、 防腐剂或缓冲剂，其增加抗体或抗体部分的保质期或效力。
所述抗体可以各种形式存在。这些形式包括，例如，液体、半固 体和固体剂型，例如液体溶液(例如，可注射和可输注的溶液)、分 散体或悬浮物、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。优选的形式依赖 于想要的施用和治疗应用模式。一般优选的组合物以可注射的或可输 注的溶液的形式存在，例如和用于利用其他抗体进行的人被动免疫的 组合物相似的组合物。优选的施用模式是肠胃外(例如，静脉内、皮 下、腹膜内、肌内)模式。在优选的实施方案中，通过静脉内输注或注 射施用抗体。在其他优选的实施方案中，通过肌内或皮下注射施用抗 体。
在生产和贮存条件下，治疗性组合物一般必须是无菌的和稳定 的。可将组合物配制为溶液、微乳、分散体、脂质体或其他适合高药 物浓度的有序结构。可通过将抗体以所需要的量掺入具有上面例举的 成分之一或其组合的合适溶剂中，如所要求的，然后进行过滤灭菌来 制备无菌的可注射溶液。一般地，通过将活性化合物掺入无菌载体中 来制备分散体，所述载体包含基本的分散介质和所需要的来自上述成 分的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，优 选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，由事先无菌过滤的溶液产生活 性成分加上任何额外的所需成分的粉末。可通过例如使用包衣例如卵 磷脂，在分散体的情况下通过保持所要求的颗粒大小以及通过使用表 面活性剂来保持溶液的合适的流动性。可通过将延迟吸收的试剂例如 单硬脂酸盐或明胶掺入组合物中来产生可注射组合物的延长吸收。
可通过各种本领域已知的方法施用抗体，所述方法包括，但不限 于，口服、经肠胃外、经粘膜、经吸入、经局部、经口腔、经鼻和经 直肠。对于许多治疗性应用，优选的施用途径/模式是经皮下、肌内、 静脉内或输注。如果想要的话，可使用免针注射(Non-needle injection)。如本领域技术人员所意识到的，施用的途径和/或模式 将依所想要的结果而发生变化。
在某些实施方案中，可用这样的媒介物来制备抗体，该媒介物可 防止化合物快速释放，例如受控释放的制剂，包括植入物、透皮贴剂 和微囊化递送系统(microencapsulated delivery systems)。可使 用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、 聚酐、聚羟基乙酸(polyglycolic acid)、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。 用于制备这些制剂的许多方法已取得专利或一般为本领域技术人员所 知。参见，例如，Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，J.R.Robinson，ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York， 1978。
可调整给药方案以提供最适合的想要的反应。例如，可施用单一 大剂量，在一段时间可施用几份分开的剂量，或可根据治疗状况的紧 急按比例减少或增加剂量。以剂量单位形式配制肠胃外施用的组合物 以方便施用和统一剂量是特别有利的。此处使用的剂量单位形式是指 物理上分开的单位，其适合作为用于被治疗的哺乳动物受试者的单位 剂量；每一个单位含有经计算可产生想要的治疗效果的预先确定量的 活性化合物以及所需的药物媒介物。本发明的剂量单位的规格受制于 并直接依赖于(a)抗体的独特性质和要达到的特定治疗性或预防性效 果，和(b)配制这种活性化合物用于治疗个体内的敏感性领域内内在的 限制。
根据本发明，以组合形式施用的抗体的治疗性有效量的示例性、 非限定性范围是至少1mg/kg、至少5mg/kg、至少10mg/kg、超过 10mg/kg或至少15mg/kg，例如1-21mg/kg，或例如5-21mg/kg， 或例如5-18mg/kg，或例如10-18mg/kg，或例如15mg/kg。本发明 的高剂量实施方案涉及超过10mg/kg的剂量。要指出的是，剂量值可 随有待减轻的病症的类型和严重度的变化而变化，其可包括单剂或多 剂。要进一步理解的是，对于特定的受试者，应当根据个体的需要和 管理或监控组合物施用的人的职业判断来在一段时间内调整特定的剂 量方案，此处提供的剂量范围仅是示例性的，其并不限定所述组合物 的范围或实践。
在一个实施方案中，以作为无菌水性溶液的静脉内制剂的形式施 用抗体，所述水性溶液含有5或10mg/ml的抗体，20mM醋酸钠、 0.2mg/ml聚山梨酸酯80和140mM氯化钠，pH5.5。
在一个实施方案中，以静脉内大剂量的形式施用剂量的部分并通 过抗体制剂的输注来施用剩余部分。例如，可以大剂量的形式进行 0.01mg/kg的抗体静脉内注射，预定抗体剂量的剩余部分可通过静脉 内注射施用。例如，可在一个半至两小时到两个半小时的时间内施用预 先确定剂量的抗体。
本发明也涉及制品(例如适合经静脉内施用的剂型)，其包“对 治疗癌症有效的量(例如，超过10mg/kg、至少15mg/kg、或15mg/kg、 或20mg/kg)的人抗CTLA-4抗体。在某些实施方案中，制品包含装载 人抗CTLA-4抗体的容器和标签和/或用于治疗癌症的说明书。
其他治疗方案
上述治疗方案可进一步和其他癌症治疗剂和/或方案(例如其他 化学疗法、癌症疫苗、信号转导抑制剂、可用于治疗异常细胞生长或 癌症的试剂、通过结合IGF-1R来抑制肿瘤生长的抗体或其他配体、和 细胞因子)组合。
当哺乳动物接受其他化学治疗时，可使用上述化疗剂。此外，可 使用生长因子抑制剂、生物反应调节剂(biological response modifiers)、抗激素治疗剂、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、血 管生成抑制剂和抗雄激素药。例如，可使用抗激素药，例如抗雌激素 如NolvadexTM(它莫西芬)或抗雌激素药例如CasodexTM(4′-氰基-3- (4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。
在某些本发明的实施方案中，可将上述方法和癌症疫苗组合。有 用的疫苗可以是，但不限于，由癌症相关抗原(例如BAGE、癌胚抗原 (CEA)、EBV、GAGE、gp100(包括gp100：209-217和gp100：280-288 等)、HBV、HER-2/neu、HPV、HCV、MAGE、乳腺球蛋白(mammaglobin)、 MART-1/Melan-A、Mucin-1、NY-ESO-1、蛋白酶-3、PSA、RAGE、TRP-1、 TRP-2、酪氨酸酶(例如，酪氨酸酶：368-376)、WT-1)、GM-CSF DNA 和基于细胞的疫苗、树突状细胞疫苗、重组病毒(例如，牛痘病毒)疫 苗和热激蛋白(HSP)疫苗组成的疫苗。有用的疫苗也包括肿瘤疫苗，例 如由黑素瘤细胞形成的疫苗，其可以是自体的或异源的。所述疫苗可 以是，例如基于肽、DNA和细胞的疫苗。可以这样组合这些不同的试 剂，以使包含gp100肽、酪氨酸酶和MART-1的组合能够和抗体一起施 用。
可以在干细胞移植之前或之后施用疫苗，当化学疗法是治疗方案 的部分时，可在化学治疗之前施用疫苗。在某些实施方案中，也可在 化学治疗之前施用本发明的抗体。也可在干细胞移植之后施用疫苗， 在某些实施方案中，疫苗可以和抗体一起施用。
可将上述疗法和信号转导抑制剂一起使用，所述信号转导抑制剂 是例如可抑制EGFR(表皮生长因子受体)应答的试剂，例如EGFR抗 体、EGF抗体，和作为EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子) 抑制剂，例如VEGF受体和可抑制VEGF的分子；和erbB2受体抑制剂， 例如可结合erbB2受体的有机分子或抗体，例如Herceptin (Genentech，Inc.of South San Francisco，California)。
在例如WO 95/19970(1995年7月27日公开)、WO 98/14451(1998 年4月9日公开)、WO 98/02434(1998年1月22日公开)和美国专利 5,747,498(1998年5月5日授权)中描述了EGFR抑制剂，如此处所 描述的，这些物质可用于本发明。EGFR抑制剂包括，但不限于，单克 隆抗体ERBITUX(ImClone Systems Incorporated of New York，New York)、和ABX-EGF(Abgenix Inc.of Fremont，California)、化合 物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、 MDX-447(Medarex Inc.of Annandale，New Jersey)、和OLX-103 (Merck & Co.of Whitehouse Station，New Jersey)、VRCTC-310 (Ventech Research)和EGF融合毒素(Seragen Inc.of Hopkinton， Massachusetts)。这些EGFR抑制剂和其他EGFR抑制剂可用于本发明。
VEGF抑制剂，例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.of South San Francisco，California)，也可和抗体一起使用。VEGF抑制剂描述于 例如WO 99/24440(1999年5月4日公开)、PCT国际申请 PCT/IB99/00797(1999年5月3日提交)、WO 95/21613(1995年8 月17日公开)、WO 99/61422(1999年12月2日公开)、美国专利 5,834,504(1998年11月10授权)、WO 98/50356(1998年12月12 日公开)、美国专利5,883,113(1999年3月16日授权)、美国专利 5,886,020(1999年3月23日授权)、美国专利5,792,783(1998年 8月11日授权)、WO 99/10349(1999年3月4日公开)、WO 97/32856 (1997年9月12日公开)、WO 97/22596(1997年6月26日公开)、 WO 98/54093(1998年12月3日公开)、WO 98/02438(1998年1月 22日公开)、WO 99/16755(1999年4月8日公开)和WO 98/02437(1998 年1月22日公开)。可用于本发明的一些特定的VEGF抑制剂的其他例 子是IM862(Cytran Inc.of Kirkland，Washington)、IMC-1 C11 Imclone抗体、AVASTIN(Genentech，Inc.，San Francisco，CA)； 和angiozyme，来自Ribozyme(Boulder，CO)和Chiron(Emeryville， CA)的合成核酶。
ErbB2受体抑制剂，例如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)，和 单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of TheWoodlands， Texas)以及2B-1(Chiron)，可进一步和抗体一起使用，所述抗体是 例如在WO 98/02434(1998年1月22日公开)、WO 99/35146(1999 年7月15日公开)、WO 99/35132(1999年7月15日公开)、WO 98/02437 (1998年1月22日公开)、WO 97/13760(1997年4月17公开)、 WO 95/19970(1995年7月27日公开)、美国专利5,587,458(1996 年12月24日授权)和美国专利5,877,305(1999年3月2日授权)中 指出的抗体。在EP1029853(2000年8月23日公开)和WO 00/44728 (2000年8月3日公开)中也描述了可用于本发明的ErbB2受体抑制剂。 在前述PCT申请、美国专利和美国临时申请中描述的ErbB2受体抑制 剂化合物和物质，以及抑制erbB2受体的其他化合物和物质，可和本 发明的抗体一起使用。
本发明的治疗法也可和其他用于治疗非正常细胞生长或癌症的 药物一起使用，所述其他药剂包括，但不限于，能够增强抗肿瘤免疫 应答的其他药剂，例如其他的不同的CTLA4抗体，以及也能够阻断 CTLA4的其他药剂；抗增殖药例如法呢基蛋白质转移酶抑制剂和ανβ3 抑制剂，例如ανβ3抗体Vitaxin、ανβ35抑制剂、p53抑制剂等。
当将本发明的抗体和其他的免疫调节剂一起使用时，所述免疫调 节剂可选自例如树突状细胞激活剂例如CD40配体和抗CD40激动剂抗 体以及抗原呈递的增强剂、T细胞向性增强剂、肿瘤相关免疫抑制因 子的抑制剂例如TGF-β(转化生长因子β)和IL-10。
本治疗方案也可和抗体或其他配体组合，所述抗体或其他配体通 过结合IGF-1R(胰岛素样生长因子1受体)来抑制肿瘤生长。可用于 本发明的特异性抗IGF-1R抗体包括在2001年12月20日提交、以 WO02/053596公开的PCT申请PCT/US01/51113中描述的抗体。
本发明的抗体也可和细胞因子例如IL-2、IFN-g、GM-CSF、IL-12、 IL-18和FLT-3L一起施用。
此处描述的治疗方案可和抗血管生成剂例如MMP-2(基质金属蛋 白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧 酶II)抑制剂组合，在本发明的方法中可和抗体一起使用。有用的 COX-II抑制剂的例子包括CELEBREXTM(塞来考昔)、伐地考昔和罗非考 昔。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的例子描述于WO 96/33172(1996 年10月24日公开)、WO 96/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专 利申请97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请99308617.2 (1999年10月29日提交)、WO 98/07697(1998年2月26日公开)、 WO 98/03516(1998年1月29日公开)、WO 98/34918(1998年8月 13日公开)、WO 98/34915(1998年8月13日公开)、WO 98/33768(1998 年8月6日公开)、WO 98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利 公开号606046(1994年7月13日公开)、欧洲专利申请931788(1999 年7月28日公开)、WO 90/05719(1990年5月31日公开)、WO 99/52910 (1999年10月21日公开)、WO 99/52889(1999年1021日公开)、WO 99/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请PCT/IB98/01113 (1998年7月21日提交)、欧洲专利申请99302232.1(1999年3月 25日提交)、大不列颠专利申请号9912961.1(1999年6月3日提交)、 美国临时申请60/148,464(1999年8月12日提交)、美国专利 5,863,949(1999年1月26日授权)、美国专利5,861,510(1999年 1月19日授权)和欧洲专利公开号780386(1997年6月25日公开)。 优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是具有很少和/或没有抑制MMP-1的活性 的抑制剂。更优选的是相对于其他基质金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、 MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和 MMP-13)而言选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的抑制剂。
用于本发明的MMP抑制剂的一些明确的例子是AG-3340、RO 32-3555、RS13-0830和下面列表中引用的化合物：
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊 基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1] 辛烷-3-羧酸羟基酰胺；
(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基 -哌啶-2-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰 胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁 基)-氨基]-丙酸；
4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰 胺；
(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-羧酸羟 基酰胺；
(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3- 甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯碘酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基- 乙基)-氨基]-丙酸；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡 喃-4-基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1] 辛烷-3-羧酸羟基酰胺；
3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环 [3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；和
(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸羟 基酰胺；
和所述化合物的药物可接受盐和溶剂化物。
在下列非限制性实施例中进一步描述本发明。
实施例
实施例1
使用命名为11.2.1的人抗CTLA-4抗体进行研究。以大丸剂(0.01 和0.1mg/kg剂量水平)或在一小时内(1至10mg/kg剂量水平)或 在二个半小时内(15mg/kg剂量水平)以无菌水性溶液经静脉内途径 施用单剂抗体，所述无菌水性溶液含有5或10mg/ml抗体、20mM醋 酸钠、0.2mg/ml聚山梨酸酯80和140mM氯化钠，pH 5.5。观察目的 肿瘤反应。
施用下列剂量(以mg/kg为单位)：0.01、0.1、1.0、3.0、6.0、 10.0和15.0。大部分患者患有黑素瘤、高度发展的转移性疾病；两位 患者患有第三期黑素瘤；四位患者患有肾细胞癌，一位患者患有结肠 癌。三位患者接受0.01mg/kg；三位患者接受0.1mg/kg；三位患者接受 1mg/kg；八位患者接受3mg/kg；五位患者接受6mg/kg；十一位患者接 受10mg/kg；六位患者接受15mg/kg。
抗体在15mg/kg时惊人地有效。在该剂量上，观察到三个目的肿 瘤反应(两个完全反应，一个部分反应)。
在下列表中提供了表现已获得一定临床有益方面的患者的结果， 其中使用下列缩写：AWD：带瘤生存组(alive with disease)；CR：完 全反应；docet：多西他赛(docetaxel)；LN：淋巴结；NE：不可测量； NED：无疾病证据(not evidence of disease)；PD：疾病的进展； post-Tx：治疗后；PR；部分反应；RFA：射频消融术；SC：皮下；SD： 疾病稳定；SX：手术；tem：替莫唑胺(temozolamide)；thal：沙利度 胺；XRT：放射性治疗。
Pt 患病位点 剂量 (mg/kg) 反应 目前状况 Tx之后 OS(月数) 1 LN，肺 0.01 SD NED CTLA4，疫苗，SX (脑) 25+ 2 肺 1 SD AWD(PD至 脑) CTAL4，疫苗，tem+thal，XRT 23+ 3 骨 1 PD NED CTLA4，SX(LN) 23+ 4 LN，SC 3 SD NED 疫苗，SX(LN，SC) 22+ 5 肺 3 CR NED CTLA4 21+ 6 骨 10 SD AWD(持续 SD) Docet，tem+thal 17+ 7 肺，腹腔， 网膜，SC 10 SD AWD(持续 PR) Revimid 12+ 8 LN 10 SD AWD(持续 SD) Revimid 7+ 9 肝 15 PD NED SX(liver)，佐剂疫苗 12+ 10 肺 15 PR AWD(持续 PR) CTLA4 11+ 11 肺 15 CR NED(持续 CR) 无 10+ 12 肺 15 NE NED 无 10+ 13 肝 15 PD NED RFA，SX(小肠) 10+ 14 肺 15 CR NED(持续 CR) 无 10+
实施例2：
用化学疗法、干细胞移植和人抗CTLA-4抗体11.2.1的组合治疗 患实体瘤的患者，所述实体瘤是例如乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、 睾丸癌、卵巢癌、小细胞肺癌、成神经细胞瘤和儿童时期肉瘤 (pediatric sarcomas)。
患者在移植前第7天和第6天每天接受每千克体重60mg环磷酰 胺的静脉内输注，然后在移植前最后5天每天接受每平方米体表面积 25mg氟达拉滨的静脉内输注。
通过用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)处理供体、动员来自骨髓的 干细胞，由此制备干细胞移植体。在动员之后，如Williams等人，Bone Marrow Transplantation 5：129-33(1990)和Hillyer等人， Transfusion 33：316-21(1993)中所描述的，使用CS 3000血细胞分 离器(Baxter Healthcare Corporation，Deerfield，IL)从供体外周 血中收集干细胞。通过大管径中央静脉导管输注施用干细胞移植体。
可选择地，在供体处于全身或脊髓麻醉的情况下，从供体的髂后 嵴或髂前嵴中收集骨髓。抽吸大约10至15mL/kg骨髓，置于肝素化的 介质中，通过0.3和0.2mm的筛子过滤以除去脂肪和小骨质。依赖于 临床状况，可进一步处理所收集的骨髓，即通过除去红细胞以防止ABO 血型不相容的移植体中的溶血，或除去供体T细胞以防止移植物抗宿 主病(GVHD)。
移植后30天，在两个半小时的时间内通过输注给患者施用 15mg/kg的抗体11.2.1。被指定用多份抗体剂量治疗的患者组在移植 后3或6个月时接受额外的15mg/kg剂量。
通过观察疾病终点如长期存活、无疾病存活(复发时间)、反应速 度、反应持续时间和/或进展时间来监控治疗效果。
尽管本发明通过特定的实施方案被公开，但很明显，其他本领域 技术人员可设计本发明的其他实施方案和变化而不背离本发明的精神 和范围。所附的权利要求应当理解为包括所有这些实施方案和等同的 变化。
序列表
<110>PFIZER PRODUCTS INC.
Gomez-Navarro，Jesus
Hanson，Douglas C.
Eileen，Mueller Elliott
Noe，Dennis A.
<120>抗CTLA-4抗体的用途
<130>PC32177A
<150>US 60/556，801
<151>2004-03-26
<160>91
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>1392
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<400>1
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgtagcgt ctggattcac cttcagtagc catggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagaaataa atactatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtttctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggaggtcac 360
ttcggtcctt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 420
aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg 480
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540
ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac 600
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg gcacccagac ctacacctgc 660
aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttgagcg caaatgttgt 720
gtcgagtgcc caccgtgccc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc 780
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 840
gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 900
cataatgcca agacaaagcc acgggaggag cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc 960
gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1020
aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga 1080
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1140
ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200
gggcagccgg agaacaacta caagaccaca cctcccatgc tggactccga cggctccttc 1260
ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1320
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1380
ccgggtaaat ga 1392
<210>2
<211>1999
<212>DNA
<213>人
<400>2
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
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gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtttctg 300
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ccaatcttct ctctgcagag cgcaaatgtt gtgtcgagtg cccaccgtgc ccaggtaagc 1140
cagcccaggc ctcgccctcc agctcaaggc gggacaggtg ccctagagta gcctgcatcc 1200
agggacaggc cccagctggg tgctgacacg tccacctcca tctcttcctc agcaccacct 1260
gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1320
cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag 1380
ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc acgggaggag 1440
cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg 1500
aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa 1560
accatctcca aaaccaaagg tgggacccgc ggggtatgag ggccacatgg acagaggccg 1620
gctcggccca ccctctgccc tgggagtgac cgctgtgcca acctctgtcc ctacagggca 1680
gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca 1740
ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga 1800
gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacacct cccatgctgg actccgacgg 1860
ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt 1920
cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc 1980
cctgtctccg ggtaaatga 1999
<210>3
<211>463
<212>PRT
<213>人
<400>3
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser His Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly His Phe Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
225 230 235 240
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
305 310 315 320
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
325 330 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
355 360 365
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
370 375 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
405 410 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
420 425 430
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
435 440 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210>4
<211>1392
<212>DNA
<213>人
<400>4
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gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgtagcgt ctggattcac cttcagtagc catggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagaaataa atactatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtttctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggaggtcac 360
ttcggtcctt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 420
aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg 480
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ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac 600
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ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200
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ccgggtaaat ga 1392
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<212>PRT
<213>人
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1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
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Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser His Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
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100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly His Phe Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
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210 215 220
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Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
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435 440 445
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<212>DNA
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<212>PRT
<213>人
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Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
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Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
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180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
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Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
260 265 270
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
275 280 285
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
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Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val
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Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
325 330 335
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
340 345 350
Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
355 360 365
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
370 375 380
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
385 390 395 400
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405 410 415
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
435 440 445
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210>10
<211>702
<212>DNA
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<400>10
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gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1020
aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga 1080
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1140
ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200
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Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
275 280 285
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Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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<212>PRT
<213>人
<400>15
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165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210>16
<211>1413
<212>DNA
<213>人
<400>16
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtagc tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagtaataa atactatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatccgagg 360
ggagctaccc tttactacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 420
accgtctcct cagcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 480
agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 540
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 600
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 660
ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 720
acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 780
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 840
gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 900
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 960
agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 1020
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1080
aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1140
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1200
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1260
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1320
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1380
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1413
<210>17
<211>451
<212>PRT
<213>人
<400>17
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu
210 215 220
Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210>18
<211>714
<212>DNA
<213>人
<400>18
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggctcctgc tactctggct ccgaggtgcc 60
agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga 120
gtcaccatca cttgccgggc aagtcagagc attaacagct atttagattg gtatcagcag 180
aaaccaggga aagcccctaa actcctgatc tatgctgcat ccagtttgca aagtggggtc 240
ccatcaaggt tcagtggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagtctg 300
caacctgaag attttgcaac ttactactgt caacagtatt acagtactcc attcactttc 360
ggccctggga ccaaagtgga aatcaaacga actgtggctg caccatctgt cttcatcttc 420
ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480
ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540
tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600
ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660
cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta gtga 714
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<211>214
<212>PRT
<213>人
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210>20
<211>76
<212>PRT
<213>人
<400>20
Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile
1 5 10 15
Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr
20 25 30
Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile
35 40 45
Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val
50 55 60
Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
65 70 75
<210>21
<211>172
<212>PRT
<213>人
<400>21
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Ile Leu Ser Leu Thr Cys
1 5 10 15
Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly His Tyr Trp Ser Trp
20 25 30
Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr
35 40 45
Tyr Ile Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr
50 55 60
Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser
65 70 75 80
Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Gly
85 90 95
Asp Tyr Tyr Gly Ile Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys
115 120 125
Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
130 135 140
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
145 150 155 160
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170
<210>22
<211>96
<212>PRT
<213>人
<400>22
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
<210>23
<211>141
<212>PRT
<213>人
<400>23
Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
1 5 10 15
Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr
20 25 30
Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser
35 40 45
Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
50 55 60
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
65 70 75 80
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln
85 90 95
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
<210>24
<211>141
<212>PRT
<213>人
<400>24
Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
1 5 10 15
Ser Cys Arg Thr Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
20 25 30
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg
35 40 45
Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
50 55 60
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr
65 70 75 80
Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ile Ser Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr
85 90 95
Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
100 105 110
Pro Pro Ser Aso Glu Gln Leu Lvs Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
115 120 125
Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
130 135 140
<210>25
<211>139
<212>PRT
<213>人
<400>25
Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
1 5 10 15
Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
20 25 30
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
35 40 45
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
50 55 60
Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
65 70 75 80
Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val
85 90 95
Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
100 105 110
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
115 120 125
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
130 135
<210>26
<211>142
<212>PRT
<213>人
<400>26
Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
1 5 10 15
Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
20 25 30
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Gly Val Ser Ser
35 40 45
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
50 55 60
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ile Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly
85 90 95
Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
100 105 110
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
115 120 125
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
130 135 140
<210>27
<211>142
<212>PRT
<213>人
<400>27
Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser
1 5 10 15
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln
20 25 30
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Pro Ser Ser
35 40 45
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Ser Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
50 55 60
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Leu
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly
85 90 95
Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
100 105 110
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
115 120 125
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
130 135 140
<210>28
<211>146
<212>PRT
<213>人
<400>28
Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
1 5 10 15
Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
20 25 30
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser
35 40 45
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
50 55 60
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly
85 90 95
Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
100 105 110
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
115 120 125
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
130 135 140
Val Asp
145
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<211>95
<212>PRT
<213>人
<400>29
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro
85 90 95
<210>30
<211>152
<212>PRT
<213>人
<400>30
Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile
1 5 10 15
Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Thr Tyr Leu Ile Trp Tyr Gln
20 25 30
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Phe Leu Ile Ser Ala Thr Ser Ile
35 40 45
Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr
50 55 60
Asn Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu His Pro Glu Asp Phe Ala Thr
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly
85 90 95
Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
100 105 110
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
115 120 125
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
130 135 140
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150
<210>31
<211>139
<212>PRT
<213>人
<400>31
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
1 5 10 15
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys
20 25 30
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
50 55 60
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys
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100 105 110
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
115 120 125
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
130 135
<210>32
<211>134
<212>PRT
<213>人
<400>32
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
1 5 10 15
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Arg Tyr Leu Asn Trp Tyr
20 25 30
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Val Ala Ser
35 40 45
Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Gly Phe Ser Ala Ser Gly Ser Gly
50 55 60
Pro Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
65 70 75 80
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro
85 90 95
Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
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Val Cys Leu Leu Asn Asn
130
<210>33
<211>150
<212>PRT
<213>人
<400>33
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
1 5 10 15
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Cys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr
20 25 30
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser
35 40 45
Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
50 55 60
Ile Asp Cys Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
65 70 75 80
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ile Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro
85 90 95
Gly Thr Arg Val Asp Ile Glu Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
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Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
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Lys Val Asp Asn Ala Tyr
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<212>PRT
<213>人
<400>34
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Gln
85 90 95
<210>35
<211>155
<212>PRT
<213>人
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Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr
1 5 10 15
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln
20 25 30
Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
85 90 95
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100 105 110
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
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Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
130 135 140
Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155
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<211>100
<212>PRT
<213>人
<400>36
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Mer Gln Gly
85 90 95
Thr His Trp Pro
100
<210>37
<211>139
<212>PRT
<213>人
<400>37
Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
1 5 10 15
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn
20 25 30
Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp
65 70 75 80
Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Ser His Trp Pro Pro Thr Phe
85 90 95
Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu1 Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
100 105 110
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
115 120 125
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135
<210>38
<211>100
<212>PRT
<213>人
<400>38
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro
100
<210>39
<211>133
<212>PRT
<213>人
<400>39
Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu
1 5 10 15
His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly
20 25 30
Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly
35 40 45
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
50 55 60
Lys Leu Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met
65 70 75 80
Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu
85 90 95
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
100 105 110
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
115 120 125
Asn Phe Tyr Pro Arg
130
<210>40
<211>1392
<212>DNA
<213>人
<400>40
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
tgtgtagcgt ctggattcac cttcagtagc catggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagaaataa atactatgca 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtttctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggaggtcac 360
ttcggtcctt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 420
aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg 480
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540
ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac 600
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg gcacccagac ctacacctgc 660
aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttgagcg caaatgttgt 720
gtcgagtgcc caccgtgccc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc 780
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 840
gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 900
cataatgcca agacaaagcc acgggaggag cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc 960
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aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga 1080
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1140
ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200
gggcagccgg agaacaacta caagaccaca cctcccatgc tggactccga cggctccttc 1260
ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1320
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1380
ccgggtaaat ga 1392
<210>41
<211>463
<212>PRT
<213>人
<400>41
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser His Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly His Phe Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
225 230 235 240
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
305 310 315 320
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
325 330 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
355 360 365
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
370 375 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
405 410 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
420 425 430
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
435 440 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210>42
<211>708
<212>DNA
<213>人
<400>42
atggaaaccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga 60
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 120
ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agcagcttct tagcctggta ccagcagaga 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 240
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 300
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta cctcaccctg gacgttcggc 360
caagggacca aggtggaaat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 420
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 480
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 540
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 600
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<210>43
<211>235
<212>PRT
<213>人
<400>43
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Ile Ser Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Gly Thr Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val cys Leu Leu Asn Asn Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Leu Sar Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
195 200 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
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<211>1395
<212>DNA
<213>人
<400>44
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120
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ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagtaataa acactatgga 240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agtgacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggagagaga 360
ctggggtcct actttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc 420
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gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 540
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agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1200
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tctccgggta aatga 1395
<210>45
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<212>PRT
<213>人
<400>45
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Asn Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Gly
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Glu Arg Leu Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
225 230 235 240
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
245 250 255
Val Phe Leu Phe Pro pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
260 265 270
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
275 280 285
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
290 295 300
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val
305 310 315 320
Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
325 330 335
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
340 345 350
Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
355 360 365
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
370 375 380
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
385 390 395 400
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp
405 410 415
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
435 440 445
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 5er Pro Gly Lys
450 455 460
<210>46
<211>702
<212>DNA
<213>人
<400>46
atggaaaccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga 60
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 120
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<212>PRT
<213>人
<400>47
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
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Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
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Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Val Ser
35 40 45
Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
50 55 60
Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg
85 90 95
Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ile
100 105 110
Ser Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
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Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212>DNA
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Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
1 5 10 15
Ser Ser His Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
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Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Asp Tyr Ala
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
100 105 110
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
115 120 125
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
130 135 140
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
145 150 155 160
Val Leu Gln
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<212>DNA
<213>人
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<212>PRT
<213>人
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Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
1 5 10 15
Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
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Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
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Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
65 70 75 80
Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val
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Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
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<213>人
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atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60
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aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttgagcg caaatgttgt 720
gtcgagtgcc caccgtgccc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc 780
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 840
gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 900
cataatgcca agacaaagcc acgggaggag cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc 960
gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1020
aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga 1080
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1140
ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200
gggcagccgg agaacaacta caagaccaca cctcccatgc tggactccga cggctccttc 1260
ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1320
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1380
ccgggtaaat ga 1392
<210>53
<211>463
<212>PRT
<213>人
<400>53
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
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Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Glu
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Gly Leu Leu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp ASn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
225 230 235 240
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
305 310 315 320
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
325 330 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
355 360 365
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
370 375 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Mer Leu Asp Ser
405 410 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
420 425 430
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
435 440 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210>54
<211>705
<212>DNA
<213>人
<400>54
atggaaaccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga 60
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 120
ctctcctgta gggccagtca aagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 180
ggccaggctc ccaggcccct catctatggt gtatccagca gggccactgg catcccagac 240
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag actggagcct 300
gaagattttg cagtgtatta ctgtcagcag tatggtatct caccattcac tttcggccct 360
gggaccaaag tggatatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 420
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 705
<210>55
<211>234
<212>PRT
<213>人
<400>55
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Pro Leu Ile Tyr Gly Val Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly
100 105 110
Ile Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210>56
<211>507
<212>DNA
<213>人
<400>56
ggcgtggtcc agcctgggag gtccctgaga ctctcctgtg cagcgtctgg attcaccttc 60
agtagctatg gcatgcactg ggtccgccag gctccaggca aggggctgga gtgggtggca 120
gttatatggt atgatggaag taataaatac tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc 180
atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag 240
gacacggctg tgtattactg tgcgagaggg gcccgtataa taaccccttg tatggacgtc 300
tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc 360
cccctggcgc cctgctccag gagcacctcc gagagcacag cggccctggg ctgcctggtc 420
aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgctct gaccagcggc 480
gtgcacacct tcccagctgt cctacag 507
<210>57
<211>169
<212>PRT
<213>人
<400>57
Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
1 5 10 15
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro
20 25 30
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn
35 40 45
Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
50 55 60
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
65 70 75 80
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Arg Ile Ile Thr Pro
85 90 95
Cys Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
100 105 110
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
115 120 125
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
130 135 140
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
145 150 155 160
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165
<210>58
<211>458
<212>DNA
<213>人
<400>58
cagtctccat cctccctgtc tgcatctgta ggagacagag tcaccatcac ttgccgggca 60
agtcagagca ttaacaccta tttaatttgg tatcagcaga aaccagggaa agcccctaac 120
ttcctgatct ctgctacatc cattttgcaa agtggggtcc catcaaggtt ccgtggcagt 180
ggctctggga caaatttcac tctcaccatc aacagtcttc atcctgaaga ttttgcaact 240
tactactgtc aacagagtta cagtacccca ttcactttcg gccctgggac caaagtggat 300
atcaaacgaa ctgtggctgc accatctgtc ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg 360
aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg ctgaataact tctatcccag agaggccaaa 420
gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa tcgggtaa 458
<210>59
<211>152
<212>PRT
<213>人
<400>59
Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile
1 5 10 15
Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Thr Tyr Leu Ile Trp Tyr Gln
20 25 30
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Phe Leu Ile Ser Ala Thr Ser Ile
35 40 45
Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr
50 55 60
Asn Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu His Pro Glu Asp Phe Ala Thr
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly
85 90 95
Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
100 105 110
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
115 120 125
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
130 135 140
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150
<210>60
<211>501
<212>DNA
<213>人
<400>60
ggcgtggtcc agcctgggag gtccctgaga ctctcctgtg tagcgtctgg attcatcttc 60
agtagtcatg gcatccactg ggtccgccag gctccaggca aggggctgga gtgggtggca 120
gttatatggt atgatggaag aaataaagac tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc 180
atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatttgcaaa tgaacagcct gagagccgag 240
gacacggctg tgtattactg tgcgagagtg gccccactgg ggccacttga ctactggggc 300
cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg 360
gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac 420
tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg aactcaggcg ctctgaccag cggcgtgcac 480
accttcccag ctgtcctaca g 501
<210>61
<211>167
<212>PRT
<213>人
<400>61
Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser
1 5 10 15
Gly Phe Ile Phe Ser Ser His Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro
20 25 30
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn
35 40 45
Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
50 55 60
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
65 70 75 80
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Pro Leu Gly Pro Leu
85 90 95
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
100 105 110
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
115 120 125
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
130 135 140
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
145 150 155 160
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165
<210>62
<211>426
<212>DNA
<213>人
<400>62
tctccaggca ccctgtcttt gtctccaggg gaaagagcca ccctctcctg cagggccagt 60
cagagtatta gcagcaattt cttagcctgg taccagcaga aacctggcca ggctcccagg 120
ctcctcatct atcgtccatc cagcagggcc actggcatcc cagacagttt cagtggcagt 180
gggtctggga cagacttcac tctcaccatc agcagactgg agcctgagga ttttgcatta 240
tattactgtc agcagtatgg tacgtcacca ttcactttcg gccctgggac caaagtggat 300
atcaagcgaa ctgtggctgc accatctgtc ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg 360
aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg ctgaataact tctatcccag agaggccaaa 420
gtacag 426
<210>63
<211>142
<212>PRT
<213>人
<400>63
Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser
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Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln
20 25 30
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Pro Ser Ser
35 40 45
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Ser Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
50 55 60
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Leu
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly
85 90 95
Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
100 105 110
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
115 120 125
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
130 135 140
<210>64
<211>516
<212>DNA
<213>人
<400>64
tcgggcccag gactggtgaa gccttcacag atcctgtccc tcacctgcac tgtctctggt 60
ggctccatca gcagtggtgg tcactactgg agctggatcc gccagcaccc agggaagggc 120
ctggagtgga ttgggtacat ctattacatt gggaacacct actacaaccc gtccctcaag 180
agtcgagtta ccatatcagt agacacgtct aagaaccagt tctccctgaa gctgagctct 240
gtgactgccg cggacacggc cgtgtattat tgtgcgagag atagtgggga ctactacggt 300
atagacgtct ggggccaagg gaccacggtc accgtctcct cagcttccac caagggccca 360
tccgtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg agcacctccg agagcacagc cgccctgggc 420
tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg 480
accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc ctacaa 516
<210>65
<211>172
<212>PRT
<213>人
<400>65
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Ile Leu Ser Leu Thr Cys
1 5 10 15
Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly His Tyr Trp Ser Trp
20 25 30
Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr
35 40 45
Tyr Ile Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr
50 55 60
Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser
65 70 75 80
Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Gly
85 90 95
Asp Tyr Tyr Gly Ile Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys
115 120 125
Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
130 135 140
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
145 150 155 160
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170
<210>66
<211>465
<212>DNA
<213>人
<400>66
tctccagact ttcagtctgt gactccaaag gagaaagtca ccatcacctg ccgggccagt 60
cagagcattg gtagtagctt acattggtat cagcagaaac cagatcagtc tccaaagctc 120
ctcatcaagt atgcttccca gtccttctct ggggtcccct cgaggttcag tggcagtgga 180
tctgggacag atttcaccct caccatcaat agcctggaag ctgaagatgc tgcaacgtat 240
tactgtcatc agagtagtag tttaccgctc actttcggcg gagggaccaa ggtggagatc 300
aaacgaactg tggctgcacc atctgtcttc atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa 360
tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg aataacttct atcccagaga ggccaaagta 420
cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg ggtaactccc aggag 465
<210>67
<211>155
<212>PRT
<213>人
<400>67
Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr
1 5 10 15
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln
20 25 30
Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
50 55 60
Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr
65 70 75 80
Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
85 90 95
Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
100 105 110
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
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Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
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Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
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<211>459
<212>DNA
<213>人
<400>68
cctgggaggt ccctgagact ctcctgtgca gcgtctggat tcaccttcag tagtcatggc 60
atccactggg tccgccaggc tccaggcaag gggctggagt gggtggcagt tatatggtat 120
gatggaagaa ataaagacta tgcagactcc gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac 180
aattccaaga acacgctgta tttgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggctgtg 240
tattactgtg cgagagtggc cccactgggg ccacttgact actggggcca gggaaccctg 300
gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc 360
aggagcacct ccgagagcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 420
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct ctgaccagc 459
<210>69
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<212>PRT
<213>人
<400>69
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
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130 135 140
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
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<212>DNA
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cagtctccag gcaccctgtc tttgtctcca ggggaaagag ccaccctctc ctgcagggcc 60
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gggtctggga cagacttcac tctcaccatc agcagactgg agcctgagga ttttgcagtg 240
tattactgtc aacagtatgg taggtcacca ttcactttcg gccctgggac caaagtagat 300
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aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg ctgaataact tctatcccag agaggccaaa 420
gtacagtgga aggtggata 439
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<212>PRT
<213>人
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Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser
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50 55 60
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly
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100 105 110
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala SerVal Val
115 120 125
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala LVs Val Gln Trp Lys
130 135 140
Val Asp
145
<210>72
<211>451
<212>DNA
<213>人
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ggcgtggtcc agcctgggag gtccctgaga ctctcctgtg cagcgtctgg attcaccttc 60
agtagctatg gcatgcactg ggtccgccag gctccaggca aggggctgga gtgggtggca 120
gttatatggt atgatggaag tcataaatac tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc 180
atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag 240
gacacggctg tgtattactg tgcgagaggc gctgtagtag taccagctgc tatggacgtc 300
tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc 360
cccctggcgc cctgctccag gagcacctcc gagagcacag cggccctggg ctgcctggtc 420
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<210>73
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<212>PRT
<213>人
<400>73
Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro
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Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser His
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Val Val Val Pro Ala
85 90 95
Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
100 105 110
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
115 120 125
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
130 135 140
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150
<210>74
<211>402
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>misc_feature
<222>(207)..(207)
<223>a，c，t，g，other or unknown
<400>74
acccagtctc catcctccct gtctgcatct gtaggagaca gagtcaccat cacttgccgg 60
gcaagtcaga acattagcag gtatttaaat tggtatcaac agaaaccagg gaaagcccct 120
aagttcctga tctatgttgc atctattttg caaagtgggg tcccatcagg gttcagtgcc 180
agtggatctg ggccagattt cactctnacc atcagcagtc tgcaacctga agattttgca 240
acttactact gtcaacagag ttacagtacc ccattcactt tcggccctgg gaccaaagtg 300
gatatcaaac gaactgtggc tgcaccatct gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag 360
ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc ctgctgaata ac 402
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35 40 45
Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Gly Phe Ser Ala Ser Gly Ser Gly
50 55 60
Pro Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
65 70 75 80
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro
85 90 95
Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn
130
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<213>人
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<221>misc_feature
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gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt 60
agcngtggca tgcactgggt ccgccaggct ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt 120
atatggtctg atggaagtca taaatactat gcagactccg tgaagggccg attcaccatc 180
tccagagaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac 240
acggctgtgt attactgtgc gagaggaact atgatagtag tgggtaccct tgactactgg 300
ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc 360
ctggcgccct gctccaggag cacctccgag agcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag 420
gactacttcc ccgaaccg 438
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<212>PRT
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Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
1 5 10 15
Phe Thr Phe Ser Ser Cys Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
20 25 30
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser His Lys
35 40 45
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
50 55 60
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
65 70 75 80
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Thr Met Ile Val Val Gly Thr
85 90 95
Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
100 105 110
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr
115 120 125
Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
130 135 140
Glu Pro
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acccagtctc catcctccct gtctgcatct gtaggagaca gagtcaccat cacttgccgg 60
gcaagtcaga gcatttgcaa ctatttaaat tggtatcagc agaaaccagg aaaagcccct 120
agggtcctga tctatgctgc atccagtttg caaggtgggg tcccgtcaag gttcagtggc 180
agtggatctg ggacagattg cactctcacc atcagcagtc tgcaacctga agattttgca 240
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gatatcgaac gaactgtggc tgcaccatct gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag 360
ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc 420
aaagtacagt ggaaggtgga taacgcctat t 451
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Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
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Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Cys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr
20 25 30
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser
35 40 45
Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
50 55 60
Ile Asp Cys Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
65 70 75 80
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ile Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro
85 90 95
Gly Thr Arg Val Asp Ile Glu Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Ash Ash Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Tyr
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<213>人
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tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactatggcg tctgggggag gcgtggtcca 60
gcctgggagg tccctgagac tctcctgtgc agcgtctgga ttcaccttca gtagctatgg 120
cgtgcactgg gtccgccagg ctccaggcaa ggggctggag tgggtggcag ttatatggta 180
tgatggaagt aataaatact atgcagactc cgtgaagggc cgattcacca tctccagaga 240
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gtattattgt gcgagagact cgtattacga tttttggagt ggtcggggcg gtatggacgt 360
ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcctcc accaagggcc catcggtctt 420
ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca gcggccctgg gctgcctggt 480
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Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys
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Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Val His Trp Val Arg
20 25 30
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp
35 40 45
Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
50 55 60
Ser Ara Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
65 70 75 80
Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Tyr Tyr
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Asp Phe Trp Ser Gly Arg Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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ccactctccc tgcccgtcac ccttggacag ccggcctcca tctcctgcag gtctagtcaa 60
agcctcgtat acagtgatgg aaacacctac ttgaattggt ttcagcagag gccaggccaa 120
tctccaaggc gcctaattta taaggtttct aactgggact ctggggtccc agacagattc 180
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Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn
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Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys
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Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly
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Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp
65 70 75 80
Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Ser His Trp Pro Pro Thr Phe
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Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
100 105 110
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
115 120 125
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
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gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtaac 60
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gctgtatatt actgtgcgag agatcagggc actggctggt acggaggctt tgacttctgg 300
ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc 360
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gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg 480
cacaccttcc 490
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Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
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Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
20 25 30
Gly Leu Glu Trp Val Val Val Ile Trp His Asp Gly Asn Asn Lys Tyr
35 40 45
Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
50 55 60
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
65 70 75 80
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gln Gly Thr Gly Trp Tyr Gly Gly
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Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
100 105 110
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr
115 120 125
Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
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Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu
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His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly
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Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly
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Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
50 55 60
Lys Leu Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met
65 70 75 80
Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu
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Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Ala Pro Leu Gly Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu cys
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225 230 235 240
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Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Phe
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Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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