技术领域：
本发明涉及一种人用药，是一种口服的阿斯匹林缓释片。
背景技术：
抗血栓药物作为心脑血管理用药系统中的一大类，临床常用的主要有肝 素、链激酶、尿激酶、双香豆素、双嘧达莫等，其中不同的药物有着不同的 抗凝血机理，多数药物都是通过参加人体内的生化反应，从而干扰凝血过程 中的某个环节。阿斯匹林作为一个解热镇痛药，临床应用已有一百多年的历 史，因其用于解热镇痛服用剂量较大，易造成胃肠道出血，近年来在解热镇 痛方面已很少应用。但近年来的研究表明，小剂量的阿斯匹林可通过直接抑 制血小板的凝聚，从而产生抗凝血的作用，由于阿斯匹林的生产已有一百多 年的历史，所以其原料药合成的工艺是十分成熟的，而且成本也是十分低廉 的，小剂量阿斯匹林用于抗凝血是一个十分有发展前景的药物。
发明内容：
本发明的目的是提供一种阿斯匹林缓释片。
上述的目的通过以下的技术方案实现：
阿斯匹林缓释片，其组成包括：阿斯匹林、淀粉、羟丙甲纤维素、聚丙 烯酸树脂II号、白糊精、滑石粉、酒石酸、吐温-80、75％乙醇，上述成份的 重量份数比为阿斯匹林50、淀粉1、羟丙甲纤维素2.48、聚丙烯酸树脂II号 3.6、白糊精1、滑石粉3、酒石酸0.21、吐温-80为0.15、75％乙醇12。
上述的阿斯匹林缓释片的制作方法，取羟丙甲纤维素0.48、聚丙烯酸树 脂II号0.6、酒石酸0.21、吐温-80为0.15、75％乙醇12配制成溶液，做为粘 合剂，另取阿斯匹林50、淀粉1、羟丙甲纤维素2、聚丙烯酸树脂II号3、白 糊精1，置于混合机中干混10分钟，然后加入已配好的粘合剂，湿混100秒 制成软材，以20目筛网机械制粒，沸腾干燥机干燥，控制进风温度不高于100 ℃，干粒加入滑石粉3，以18目筛网整粒，制得的颗粒用压机片压片即得阿 斯匹林缓释片。
这个技术方案有以下有益效果：
1.本发明是采用骨架式缓释系统，采用多聚物形成变化缓慢的骨架，将 阿斯匹林附着在骨架上，由变化的骨架来控制阿斯匹林的释放速度，其在消 化液的作用下，在胃肠道内以缓慢平稳的速度持续均匀的释放，在释放过程 中，药物始终保持在安全有效的浓度状态下，局部药物浓度保持平稳，不但 避免了药物在高浓度状态下对胃肠道的刺激，而且延长了药物的作用时间， 提高了药物的吸收率，药效可持续24小时，每日服用本药品一次即可达到药 效，大大提高了用药者的依从性。
2.本发明的阿斯匹林缓释片含量：101.20％，每粒含阿斯匹林50mg，由 中国药科大学提供对照药品：阿斯匹林肠溶片(每片含阿斯匹林25mg)，济 南第三制药厂产品，批号：9107102-4。体内试验，两药用蒸馏水溶解给药， 体外给药为溶于20％乙醇中。空白对照品：生理盐水。
聚集剂：腺苷二磷酸钠(ADP)为中国科学院上海生化研究所产品，溶 于PH7.25磷酸盐缓冲液备用。
3.体外血小板聚集试验：家兔8只，体重2.2±0.5kg，心内取血后以 50U/ml肝素钠抗凝(1∶9体积比)，500r.min-1离心5min，分离出富含血小 板血浆(PRP)以及300r.min-1离心20min，分离出贫含血小板血浆(PPP)， PPP中血小板数为10～20万/min3，取不同浓度的阿斯匹林缓释片和阿斯匹林 肠溶片溶解液分别加至200μl的PRP中，于37℃孵育3min，以等量20％ 乙醇(溶媒)做对照，按比浊法在血小板聚集仪上测定血小板聚集率，其聚 集抑制率计算方法为：聚集抑制％＝(对照聚集％-药物聚集％)/对照聚集 ％×100％)。ADP的终浓度为2.56μmol/L。
半体内血小板聚集试验：SD大鼠，体重320±25g，70只，随机分为7 组，每组10只，分别以阿斯匹林缓释片溶液，阿斯匹林肠溶片溶液(不含20％ 乙醇)及生理盐水灌胃，连续3天，于第4天用2％戊巴比妥纳腹腔麻醉后， 用干燥塑料注射器心内取血，抗凝，按上法分离出PRP和PPP，测定血小板 聚集率并算出聚集抑制率，ADP的终浓度为2.56μmol/L。
本实验数据采用组间对照：检验统计方法。
4.本发明对ADP诱导的兔体外血小板聚集的影响，从表1中可知，不 同浓度的阿斯匹林缓释片和阿斯匹林肠溶片溶液对ADP诱导的兔体外血小 板聚集均有抑制作用，并与剂量有一定的相关性，而两种阿斯匹林剂型之间 无显著差异P＞0.05。
表1：阿斯匹林缓释片对ADP诱导的兔体外血小板聚集的影响： 组别 剂量 mg/ml PRP 血小板聚集 ％ 抑制 ％ 对照组 阿斯匹林缓释片 0.25 0.50 0.75 49.8±5.1 35.6±8.3※※ 26.1±4.6※※ 20.5±6.6※※ 28.5 47.6 58.8
与对照比较：※※P＜0.01，X±SD，n＝8。
5.本发明对ADP诱导的大鼠体内血小板聚集的影响，结果见表2所示， 阿斯匹林缓释片对ADP诱导的大鼠体内血小板聚集均有显著的抑制作用，与 对照组比较有显著差异P＜0.05至P＜0.01，各组的剂量之间无明显相关性。
表2：阿斯匹林缓释片对ADP诱导的大鼠体内血小板聚集的影响： 组别 剂量 mg/kg/d 血小板聚集 ％ 抑制 ％ 对照组 阿斯匹林缓释片 阿斯匹林肠溶片 等容量生理盐水 3.5 7.0 14.0 3.5 7.0 14.0 76.9±8.0 46.8±8.6 42.2±9.3 52.9±10.0 49.5±7.7 44.2±8.2 57.2±8.6 39.1 45.1 31.2 35.6 42.5 25.6
与对照比较：※P＜0.05，※※P＜0.01，X±SD，n＝10。
结论：本研究结果表明，阿斯匹林缓释片具有明显的抗血小板聚集的作 用，其作用程度高于阿斯匹林肠溶片。
6.急性毒性试验及对胃肠道刺激性试验：中国药物大学生理学教研室心 血管药物研究组以阿斯匹林原料和阿斯匹林缓释片为材料，分别对昆明种小 鼠进行灌胃给药和腹腔注射的急性毒性实验，结果表明：
阿斯匹林缓释片小鼠灌胃给药为：
LD50 平均可信限(P＝0.95)
2293.1mg/kg 2156.4-2438.4mg/kg
阿斯匹林小鼠灌胃给药为：
2178.4mg/kg 2065.6-2297.3mg/kg
阿斯匹林缓释片小鼠腹腔注射为：
293.7mg/kg 277.1-311.2mg/kg
阿斯匹林小鼠腹腔注射为：
279.0mg/kg 264.4-295.1mg/kg
实验测得的阿斯匹林缓释片和原料LD50结果基本相似，两者无明显差 异。
胃肠道刺激性试验结果表明：阿斯匹林缓释片对家兔肠粘膜无明显充血、 水肿等刺激反应，而阿斯匹林普通片对家兔十二指肠前部有明显的充血水肿 现象。
7.灌胃给药急性毒性(LD50)测定：取体重18-21g健康小鼠200只，雌 雄各半，动物禁食一夜后，随机均分为10组，每组20只鼠，其中5组灌胃 给阿斯匹林缓释片，另5组灌胃给阿斯匹林，每10g体重均给于0.3ml药物 溶液，以最高剂量为3200mg/kg，最低剂量为1670.4mg/kg，剂量比为0.85， 按低比系列稀释法配制5个浓度溶液。
腹腔注射给药急性毒性(LD50)测定：取体重18-21g健康小鼠200只， 雌雄各半，随机均分为10组，每组20只鼠，其中5组腹腔注射给阿斯匹林 缓释片，另5组腹腔注射阿斯匹林，每10g体重均给于0.2ml药物溶液，以 最高剂量为400.0mg/kg，最低剂量为208.8mg/kg，剂量比为0.85，按低比系 列稀释法配制5个浓度溶液。
上述各组给药后连续观察七天，记录动物一般情况，毒性反应及死亡鼠 数，并及时解剖死亡动物，进行肉眼尸检，最后根据死亡动物数，按Bliss法 半数效量电子计算器程序运算法计算半数致死量(LD50)及其95％平均可信 限。
死亡小鼠均在给药后24小时内，死亡前表现为镇静，继而四肢抽搐而死 亡，动物尸检未发现肉眼可见的病损组织，所有存活动物，一般情况良好， 食欲正常，七天后体重均有不同程度增加。
(1).阿斯匹林缓释片小鼠灌胃给药的LD50为2178.4mg/kg，95％平均可 信限为2065.6-2279.3mg/kg。
(2).阿斯匹林小鼠灌胃给药的LD50为2293.1mg/kg，95％平均可信限为 2156.4-2438.4mg/kg。
(3).阿斯匹林缓释片小鼠腹腔注射给药的LD50为293.7mg/kg，95％平均 可信限为277.1-311.2mg/kg。
(4).阿斯匹林小鼠腹腔注射给药的LD50为279.0mg/kg，95％平均可信限 为264.4-295.1mg/kg。
结论：阿斯匹林缓释片小鼠的急性毒性试验按Bliss法计算结果表明：阿 斯匹林缓释片小鼠灌胃给药LD50为2178.4mg/kg，LD50平均可信限为 2065.6-2297.3mg/kg(P＝0.95)，与阿斯匹林小鼠灌胃给药LD50为 2293.1mg/kg，LD50平均可信限为2156.4-2438.4mg/kg基本相似，阿斯匹林 缓释片小鼠腹腔注射LD50为293.7mg/kg，阿斯匹林小鼠腹腔注射LD50为 279.0mg/kg接近。
8.初步稳定性试验：
加速实验：将样品原包装置于37-40℃，相对湿度为75％的条件下，放 置三个月，含量变化在10％以内，各项指标均在规定的范围内，则本品的有 效期可暂定为二年，阿斯匹林缓释片剂加速实验结果见表3：
表3：样品原包装贮于37-40℃ RH75％放置三个月变化情况： 批号 时间 (月) 外观 游离水杨酸 (％) 标示量 (％) 溶出度(％)n＝6 2h 4h 6h (放置前) 9302281 0 1 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 100.87 99.77 24.70 - 64.58 - 87.02 - (放置前) 930228 (放置前) 930217 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 99.21 98.77 98.90 98.83 98.92 98.42 100.54 100.02 99.34 99.52 24.45 23.63 24.85 - 23.74 23.83 25.06 - 23.61 24.37 60.66 59.76 64.01 - 62.52 60.29 65.83 - 61.02 60.42 40.41 84.44 40.40 - 88.14 48.02 80.00 - 84.18 85.91
室温放置留样观察：将样品原包装室温放置八个月，观察其各项指标均 在规定范围内，见表4：
表4：样品原包装室温贮放八个月变化情况： 批号 时间 (月) 外观 游离水杨酸 (％) 标示量 (％) 溶出度(％)n＝6 2h 4h 6h 9302281 930228 930217 0 1 2 3 5 8 0 1 2 3 5 8 0 1 2 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 100.87 99.77 99.21 98.77 99.16 99.82 98.90 98.83 97.62 97.79 98.18 98.24 100.54 100.02 99.12 24.70 24.72 23.51 24.23 23.77 23.59 24.85 23.55 22.88 24.15 22.75 24.07 23.08 24.19 23.44 64.53 63.12 60.22 62.13 59.45 59.50 64.01 62.17 60.78 61.81 62.73 60.28 65.83 61.00 63.13 87.03 85.30 84.04 84.28 85.66 88.16 40.40 40.04 84.40 84.94 86.40 83.39 80.00 83.29 84.18 3 5 8 白色片 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 98.34 99.82 98.74 22.87 23.44 23.83 62.22 60.41 60.82 85.91 83.28 86.17
光照试验：将样品脱原包装敞口置3000，Lux下35cm处，放置十天考 察光照对制剂的影响，考察其各项指标均在规定范围内，见表5：
表5：样品脱包装敝口于3000 Lux下光照(距离35cm)： 批号 时间 (天) 外观 游离水杨酸 (％) 标示量 (％) 溶出度(％)n＝6 2h 4h 6h 9302281 930228 930217 0 3 7 10 0 3 7 10 0 3 7 10 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 100.87 99.00 99.34 99.51 98.90 98.16 98.77 98.45 100.54 99.32 99.18 98.34 24.70 - 24.51 23.65 24.85 - 24.16 23.60 25.08 - 22.13 22.61 64.53 - 62.23 61.61 64.01 - 62.27 61.03 65.83 - 61.22 60.13 87.03 - 86.62 85.96 40.40 - 84.40 84.94 88.00 - 85.72 84.87
湿度对本品的影响考察：将样品脱原包装敞口，置于相对湿度(RH)75％ (饱和氯化钠溶液置于密闭容器下层，样品脱原包装敝口置隔板上层)，相对 湿度(RH)90％(饱和硝酸钾溶液置于密闭容器下层，样品脱原包装敞口置 隔板上层)，放置十天，考察样品外观、游离水杨酸、溶出度、标示含量等各 项指标不合要求，结果见表6、7：
表6：样品脱包装25℃ RH75％放置10天： 批号 时间 (天) 外观 游离水杨酸 (％) 标示量 (％) 溶出度(％)n＝6 2h 4h 6h 9302281 0 白色片 ＜0.3 100.87 24.70 64.53 87.03 930228 930217 3 7 10 0 3 7 10 0 3 7 10 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 白色片 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 白色片 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 ＞0.3 ＞0.3 ＞0.3 ＜0.3 ＞0.3 ＞0.3 ＞0.3 ＜0.3 ＞0.3 ＞0.3 ＞0.3 97.26 95.43 91.70 98.90 96.18 93.27 90.30 100.54 97.41 95.10 92.21 - - - 24.85 - - - 25.08 - - - - - - 84.01 - - - 83.28 - - - - - - 87.40 - - - 87.40 - - -
表7：样品脱包装25℃ RH90％放置10天： 批号 时间 (天) 外观 游离水杨酸 (％) 标示量 (％) 溶出度(％)n＝6 2h 4h 6h 9302281 930228 930217 0 3 7 10 0 3 7 10 0 白色片 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 白色片 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 白色片 ＜0.3 ＞0.3 ＞0.3 ＞0.3 ＜0.3 ＞0.3 ＞0.3 ＞0.3 ＜0.3 100.87 95.78 91.44 88.60 98.90 94.94 90.22 87.34 100.54 24.70 - - - 24.85 - - - 25.08 64.53 - - - 64.01 - - - 83.28 87.03 - - - 87.40 - - - 87.40 3 7 10 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 片面潮湿、呈乳白色 表面粗糙 ＞0.3 ＞0.3 ＞0.3 95.34 92.81 89.03 - - - - - - - - -
温度对本品的影响考察：将样品脱原包装，分别置40℃、60℃、80℃温 箱，放置十天，结果显示，在40℃样品放置十天，制剂各项指标仍在规定范 围内，加热7天后游离水杨酸＞0.3％，其它各项指标在规定范围内，80℃加 热10天，含量下降，游离水杨酸＞0.3％，片剂溶出度变慢，结果见表8、9、 10：
表8：样品脱原包装敞口于40℃加热10天： 批号 时间 (天) 外观 游离水杨酸 (％) 标示量 (％) 溶出度(％)n＝6 2h 4h 6h 9302281 930228 930217 0 3 7 10 0 3 7 10 0 3 7 10 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 100.87 100.01 99.63 99.07 98.90 98.10 97.92 98.21 100.54 99.66 99.02 99.55 24.70 - 24.21 23.19 24.85 - 22.98 23.60 25.08 - 24.56 23.65 64.53 - 63.77 64.19 64.01 - 62.23 61.06 65.83 - 60.78 61.60 87.03 - 87.44 86.75 47.40 - 84.40 84.70 88.00 - 86.60 84.87
表9：样品脱包装敝口于60℃加热10天： 批号 时间 (天) 外观 游离水杨酸 (％) 标示量 (％) 溶出度(％)n＝6 2h 4h 6h 9302281 0 3 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 100.87 99.04 24.70 - 64.53 - 87.03 - 930228 930217 7 10 0 3 7 10 0 3 7 10 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 ＜0.3 ＞0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＞0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＞0.3 97.32 96.64 98.90 98.13 96.28 95.17 100.54 99.43 98.16 97.69 24.87 25.66 24.85 - 25.16 26.81 25.08 - 22.84 23.91 63.88 60.74 64.01 - 62.26 61.02 65.83 - 61.22 60.32 86.63 85.70 47.40 - 84.40 84.70 88.00 - 85.47 84.87
表10：样品脱原包装贮于80℃加热10天： 批号 时间 (天) 外观 游离水杨酸 (％) 标示量 (％) 溶出度(％)n＝6 2h 4h 6h 9302281 930228 930217 0 3 7 10 0 3 7 10 0 3 7 10 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 ＜0.3 ＞0.3 ＞0.3 ＞0.3 ＜0.3 ＞0.3 ＞0.3 ＞0.3 ＜0.3 ＞0.3 ＞0.3 ＞0.3 100.87 96.26 90.37 83.50 98.90 94.45 86.56 82.61 100.54 94.73 89.58 84.03 24.70 - 24.33 20.04 24.85 - 22.07 20.05 25.08 - 20.78 20.19 64.53 - 61.04 60.40 64.01 - 58.25 54.19 65.83 - 57.47 56.55 87.03 - 82.61 81.98 87.40 - 84.40 80.13 88.44 - 79.86 84.87
结论：
从初步稳定性试验结果看，阿斯匹林缓释片剂原包装于37-40℃，RH75％ 条件下，放置三个月，含量变化在10％以内，其它各项指标均在规定范围， 说明该制剂有效期可暂定为二年。
光照试验证实，光线对缓释片剂影响不大，各项指标(外观、含量、溶 出度)未见明显变化。
阿斯匹林缓释片剂在RH75％、90％室温下放置10天，含量下降，溶出 度、游离水杨酸不合格。
阿斯匹林缓释片剂在40℃加热10天，未见明显影响，60℃加热10天， 游离水杨酸不合格，80℃加热10天，游离水杨酸等项指标未受影响，片剂的 溶出度变慢。
因此，阿斯匹林缓释片应密闭保存于干燥阴凉处。
9.室温留样考察制剂的稳定性：将阿斯匹林缓释片原包装于室温条件下， 将制剂分别放置0、1、3、6、12、18、20个月，考察其外观、含量、溶出度、 分解产物的变化情况。结果表明制剂在室温下，原包装(模拟上市包装)放 置20个月，制剂的外观、含量(相对于标示量)、溶出度分解产物，均无明 显变化。由此可得出阿斯匹林缓释片的贮存期可定为2年。实验结果分别见 表11-16：
表11：样品原包装，放置室温一个月的变化情况： 批号 外观 游离水杨酸 (％) 标示量 (％) 溶出度(％)n＝6 2h 4h 6h (放置前) 9302281 (放置前) 白色片 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 100.87 100.51 98.90 X X SD X 24.70 27.78 26.70 25.46 23.92 29.93 25.93 26.62 2.07 24.85 27.93 27.16 64.58 71.39 63.29 60.60 57.87 64.88 59.58 62.83 4.82 64.01 63.12 62.97 87.93 70.87 84.22 81.87 78.80 88.90 84.88 82.56 2.25 87.40 84.52 84.07 930228 (放置前) 930217 白色片 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 101.20 100.54 99.10 X SD X X SD 26.08 27.01 25.31 26.39 26.65 0.92 25.06 27.62 25.93 26.39 25.46 27.16 26.85 26.57 0.80 61.41 63.44 60.50 62.05 62.05 1.14 65.38 63.43 59.88 62.36 60.94 62.97 62.51 62.02 1.34 84.06 83.80 80.88 84.88 81.56 1.25 88.41 84.52 82.98 85.46 86.46 86.07 82.82 84.55 1.37
表12：样品原包装，放置室温三个月的变化情况： 批号 外观 游离水杨酸 (％) 标示量 (％) 溶出度(％)n＝6 2h 4h 6h (放置前) 9302281 (放置前) 930228 白色片 白色片 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 100.87 102.76 98.90 100.98 X X SD X 24.70 26.39 26.08 26.70 25.77 28.09 27.62 26.78 0.90 24.85 27.16 26.39 28.09 27.31 64.58 63.29 61.89 61.74 61.43 64.52 61.88 62.46 1.20 64.01 62.82 63.99 63.89 63.12 87.93 78.95 84.99 84.99 88.78 84.08 86.07 83.78 2.49 87.40 84.68 80.01 84.89 84.67 (放置前) 930217 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 100.54 101.24 X SD X X SD 26.08 27.01 27.01 0.71 25.06 25.46 27.62 26.23 27.16 26.08 26.23 26.46 0.79 62.67 62.82 63.05 0.35 65.38 60.03 63.43 61.27 61.66 63.13 61.89 61.94 1.24 88.89 85.14 81.56 0.44 88.41 82.05 85.14 83.59 86.80 82.51 84.68 84.03 1.61
表13：样品原包装，放置室温六个月的变化情况： 批号 外观 游离水杨酸 (％) 标示量 (％) 溶出度(％)n＝6 2h 4h 6h (放置前) 9302281 (放置前) 930228 白色片 白色片 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 100.87 101.58 98.90 101.99 X X SD X 24.70 27.78 27.16 26.39 27.62 25.93 26.85 26.96 0.71 24.85 27.31 27.16 27.78 27.10 26.08 26.70 64.58 63.59 62.51 62.05 61.57 61.12 63.28 62.35 0.96 64.01 62.19 62.97 63.44 61.74 60.96 61.74 87.93 80.65 83.75 83.91 84.67 84.53 85.14 83.78 1.61 87.40 81.87 80.01 84.04 84.08 83.18 84.09 (放置前) 930217 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 100.54 100.23 X SD X X SD 27.01 0.58 25.06 24.46 27.62 26.39 25.93 27.31 26.23 26.42 0.82 62.17 0.90 65.38 62.51 63.90 60.19 64.84 63.90 61.11 62.74 1.81 84.16 1.10 88.41 84.53 88.09 84.00 83.46 85.60 85.92 85.38 1.59
表14：样品原包装，放置室温十二个月的变化情况： 批号 外观 游离水杨酸 (％) 标示量 (％) 溶出度(％)n＝6 2h 4h 6h (放置前) 9302281 (放置前) 930228 白色片 白色片 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 100.87 99.04 98.90 100.92 X X SD X X SD 24.70 24.85 27.47 26.08 28.09 26.39 27.16 26.67 1.15 24.85 25.77 27.93 27.01 26.39 26.08 27.16 26.72 0.80 64.58 62.21 64.52 62.67 66.54 61.89 63.75 63.60 1.75 64.01 64.68 64.52 64.22 63.13 63.44 64.21 64.03 0.61 87.93 83.92 83.59 84.22 87.62 87.94 86.85 85.69 1.99 87.40 88.89 80.46 81.12 84.39 83.80 86.88 85.36 2.63 (放置前) 930217 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 100.54 101.10 X X SD 25.06 27.31 28.54 26.85 27.93 26.08 28.09 27.13 0.79 65.38 64.98 63.28 62.66 65.76 63.60 63.13 63.90 1.20 88.41 89.48 85.30 85.82 84.05 84.68 87.78 86.80 2.05
表15：样品原包装，放置室温三个月的变化情况： 批号 外观 游离水杨酸 (％) 标示量 (％) 溶出度(％)n＝6 2h 4h 6h (放置前) 9302281 (放置前) 930228 (放置前) 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 100.87 99.58 98.90 99.23 100.54 X X SD X X SD X 24.70 26.08 27.01 26.85 26.08 26.39 26.23 26.44 0.40 24.85 25.46 26.39 27.47 28.09 26.39 25.77 26.60 1.01 25.06 24.38 64.58 63.60 63.75 63.44 64.99 61.12 62.82 63.29 1.28 64.01 61.89 63.75 64.52 65.61 62.05 63.91 63.62 1.44 65.38 60.19 87.93 82.98 84.53 82.97 84.06 83.44 82.51 83.42 0.76 87.40 84.89 86.46 83.90 86.54 85.30 85.14 85.17 0.97 88.41 81.59 930217 白色片 ＜0.3 102.60 X SD 26.54 26.70 26.23 27.93 26.23 26.34 1.15 62.60 64.68 63.59 64.52 63.28 63.15 1.64 84.06 85.77 88.40 85.60 84.52 84.99 2.25
表16：样品原包装，放置室温二十个月的变化情况： 批号 外观 游离水杨酸 (％) 标示量 (％) 溶出度(％)n＝6 2h 4h 6h (放置前) 9302281 (放置前) 930228 (放置前) 930217 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 白色片 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 ＜0.3 100.87 100.23 98.90 99.87 100.54 98.05 X X SD X X SD X 24.70 27.62 27.78 26.39 25.62 27.16 27.93 27.08 0.91 24.85 25.62 26.39 27.78 26.08 26.70 28.09 26.78 0.97 25.06 26.39 24.85 27.62 25.46 28.09 64.58 64.52 62.97 62.20 62.83 64.21 65.60 63.72 1.27 64.01 59.88 62.98 63.13 62.36 61.58 65.45 62.56 1.85 65.38 62.82 58.49 64.83 62.51 63.44 87.93 84.98 86.85 86.08 84.38 85.61 87.31 85.87 1.11 87.40 82.89 85.92 86.38 83.75 84.89 87.78 85.28 1.87 88.41 85.92 82.37 86.84 83.60 86.38 X SD 25.62 26.34 1.28 61.28 62.23 2.17 82.83 84.66 1.95
10.本发明为阿斯匹林缓释片剂，它填补了国内小剂量阿斯匹林无缓释制 剂的空白，本产品克服了素片阿斯匹林局部刺激性大及肠溶阿斯匹林片崩解 不佳的缺点，堪称小剂量阿斯匹林片的换代产品，本产品工艺技术先进，符 合药物制剂的发展方向。
11.本发明的主要技术指标是提高药品的人体生物利用度，具体对溶出度 的要求如下：2小时——溶出20～40％，4小时——溶出55～80％，6小时—— 溶出75％以上。
12.目前我国人口老龄化显著，健康已成为广大长寿者的追求目标，症状 多样的心脑血管疾患严重困扰着众多的中老年人，阿斯匹林缓释片恰恰是针 对这类疾患的理想药物，它释药缓慢均匀，作用持久，毒副反应微乎其微， 适于长期服用。故而，其推广应用前景十分广阔。高效廉价、服用方便的特 点，充分保障了阿斯匹林缓释片的良好社会效益。
13.经药效学、药理、毒性、医学临床的研究证明：该项目具有预防和治 疗血管栓塞性疾病和动脉硬化等症的作用，产品可解决胃肠道刺激作用，延 长药物在人体内的作用时间，疗效稳定，服用方便，作用缓和持久，毒副作 用小。
本发明的具体实施方式：
实施例1：
阿斯匹林缓释片，其组成包括：阿斯匹林、淀粉、羟丙甲纤维素、聚丙 烯酸树脂II号、白糊精、滑石粉、酒石酸、吐温-80、75％乙醇，上述成份的 重量份数比为阿斯匹林50、淀粉1、羟丙甲纤维素2.48、聚丙烯酸树脂II号 3.6、白糊精1、滑石粉3、酒石酸0.21、吐温-80为0.15、75％乙醇12。
给药方法和剂量，口服每次50-150mg(1-3片)，每日一次或遵医嘱。
实施例2：
上述的阿斯匹林缓释片的配制工艺，取羟丙甲纤维素0.48、聚丙烯酸树 脂II号0.6、酒石酸0.21、吐温-80为0.15、75％乙醇12配制成溶液，做为粘 合剂，另取阿斯匹林50、淀粉1、羟丙甲纤维素2、聚丙烯酸树脂II号3、白 糊精1，置于混合机中干混10分钟，然后加入已配好的粘合剂，湿混100秒 制成软材，以20目筛网机械制粒，沸腾干燥机干燥，控制进风温度不高于100 ℃，干粒加入滑石粉3，以18目筛网整粒，制得的颗粒用压机片压片即得阿 斯匹林缓释片。
实施例3：
阿斯匹林缓释片的生物利用度实验，单剂量给药试验者随机分成两组(A、 B)，按交叉试验进行，A组为自制缓释片剂，B组为肠溶片，每次服药间隔 一周，受试者晨空腹先采血，后服药，用150ml温开水送服，采血时间为0， 1，1.5，2，3，4，5，6，8，10，12，24小时，取静脉血，经处理，取血浆， 低温保存，用HPLC法测定。
药品来源：试验用药品，阿斯匹林缓释片每片含主药50mg，实际含量为 101.20％。对照品，阿斯匹林肠溶片(25mg/片)，实际含量为100.86％，济 南第三制药厂生产。
给药剂量：单剂量阿斯匹林缓释片50mg/片，每天一次，一次一片，阿 斯匹林肠溶片25mg/片，每天一次，一次二片。
研究条件：对受试者的要求，选8名健康男性志愿受试者，经体验肝、 肾、心功能正常，年龄在21～22岁，体重在50～67kg，身高在1.62～1.78米， 试验前2周停服任何药物并在试验期间禁烟酒，服药二小时后统一进餐。
生物标本采集：单剂量采样时间，取静脉血时间为0，1，1.5，2，3，4， 5，6，8，10，12，24小时。多剂量采样时间，连续服药5天，第一天和第二 天仅服药，不采血样，第三天和第四天采血时间为0，1，2，3小时，第五 天采血时间为0，1.5，2，3，4，5，6，8，10，12，24小时，共120小时。
处理方法：取静脉血5ml(于事先用肝素处理过的抗凝管中，离心 2500rpm，取血浆置带塞试管中，密塞，低温保存，供HRLC测定。