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1、(10)授权公告号 CN 101474191 B (45)授权公告日 2011.03.23 CN 101474191 B *CN101474191B* (21)申请号 200910000910.9 (22)申请日 2009.01.21 A61K 31/58(2006.01) A61K 31/4704(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 11/00(2006.01) (73)专利权人 李虎山 地址 261206 山东省潍坊坊子区北海路 123 路 (72)发明人 李虎山 (74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所 11130 代理人 王为 CN 10124909。
2、3 A,2008.08.27, 全文 . CN 1430508 A,2003.07.16, 全文 . CN 101321539 A,2008.12.10, 摘要， 说明书 第 17 页第 20-28 行， 第 18 页第 1 行， 第 24 行， 第 22页第19行,第39页第28行-第41页第2行. (54) 发明名称 一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物组合 物 (57) 摘要 本发明公开了一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺 疾病 (COPD) 的药物组合物， 含有混合形式的下列 物质 ： 第一种活性成分茚达特罗， 或其药学上可 接受的盐或溶剂化物， 或这种盐的溶剂化物 ； 第 二种活性成分环索奈德。
3、 ； 其中第一种活性成分和 第二种活性成分的摩尔比为115到101。 该 组合物适用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病等， 联合应用环索奈德和茚达特罗在治疗后肺功能较 基础值比任何一组单一给药疗效更明显， 且服用 方便， 提高了患者的依从性， 使患者的生活质量显 著提高。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 钟彦 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 CN 101474191 B1/1 页 2 1. 一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的的药物组合物， 其特征在于， 由重量比为 25-100 40-160 的茚达特罗和环索奈德作为药物活性成。
4、分制成。 2. 权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于， 茚达特罗和环索奈德的重量比为 50 80。 3. 权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于， 为粉雾剂、 喷雾剂或气雾剂。 4. 权利要求 3 所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于， 粉雾剂制备步骤如下 ： 在室 温条件下， 取环索奈德， 茚达特罗混匀， 粉碎 ； 取干燥后乳糖粉碎， 与上述粉末混匀， 然后将 该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。 5. 权利要求 3 所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于， 喷雾剂制备步骤如下 ： 在室 温条件下， 取环索奈德和茚达特罗加入溶剂中混匀配料， 灌装制成喷雾剂。 6. 权利要求 。
5、3 所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于， 气雾剂制备步骤如下 ： 取环 索奈德微粉， 和茚达特罗微粉置真空干燥箱中烘干， 冷却至室温备用 ； 温度控制在 15以 下， 将烘干料加吐温置于不锈钢桶中加入推进剂混匀， 搅拌， 灌装制成气雾剂。 权 利 要 求 书 CN 101474191 B1/5 页 3 一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及医药领域， 特别涉及一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物组合物。 背景技术 0002 支气管哮喘 (bronchial asthma， 简称哮喘 )， 是由多种细胞特别是肥大细胞、 嗜 酸性粒细胞和 T 淋巴细胞参与的慢。
6、性气道炎症 ； 在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘 息、 气促、 胸闷和 / 或咳嗽等症状， 多在夜间或凌晨发生 ； 此类症状常伴有广泛而多变的呼 气流速受限， 但可部分地自然缓解或经治疗缓解 ； 此种症状还伴有气道对多种刺激因子反 应性增高。 0003 慢性阻塞性疾病 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease， COPD) 是一种进行 性疾病， 包括慢性咳嗽、 咳痰、 劳累性的呼吸困难和明显的可逆或不可逆的气流进行性减少 等一系列症状。在工业化国家普遍流行或显著增多。在目前全球导致死亡的疾病中， COPD 排第 4 位， 预测到 2020 年， 全球范围。
7、内因 COPD 所造成的经济负担将排到第 5 位。 0004 吸入性糖皮质激素因能有效控制气道炎症， 改善患者的肺功能并减少疾病症状恶 化率， 已被临床公认为持续性哮喘人群的一线和最有效的长期维持疗法用药。环索奈德为 新的吸入皮质激素， 具有新型和优异的动力学性状且临床研究证实其治疗哮喘安全和有 效。 0005 茚达特罗为新的长效2受体激动剂， 临床试验表明 ： 茚达特罗每天服用一次可以 使支气管舒张达 24h 以上， 其舒张支气管时间比沙美特罗和福莫特罗长 ； 起效比沙美特罗 更快。 0006 上述二者单独应用均可以治疗支气管哮喘。我们经过研究发现， 茚达特罗和环索 奈德的组合应用， 有很好。
8、的互补协同效应， 可以更好的用于治疗哮喘和 COPD 患者。 发明内容 0007 本发明的目的在于提供一种具有显效快， 使用方便的治疗哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD) 的的药物组合物。 0008 本发明的另一目的在于提供本发明药物组合物的制备方法。 0009 本发明的药物组合物包括以下两种活性成分 ： 0010 (1) 第一种活性成分茚达特罗， 或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 或这种盐的溶 剂化物 ； 0011 (2) 第二种活性成分环索奈德 ； 0012 其中， 上述第一种活性成分和第二种活性成分的重量比为 0013 12-200 10-320g 0014 优选的重量比为 ： 0015 。
9、25-100 40-160g 0016 本发明最优选的重量比是经过筛选得来的 ： 说 明 书 CN 101474191 B2/5 页 4 0017 50 80g 0018 上述配方组成可制成药物制剂为单剂量， 用药次数最多一天二次。 0019 环索奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素， 能增强内皮细胞、 平滑肌 细胞和溶酶体膜的稳定性， 抑制免疫反应， 降低抗体合成， 使组胺等变态反应活性介质的释 放减少、 活性降低， 并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程， 抑制支气管收缩物质的合成 和释放， 从而减轻平滑肌的收缩反应。 0020 茚达特罗为一种新的长效 2 受体激动剂， 茚达特罗每天服。
10、用一次可以使支气管 舒张达24h以上， 其舒张支气管时间比沙美特罗和福莫特罗长 ； 起效比沙美特罗更快。 另外 在静止状态下， 茚达特罗的起效时间显著短于福莫特罗， 这就弥补了环索奈德起效较慢的 缺点， 该组合物可选作用于急性哮喘等。 此外， 与沙美特罗相比， 茚达特罗不会拮抗短效2 受体激动剂的支气管松弛作用。 0021 本发明的组合物， 在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体， 所 述药物可接受的载体选自 ： 葡甲胺、 甘露醇、 山梨醇、 焦亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 硫代硫酸钠、 盐酸半胱氨酸、 巯基乙酸、 蛋氨酸、 维生素 C、 EDTA 二钠、 EDTA 钙钠， 一价碱金属。
11、的碳酸盐、 醋酸盐、 磷酸盐或其水溶液、 盐酸、 醋酸、 硫酸、 磷酸、 氨基酸、 氯化钠、 氯化钾、 乳酸钠、 木糖 醇、 麦芽糖、 葡萄糖、 果糖、 右旋糖苷、 甘氨酸、 淀粉、 蔗糖、 乳糖、 甘露糖醇、 乙醇、 三氯蔗糖、 柠檬酸， 硅衍生物、 纤维素及其衍生物、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 甘油、 土温 80、 琼脂、 碳酸钙、 碳酸氢钙、 表面活性剂、 聚乙二醇、 环糊精、 - 环糊精、 磷脂类材料、 高岭土、 滑石 粉、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 香精等， 优选的为尤其选用乳糖及其一水合物， 载体用量优选为 60g-15mg/ 剂， 更优选为 80g-6mg/ 剂。 002。
12、2 本发明的药物组合物最优选的配方在实施例中。 0023 本发明的药物组合物， 其药剂形式可以是任何可药用的剂型， 这些剂型包括 ： 片 剂、 胶囊剂、 口服液、 口含剂、 颗粒剂、 冲剂、 丸剂、 散剂、 膏剂、 丹剂、 混悬剂、 注射剂、 栓剂、 霜 剂、 喷雾剂、 滴剂、 贴剂。 0024 优选的剂型如下 ： 本发明的活性成分可以制成粉雾剂， 优选的剂型为微粉化的颗 粒。吸入性颗粒可以使药物定向的分布在特定的部位， 这就非常适合我们设计两种活性成 分的组合来定向的达到肺部给药的效果。 与普通给药方式相比， 肺部吸收药物量显著增加。 本发明的药物组合物还可以制成喷雾剂或气雾剂等制剂形式。 。
13、0025 本发明药物组合物的制备方法， 其具体步骤如下 ： 0026 在室温条件下， 取环索奈德， 茚达特罗混匀， 粉碎 ； 取干燥后乳糖粉碎， 与上述粉末 混匀， 然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。 本发明根据需要还可以制成喷雾剂， 气雾 剂等制剂形式。 0027 本发明其他优选的制备方法在实施例中。 0028 本发明中对第一个活性成分和第二个活性成分的药理方面的反复研究， 其结果表 明茚达特罗和环索奈德的组合物具有较宽的组合比范围， 当用于治疗哮喘和 COPD 的患者 时， 与单独应用第一个活性成分或第二个活性成分时相比， 本发明的活性成分的组合物给 出更佳的效果。本发明用药剂量准确，。
14、 疗效持续时间长， 综合效果好， 见效快， 安全性好， 稳 定性好， 质量可控， 使用方便， 价格便宜， 适合大规模生产。 说 明 书 CN 101474191 B3/5 页 5 具体实施方式 0029 在以下实施例中将进一步举例说明本发明， 这些实施例仅用于说明本发明而对本 发明没有限制。 0030 实施例 1、 粉雾剂 0031 在室温条件下， 取 12kg 茚达特罗， 20kg 环索奈德， 混匀， 粉碎至平均粒径 1-5m ； 取干燥后乳糖粉碎至平均粒径 1-5m， 与上述粉末混匀， 然后将该粉末填充到灌装机中制 成粉雾剂。 0032 实施例 2、 粉雾剂 0033 在室温条件下， 取1。
15、.2kg茚达特罗， 32kg环索奈德， 混匀， 粉碎至平均粒径1-5m ； 取干燥后乳糖粉碎至平均粒径 1-5m， 与上述粉末混匀， 然后将该粉末填充到灌装机中制 成粉雾剂。 0034 实施例 3、 粉雾剂 0035 在室温条件下， 取20kg茚达特罗， 2kg环索奈德， 混匀， 粉碎至平均粒径1-5m ； 取 干燥后乳糖粉碎至平均粒径 1-5m， 与上述粉末混匀， 然后将该粉末填充到灌装机中制成 粉雾剂。 0036 实施例 4、 喷雾剂 0037 在室温条件下， 取 25kg 茚达特罗， 另取 40kg 环索奈德加入溶剂中混匀配料， 灌装 制成喷雾剂。 0038 实施例 5、 喷雾剂 003。
16、9 在室温条件下， 取2.5kg茚达特罗， 另取16kg环索奈德加入溶剂中混匀配料， 灌装 制成喷雾剂。 0040 实施例 6、 喷雾剂 0041 在室温条件下， 取10kg茚达特罗， 另取4kg环索奈德加入溶剂中混匀配料， 灌装制 成喷雾剂。 0042 实施例 7、 喷雾剂 0043 在室温条件下， 取 10kg 茚达特罗， 另取 16kg 环索奈德加入溶剂中混匀配料， 灌装 制成喷雾剂。50 80g 0044 实施例 8、 粉雾剂 0045 在室温条件下， 取 5kg 茚达特罗， 8kg 环索奈德， 混匀， 粉碎至平均粒径 1-5m ； 取 干燥后乳糖粉碎至平均粒径 1-5m， 与上述粉末。
17、混匀， 然后将该粉末填充到灌装机中制成 粉雾剂。 0046 实施例 9、 喷雾剂 0047 在室温条件下， 取 1kg 茚达特罗， 另取 1.6kg 环索奈德加入溶剂中混匀配料， 灌装 制成喷雾剂。 0048 实施例 10、 气雾剂 0049 取5kg茚达特罗微粉， 另取8kg环索奈德微粉置真空干燥箱中烘干， 冷却至室温备 用。温度控制在 15以下， 将烘干料加吐温置于不锈钢桶中加入推进剂混匀， 搅拌， 灌装制 成气雾剂。 0050 实施例 11 说 明 书 CN 101474191 B4/5 页 6 0051 在室温条件下， 取20kg环索奈德， 25kg茚达特罗混匀， 粉碎至平均粒径1-5。
18、m ； 取 干燥后乳糖粉碎至平均粒径 1-5m， 与上述粉末混匀， 然后将该粉末填充到灌装机中制成 粉雾剂。 0052 实施例 12 0053 在室温条件下， 取 15kg 环索奈德， 另取 20kg 茚达特罗混匀， 粉碎至平均粒径 1-5m ； 取干燥后乳糖粉碎至平均粒径 1-5m， 与上述粉末混匀， 然后将该粉末填充到灌 装机中制成粉雾剂。 0054 实施例 13 0055 在室温条件下， 取 20kg 环索奈德， 另取 18kg 茚达特罗加入溶剂中混匀配料， 灌装 制成喷雾剂。 0056 实施例 14 0057 在室温条件下， 取 10kg 环索奈德， 另取 24kg 茚达特罗加入溶剂中。
19、混匀配料， 灌装 制成喷雾剂。 0058 实施例 15 0059 取12kg环索奈德微粉， 另取36kg茚达特罗微粉置真空干燥箱中烘干， 冷却至室温 备用。温度控制在 15以下， 将烘干料加吐温置于不锈钢桶中加入推进剂混匀， 搅拌， 灌装 制成气雾剂。 0060 实施例 16 0061 取25kg环索奈德微粉， 另取12kg茚达特罗微粉置真空干燥箱中烘干， 冷却至室温 备用。温度控制在 15以下， 将烘干料加吐温置于不锈钢桶中加入推进剂混匀， 搅拌， 灌装 制成气雾剂。 0062 实施例 17、 0063 试验 1. 一般资料 ： 0064 1.1、 选择COPD稳定期患者， 然后随机分成人数。
20、近似相等的3组治疗组和对照 组1和2， 3组患者的各项指标在治疗前比较均有可比性， 治疗组为本发明的药物组合物， 对 照组 1 只给药茚达特罗， 对照组 2 只给药环索奈德， 每次 1 吸， 每天 2 次， 时间为 6 个月。 0065 1.2、 研究方法 ： 三组分别采用以下方法进行治疗 ： 治疗组 30 例， 患者入组后应用 按实施例制成的环索奈德 / 茚达特罗粉雾剂 ( 每吸 80g/50g) 每次 1 吸， 每日 1 次。对 照组 1 和 2 各 30 例， 应用茚达特罗粉雾剂 ( 每吸 50g)， 环索奈德粉雾剂 ( 每吸 80g)， 每次 1 吸， 每日 1 次。吸入前后 30mi。
21、n 各测 PEF3 次， 取最大 PEF 值， 计算 PEF 的改善率。 0066 0067 疗程一周， 结束后复查 FEV1进行比较。 0068 疗效标准 ： PEF 改善率 ： 优秀 ： 36， 良好 ： 26 35， 一般 16 25， 较差 ： 15。FEV1改善程度 ： 优秀 ： 26， 良好 ： 16 25， 一般 ： 015。 0069 1.3 实验数据及结果 ： 0070 1. 各组 PEF 变化情况见表 1 0071 表 1 各组 PEF 改善率比较 ( 例， ) 说 明 书 CN 101474191 B5/5 页 7 0072 组别 优秀 良好 一般 较差 对照组 1(n 。
22、30) 7(23.3 ) 13(43.3 ) 6(20 ) 4(13.3 ) 对照组 2(n 30) 6(20 ) 12(40 ) 5(16.7 ) 7(23.3 ) 治疗组 (n 30) 10(33.3 ) 14(46.7 ) 4(13.3 ) 2(6.7 ) 0073 三组 PEF 改善率比较， 治疗组优秀及良好率为 80.0， 高于对照组。 0074 2. 各组 FEV1变化情况见表 2 0075 表 2 疗程前后 FEV1增加情况比较 ( 例， ) 0076 组别 优秀 良好 一般 对照组 1(n 30) 9(30.0 ) 11(36.7 ) 10(33.3 ) 对照组 2(n 30)。
23、 8(26.7 ) 10(33.3 ) 12(40 ) 治疗组 (n 30) 12(40 ) 13(43.3 ) 5(16.7 ) 0077 三组 FEV1均有增加， 但是治疗组优秀及良好率为 83.3， 高于对照组。 0078 3. 各组临床症状变化的情况 0079 对照组 1 和 2 吸入 5-10min 后喘息开始缓解， 疗程结束后咳嗽、 咳痰等症状明显好 转。治疗组吸入 5-10min 后喘息开始明显缓解， 疗程结束后咳嗽、 咳痰症状以及生命质量各 项指标均明显好转。两组患者在治疗期间均无明显口干、 心悸及心率和呼吸增快等不良反 应。 0080 通过上面的数据和分析， 联合应用茚达特罗和环索奈德是快速缓解哮喘和 COPD 各种急性发作的理想措施， 对重症哮喘更是快速解决支气管痉挛、 改善缺氧的重要治疗手 段， 且操作简便， 安全可靠。 说 明 书 。