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1、(10)授权公告号 CN 101785756 B (45)授权公告日 2011.09.14 CN 101785756 B *CN101785756B* (21)申请号 201010100851.5 (22)申请日 2010.01.26 A61K 9/10(2006.01) A61K 31/546(2006.01) A61K 47/42(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 27/02(2006.01) (73)专利权人 海南美大制药有限公司 地址 570125 海南省海口市保税区 C03 号 (72)发明人 邱民 (54) 。
2、发明名称 一种头孢替唑钠混悬制剂 (57) 摘要 本发明涉及一种头孢替唑钠混悬制剂及其 在临床上对淋菌性结膜炎的治疗的应用。所述 的头孢替唑钠混悬制剂由有机溶剂、 乳化剂、 助 乳化剂、 附加剂、 生物降解材料和抗氧剂组成， 其中头孢替唑钠和生物降解材料的重量比例为 251452， 所述头孢替唑钠混悬制剂具有稳定 性好， 杂质含量少等优点。 (51)Int.Cl. 审查员 赵保忠 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 6 页 CN 101785756 B1/1 页 2 1. 一种头孢替唑钠混悬制剂， 其特征在于由以下组分制成 ： 头孢替唑钠 25g。
3、， 甲壳素 40g， 氯化钠 12g， 聚山梨酯 18g， 甲基纤维素 20g， 异丙醇 150ml， 亚硫酸钠 9g， 注射用水 600ml ； 制备工艺为 ： a、 将 25g 头孢替唑钠和 12g 氯化钠溶于 100ml 注射用水中， 将 40g 甲壳素、 18g 聚山 梨酯、 20g 甲基纤维素溶于 150ml 异丙醇中， 再将这两种溶液混合转移至高压乳匀机中运转 60min， 获得了头孢替唑钠乳化液 ； b、 对该乳化液进行蒸发洗脱， 除去有机溶剂， 加入9g亚硫酸钠， 均匀溶解于500ml注射 用水中， 获得了母液 ； c、 将母液分装于西林瓶中， 在冻干机内进行冻干， 获得头孢替。
4、唑钠混悬制剂成品。 权 利 要 求 书 CN 101785756 B1/6 页 3 一种头孢替唑钠混悬制剂 技术领域 ： 0001 本发明涉及到一种头孢替唑钠混悬制剂， 具体地涉及到一种头孢替唑钠混悬制剂 的制备方法以及该混悬制剂在临床上对淋菌性结膜炎的治疗。 技术背景 ： 0002 近年来随着淋菌性泌尿生殖系感染的增多， 淋菌性结膜炎已不再罕见。由于其病 情险恶， 发展迅速， 传染性性强， 因此， 临床医生对此病应保持高度的警惕性， 对于急性化脓 性结膜炎皆需排除淋菌感染。 眼分泌物或结膜刮片细菌学检查见到上皮细胞和中性白细胞 内或细胞外 G-双球菌是确诊此病的依据， 急性期细菌检出率达 9。
5、0以上。但是， 一次细菌 学检查阴性不能完全排除此病， 临床上症状严重， 高度怀疑此病者应重复做眼分泌物或结 膜刮片的细菌学检查。由于其病情凶恶， 治疗若不及时会并发角膜溃疡、 穿孔， 导致视功能 丧失。如何选择有效的抗生素， 及时控制炎症发展， 是治疗的关键。 0003 头孢替唑钠， 又名头孢去甲唑啉钠， 英文名， ceftezole sodium， 化学名称为 ： (6R， 7R)-3-(1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ) 硫代甲基 -8- 氧代 -7-2-(1H- 四唑 -1- 基 ) 乙酰氨 基 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2 甲酸钠， 分子式 。
6、： C13H11N8NaO4S3， 为半合成的 头孢菌素衍生物， 其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。其对需氧的 革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有抑制作用。 0004 CN1823738A 和 CN101229129 公开了头孢替唑钠的无水物原料直接分装制备的粉 针制剂。 目前头孢替唑钠的上市品种大多为头孢替唑钠的无水物原料直接分装制备的粉针 制剂。由于头孢替唑钠有很强的引湿性， 在分装制备过程中存在很大的难度， 流动性很差， 且对环境温湿度要求很高， 操作过程复杂， 不易 操作。 而且头孢替唑钠存放过程中， 特别是 在高温 ( 50 ) 的条件下， 往往发生降解和聚合反应， 从。
7、而导致药物活性成分含量降低， 色泽加强， 聚合物杂质含量升高。 另外， 长期存放的头孢替唑钠也常常使药物活性成分含量 降低， 颜色变深， 聚合物含量升高。而且， 在某些情况下， 由于生产工艺控制不当， 所得到的 头孢替唑钠聚合物含量特别高。而聚合物含量高时， 易使人体产生过敏反应。 0005 因此需要提供一种质量更优异的头孢替唑钠针剂， 本发明满足了这种需求。 发明内容 ： 0006 本发明人为了克服上述粉针制剂存在的缺点， 提供了一种新的质量优良的头孢替 唑钠混悬制剂， 所述头孢替唑钠混悬制剂具有稳定性好， 杂质含量少的优点。 0007 本发明的头孢替唑钠混悬制剂不同于采用常规技术制备的常规。
8、的头孢替唑钠混 悬制剂， 因为本发明人在预试验中发现由普通工艺和材料制备的常规的头孢替唑钠混悬制 剂存在以下不足 ： 稳定性不理想， 用药安全性也不是很好且药物利用效价有限。 本发明人通 过参阅一些文献和大量的试验对比， 得出了一种不涉及复杂设备， 所用原料安全廉价的新 的制备方法。特别地， 本发明所制备的头孢替唑钠混悬制剂， 采用了生物降解聚合物材料， 在乳化的过程中， 可以很好的和主药结合， 以致于后期成品的存放过程中， 可以有效地保护 说 明 书 CN 101785756 B2/6 页 4 主药活性成分， 抑制头孢替唑钠聚合物的生成， 解决了稳定性问题， 提高了用药安全性， 从 而完成了。
9、本发明。 0008 本发明实现的技术方案如下 ： 0009 一种头孢替唑钠混悬制剂， 其在于首先用有机溶剂、 乳化剂、 助乳化剂、 附加剂、 生 物降解材料制备头孢替唑钠乳化液， 然后加入抗氧剂制备成品。 0010 在一个优选的实施方案中， 提供一种头孢替唑钠混悬制剂， 其特征在于首先用有 机溶剂、 乳化剂、 助乳化剂、 附加剂、 生物降解材料制备头孢替唑钠乳化液， 然后加入抗氧剂 制备成品， 其中头孢替唑钠、 生物降解材料的重量比例为 25 14 52。 0011 在一个优选的实施方案中， 提供一种头孢替唑钠混悬制剂， 其特征在于首先用有 机溶剂、 乳化剂、 助乳化剂、 附加剂、 生物降解材。
10、料制备头孢替唑钠乳化液， 然后加入抗氧 剂制备成品， 其中头孢替唑钠、 生物降解材料、 乳化剂、 助乳化剂的重量比例为 25 14 52 13.5 18 8 16。 0012 在本发明的一个方面， 生物降解材料可以为蛋白质、 明胶、 桃胶、 甲壳素、 壳聚糖、 聚氨基酸、 聚丙烯酸酯、 聚乳酸 (PLA)、 聚乳酸 / 乙醇酸共聚物 (PLGA)、 聚乙二醇 / 聚乳酸共 聚物、 单甲基聚乙二醇 / 聚乳酸共聚物中的一种或多种任意比例， 优选为蛋白质、 甲壳素和 壳聚糖。 0013 在本发明的另一个方面， 乳化剂可以选择为卵磷脂、 大豆磷脂、 胆固醇、 脂肪酸山 梨坦、 聚山梨酯、 聚氧乙烯聚。
11、氧丙烯共聚物、 单硬脂酸甘油酯中的一种或多种任意比例混 合， 优选为胆固醇、 大豆磷脂和聚山梨酯。 0014 在本发明的另一个方面， 助乳化剂可以选择为甲基纤维素、 琼脂、 黄原胶、 骨胶原 中的一种或多种， 优选为甲基纤维素和琼脂。 0015 在本发明的另一个方面， 有机溶剂选自氯仿、 乙醇、 甲醇、 叔丁醇、 正丁醇、 异丙醇、 丙酮、 乙醚、 苯甲醇、 正己烷中的一种或几种， 优选为乙醇、 异丙醇。 0016 在本发明的另一个方面， 附加剂可以选择为 PVP、 甘露醇、 氯化钠、 乳糖， 优选为氯 化钠。 0017 在本发明的另一个方面， 抗氧化剂可以选择为维生素 E、 亚硫酸钠、 亚硫。
12、酸 氢钠、 硫脲、 丁基羟基茴香醚中的一种或几种， 优选为亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。 0018 本发明还提供了一种头孢替唑钠混悬制剂的制备方法， 具体制备步骤如下 ： 0019 a. 将头孢替唑钠和附加剂溶于适量注射用水中， 将生物降解材料、 乳化剂、 助乳化 剂溶于适量有机溶剂中， 再将这两种溶液混合转移至乳匀机中， 获得乳化液 ； 0020 b. 对乳化液进行蒸发洗脱， 除去有机溶剂， 加入处方量的抗氧剂， 均匀溶解于注射 用水中， 获得母液 ； 0021 c. 对母液进行分装， 在冻干机内进行冻干， 获得成品。 0022 本发明还提供了一种头孢替唑钠混悬制剂在淋菌性结膜炎上的显著治疗作用。 。
13、0023 本发明所提供的头孢替唑钠混悬制剂具有以下优点 ： 0024 1. 制备工艺涉及设备常见， 易于操作， 降低了生产投入 ； 0025 2. 本发明所制备的头孢替唑钠混悬制剂， 由于引入了生物降解聚合物材料， 在乳 化的过程中， 可以很好的和主药结合， 以致于后期成品的存放过程中， 可以有效的保护主药 活性成分， 抑制头孢替唑钠聚合物的生成， 这样可以在一定程度上解决了现有技术所制备 说 明 书 CN 101785756 B3/6 页 5 的该产品存放过程中出现的问题， 提高了用药安全性 ； 0026 3. 本发明所制备的头孢替唑钠混悬制剂稳定性较好， 保证了在有效期内的质量。 0027。
14、 参照中国药典 2005 版要求， 对本发明所制备的头孢替唑钠混悬制剂进行了急性 毒性试验、 异常毒性试验和细菌内毒素检查， 各检查项均符合要求。 0028 同时对本发明所制备的头孢替唑钠混悬制剂进行了稳定性试验 ( 结果见具体实 施方式试验例一 )， 各项检查指标均符合要求。 具体实施方式 ： 0029 以下所有实施案例仅是对本发明的进一步补充说明， 不应当理解为对本发明的进 一步限制。 0030 实施案例一 头孢替唑钠混悬制剂的制备 0031 处方 ( 规格 0.25g) 0032 头孢替唑钠 25g 0033 甲壳素 40g 0034 氯化钠 12g 0035 聚山梨酯 18g 0036。
15、 甲基纤维素 20g 0037 异丙醇 150ml 0038 亚硫酸钠 9g 0039 注射用水 600ml 0040 制备工艺 ： 0041 a. 将 25g 头孢替唑钠和 12g 氯化钠溶于 100ml 注射用水中， 将 40g 甲壳素、 18g 聚 山梨酯、 20g 甲基纤维素溶于 150ml 异丙醇中， 再将这两种溶液混合转移至高压乳匀机中运 转 60min， 获得了头孢替唑钠乳化液 ； 0042 b.对该乳化液进行蒸发洗脱， 除去有机溶剂， 加入9g亚硫酸钠， 均匀溶解于500ml 注射用水中， 获得了母液 ； 0043 c.将母液分装于西林瓶中， 在冻干机内进行冻干， 获得头孢替唑。
16、钠混悬制剂成品。 0044 实施案例二 头孢替唑钠混悬制剂的制备 0045 处方 ( 规格 0.5g) 0046 头孢替唑钠 50g 0047 乳糖 34g 0048 壳聚糖 28g 0049 胆固醇 27g 0050 琼脂 32g 0051 PVP 7g 0052 乙醇 250ml 0053 亚硫酸氢钠 15g 0054 注射用水 800ml 0055 制备工艺 ： 说 明 书 CN 101785756 B4/6 页 6 0056 a. 将 50g 头孢替唑钠、 34g 乳糖和 7gPVP 溶于 200ml 注射用水中， 将 28g 壳聚糖、 27g 胆固醇、 32g 琼脂溶于 250ml 。
17、醇中， 再将这两种溶液混合转移至高压乳匀机中运转 60min， 获得了头孢替唑钠乳化液 ； 0057 b. 对该乳化液进行蒸发洗脱， 除去有机溶剂， 加入 15g 硫酸氢钠， 均匀溶解于 600ml 注射用水中， 获得了头孢替唑钠混悬制剂的母液 ； 0058 c.将母液分装于西林瓶中， 在冻干机内进行冻干， 获得头孢替唑钠混悬制剂成品。 0059 实施案例三 头孢替唑钠混悬制剂的制备 0060 处方 ( 规格 0.25g) 0061 头孢替唑钠 25g 0062 蛋白质 52g 0063 大豆磷脂 17g 0064 甲基纤维素 8g 0065 乙醇 150ml 0066 甘露醇 16g 006。
18、7 亚硫酸氢钠 15g 0068 注射用水 600ml 0069 制备工艺 ： 0070 a. 将 25g 头孢替唑钠、 16g 甘露醇溶于 100ml 注射用水中， 将 52g 蛋白质、 17g 大 豆磷脂、 8g 甲基纤维素溶于 100ml 乙醇中， 再将这两种溶液混合转移至高压乳匀机中运转 40min， 获得了头孢替唑钠乳化液 ； 0071 b. 对该乳化液进行蒸发洗脱， 除去有机溶剂， 加入 15g 硫酸氢钠， 均匀溶解于 500ml 注射用水中， 获得了头孢替唑钠混悬制剂的母液 ； 0072 c.将母液分装于西林瓶中， 在冻干机内进行冻干， 获得头孢替唑钠混悬制剂成品。 0073 试。
19、验例一 头孢替唑钠混悬制剂稳定性考察 0074 参照标准 ： 中国药典 2005 版附录 X IX 0075 试验样品来源 ： 实施例一、 实施例二、 实施例三、 上市样品注射用头孢替唑钠为天 津新丰制药有限公司生产的批号 20080304 的样品。 0076 试验条件 ： 0077 1. 影响因素试验 ： 分别在高温 60、 光照 4500Lx 条件下放置 10 天 ： 0078 2. 加速试验 ： 在高温 40、 相对湿度 75 5条件下放置 6 个月 ； 0079 3. 长期试验 ： 在高温 25、 相对湿度 60 10条件下放置 24 个月进行考察。 0080 试验结果如下表 ： 00。
20、81 表 1 影响因素结果 0082 说 明 书 CN 101785756 B5/6 页 7 0083 表 2 加速试验结果 0084 0085 表 3 长期试验结果 0086 说 明 书 CN 101785756 B6/6 页 8 0087 0088 由以上试验数据可以看出， 经过稳定性考察后， 上市样品酸度下降较大， 有关物质 明显增加， 澄明度不符合规定， 含量明显下降 ； 而本发明实施例制备的头孢替唑钠混悬制剂 各项检测指标均没有明显变化， 特别是有关物质头孢替唑钠聚合物没有明显增加， 充分说 明了生物降解材料对头孢替唑钠的保护作用， 具有意料不到的效果。 0089 试验例二 临床试验。
21、 0090 1. 对象 男 25 例， 女 19 例， 年龄 4 天 57 岁， 其中新生儿 4 例， 儿童 3 例。确诊时 间距离发病 3 天 26 天。患者就诊时 4 例新生儿和 3 例儿童均是双眼发病， 成人患者中 9 例为单眼发病， 其余为双眼发病。患者表现为眼睑肿胀， 严重者睑裂不能睁开， 睑结膜和穹 窿结膜充血红肿， 球结膜水肿明显， 可肿胀隆起高出角膜缘。大量脓性分泌物自眼裂漏出。 诊断标准 ： 眼分泌物或结膜刮片细菌学检查见上皮细胞和中性白细胞内或细胞外 G-( 革兰 氏阴性 ) 双球菌。 0091 2. 方法 确诊后给予本发明实施例 1 制备的头孢替唑钠混悬剂静脉滴注， 每日。
22、 2 次， 连续 5 天。成人剂量为 3g/ 次， 儿童、 婴幼儿为 40mg/kg 体重。局部用 0.9生理盐水 彻底冲洗结膜囊， 开始每 10 分钟 1 次， 分泌物减少后逐渐减为每 15、 30 分钟冲洗 1 次。氟 嗪酸眼药水和 15磺胺醋酰钠眼药水交替滴眼， 开始每 5min 一次， 病情缓解后逐渐延长滴 药间隔时间。连续用药 2 周。红霉素眼膏涂入结膜囊， 每日 2 次。 0092 3. 结果 0093 本发明实施例 1 制备的头孢替唑钠混悬剂治疗 1 天后， 患者症状均明显好转， 3 天 后结膜囊分泌物基本消失， 治疗 5 天后结膜刮片细菌学检查 G- 双球菌均转为阴性。无角膜 溃疡、 穿孔等并发症状。 0094 通过本组资料的临床研究， 我们认为本发明制备的头孢替唑钠混悬剂静脉滴注治 疗淋菌性结膜炎安全有效， 可作为治疗淋菌性结膜炎的首选用药。 说 明 书 。