具有润滑层结构的双层渗透泵控释片及其制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101703488 B (45)授权公告日 2013.02.20 CN 101703488 B *CN101703488B* (21)申请号 200810239714.2 (22)申请日 2008.12.16 A61K 9/24(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 31/4422(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61J 3/00(2006.01) (73)专利权人 北京科信必成医药科技发展有限 公司 地址 100083 北京市海淀区学院路 30 号天 工大厦 A 座 15 层 15 室 (72)发明人 蒋海松 。

2、王锦刚 CN 101259113 A,2008.09.10, CN 101095681 A,2008.01.02, CN 1628640 A,2005.06.22, 宋金春等 . 磷酸川芎嗪微孔渗透泵片的研制 及释药机制研究 . 中国药房 .2008, 第 19 卷 ( 第 6 期 ), 刘海洲等 . 渗透泵型控释片制备工艺研究进 展 .齐鲁药事 .2008, 第 127 卷 ( 第 8 期 ), (54) 发明名称 具有润滑层结构的双层渗透泵控释片及其制 备方法 (57) 摘要 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及双层渗 透泵控释片制剂及其制备方法。所说的双层渗透 泵控释片包括传统的片芯、 控。

3、释层及释药孔， 在片 芯与控释层之间具有润滑层。润滑层占双层片片 芯重量的 0.5 6， 利用润滑层遇水可以快速 水化在片芯与控释层之间形成良好的润滑液， 减 少了含药层与控释层之间的剪切力， 使含药层可 以被推进层整体推出， 药物释放接近 100， 克服 了传统的双层渗透泵控释片的含药层在释放过程 出现死角药物不能完全释放的问题。该技术可以 确保制备的双层渗透泵控释片具有良好的生物利 用度。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张伟 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图。

4、 3 页 1/1 页 2 1. 一种双层渗透泵控释片， 包括双层片片芯、 片芯外的控释层和控释层上的释药孔， 其 特征在于， 在片芯和控释层之间具有润滑层 ； 其中， 所述的润滑层的材料是高取代羟丙基纤维素或低粘度羟丙基甲基纤维素， 所述 的润滑层的重量是双层片片芯重量的 0.5% 6%， 所述的控释层的材料是醋酸纤维素， 所述 的控释层的材料重量是双层片片芯重量的 18% 24%。 2. 根据权利要求 1 所述的双层渗透泵控释片， 其特征在于， 所说的控释片的释药孔的 直径是 0.41.2mm。 3. 一种制备权利要求 1 2 任一项所述的双层渗透泵控释片的方法， 包括 ： 将药物与 辅料制。

5、成双层片片芯， 在片芯外先包裹一层润滑层， 再在润滑层的外面包控释层， 然后在含 药层一侧的控释层上打孔， 制成双层渗透泵控释片。 4. 根据权利要求 3 所说的双层渗透泵控释片的制备方法， 其特征在于， 包括以下步 骤 ： （1） 制备双层片芯 ： 取含药层的物料和推进层的物料， 用双层压片机制成双层片 ； （2） 制备润滑层包衣液 ： 取润滑层材料适量加入到水或乙醇或任意比例的水乙醇溶 液中， 浸泡， 搅拌使溶解 ； 润滑层材料选自高取代羟丙基纤维素或低粘度羟丙基甲基纤维 素 ； （3） 包润滑层 ： 取双层片置于高效包衣机中， 用润滑层包衣液包衣 ； （4） 制备控释层包衣液 ： 取醋酸。

6、纤维素加入到丙酮中， 浸泡、 搅拌使溶解， 制成含醋酸纤 维素 1% 6%（w/w） 的溶液 , 加入致孔剂、 增塑剂， 混合均匀 ； （5） 包控释层 ： 取包好润滑层的双层片置于高效包衣机中， 用控释层包衣液包衣 ； （6）控释层老化 ： 取包好控释层的双层片置于干燥设备中干燥， 干燥温度控制在 35 60之间， 干燥至丙酮的残留量在 0.05% 以下。 （7） 打孔 ： 取老化好的控释片在含药层一侧的控释层上打孔。 5. 根据权利要求 4 所说的双层渗透泵控释片的制备方法， 其特征在于， 还包括步骤 （8） ： 包薄膜衣 ： 在打孔的双层渗透泵控释片的外面用常规的片剂包衣方法包薄膜衣。 。

7、6. 根据权利要求15任一项所述的双层渗透泵控释片， 其为硝苯地平双层渗透泵控 释片， 所述的双层片片芯中药物为硝苯地平。 权 利 要 求 书 CN 101703488 B 2 1/6 页 3 具有润滑层结构的双层渗透泵控释片及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及双层渗透泵控释片制剂， 并涉及该控释片的 制备方法。 背景技术 0002 渗透泵控释片是典型的 0 级释放的控释制剂。1974 年 Theeuwes 发明了单室渗透 泵， 使渗透泵简化为普通包衣片， 并在片剂的一侧打孔的简单形式。 至此渗透泵成为临床上 可以应用的一种剂型， 由此产生了一系列的单室渗透泵控。

8、释片剂型。80 年代至今对渗透泵 的改进研究工作一直没有停止， 为了满足将难溶性药物制成渗透泵或将水溶性较好但自身 不能产生渗透压的药物制成渗透泵的要求， 出现了单室双层渗透泵， 解决了难溶性药物制 成渗透泵控释片的技术问题。 但双层渗透泵控释片技术在应用的过程经常出现药物不能释 放完全的问题。中国药典关于缓控释制剂的基本要求中规定， 缓释制剂的释放平台应当达 到 90以上的释放量， 目前很多双层渗透泵控释不能达到这一要求。同时由于药物不能完 全释放严重影响了此类药物的治疗效果和生物利用度。 0003 产生药物不能完全释放的原因在于， 聚氧化乙烯 (PFO) 是制备双层渗透泵控释片 不可缺少的。

9、材料， 该材料遇水膨胀， 进一步水化后形成非牛顿流体， 在推进层的推动下夹带 药物从渗透泵控释片的释药孔排出， 恒速释放药物。由于含有聚氧化乙烯的药物层在水化 后形成非牛顿流体， 根据非牛顿流体的基本性质可知， 渗透泵控释片的控释层侧壁与含药 层形成的非牛顿流体之间具有很大的剪切力， 靠近半透膜侧壁的药物层在受到推进层的推 进作用时移动速度几乎为 0， 形成药物释放死角， 导致这部分药物不能被推进层完全推出， 药物不能完全释放， 药物的生物利用度偏低， 严重影响了药物的治疗效果。 为了解决双层渗 透泵控释片存在的问题， 开发了具有润滑层结构的双层渗透泵控释片。 发明内容 0004 本发明的首要。

10、目的是制备出一种可以将药物释放完全的双层渗透泵控释片， 改进 常规双层渗透泵控释片的释放效果 ； 本发明的另一个目的是提供该双层渗透泵控释片的制 备方法。 0005 本发明为实现其发明目的所采用的技术方案是 ： 0006 一种双层渗透泵控释片， 包括双层片片芯， 片芯外的控释层和控释层上的释药孔， 在片芯和控释层之间具有润滑层结构。 0007 本发明中所述的双层片芯、 控释层和释药孔可以是常规的， 如， 双层片芯由含药层 和推进层组成 ； 释药孔设置在含药层一侧的控释层上。 0008 在本发明优选的技术方案中， 润滑层的材料为高取代羟丙基纤维素或低粘度羟丙 基甲基纤维素 ； 重量是双层片片芯重。

11、量的 0.5 6。控释层的主要材料为醋酸纤维素 ； 重量是双层片片芯重量的 18 24。所说的释药孔的直径在 0.4 1.2mm 之间。 0009 本发明在片芯与控释层之间增加了润滑层， 患者服用该渗透泵控释片时， 消化道 说 明 书 CN 101703488 B 3 2/6 页 4 内的水通过控释层， 遇到润滑层时， 润滑层可以快速水化， 变成具有良好流动性和润滑效果 的液体凝胶， 在片芯与控释层之间形成了一层具有润滑作用的润滑层， 减少了双层片的含 药层与控释层之间的剪切力， 使含药层的药物可以被推进层顺利整体推出， 24 小时内药物 的释放率接近 100。 0010 本发明的双层渗透泵控。

12、释片的制备方法是 ： 将药物与辅料制成双层片片芯， 在片 芯外先包裹一层润滑层， 再在润滑层的外面包控释层， 然后在含药层一侧打孔， 制成双层渗 透泵控释片。根据生产的需要， 还可以选择性地在控释层的外面包普通的薄膜衣。润滑层、 控释层和薄膜衣的制备工艺均可采用高效包衣机完成。 0011 上述双层渗透泵控释片的制备方法的具体步骤如下 ： 0012 (1) 制备双层片芯 ： 取含药层的物料和推进层的物料， 用双层压片机制成双层片。 0013 (2) 制备润滑层包衣液 ： 取润滑层材料适量加入到水或乙醇或任意比例的水 - 乙 醇溶液中， 浸泡， 搅拌使溶解。 润滑层材料选自高取代羟丙基纤维素或低粘。

13、度羟丙基甲基纤 维素。 由于羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素即可以溶于水， 又可以溶于乙醇， 因此可以用 任意比例的水乙醇溶液溶解。润滑层包衣液的浓度控制在 2 20之间。含水高的 溶剂在包衣时的包衣温度较高， 而含乙醇较高的溶液包衣的温度较低， 但成本较高， 同时有 安全性隐患。 因此， 对高温不稳定的药物不能用含水高的包衣液， 可以采用含乙醇较高的包 衣液， 甚至可以采用乙醇为溶剂 ； 对温度不敏感的药物， 可以使用含水较多的溶剂， 甚至可 以使用完全为水的溶剂系统。 0014 (3) 包润滑层 ： 取双层片置于高效包衣机中， 用润滑层包衣液包衣， 润滑层包衣增 重控制在 0.5 6以内。包。

14、衣机的进风温度控制在 40 65之间。 0015 (4) 制备控释层包衣液 ： 取醋酸纤维素加入到丙酮中， 浸泡、 搅拌使溶解， 制成含 醋酸纤维素 1 6 (w/w) 的溶液， 加入致孔剂、 增塑剂， 混合均匀。其中致孔剂选自聚乙 二醇、 聚维酮(PVP)、 乳糖、 蔗糖、 甘露醇、 山梨醇。 增塑剂选自癸二酸二丁酯、 邻苯二甲酸酯、 柠檬酸三乙酯。 0016 (5) 包控释层 ： 取包好润滑层的双层片置于高效包衣机中， 用控释层包衣液包衣， 至控释层增重 18 24， 包衣机的进风温度控制在 15 35之间。 0017 (6) 控释层老化 ： 取包好控释层的双层片置于干燥设备中干燥， 干燥。

15、温度控制在 35 60之间， 干燥至丙酮的残留量在 0.05以下。 0018 (7) 打孔 ： 取老化好的控释片在含药层一侧打孔， 可以采用激光打孔、 机械转孔 ； 孔径控制在 0.4 1.2mm 之间， 可以打一个孔或两个孔。 0019 (8) 包薄膜衣 ： 可以选择在打孔的双层渗透泵控释片的外面用常规的片剂包衣技 术包薄膜衣。 0020 本发明的双层渗透泵控释片在传统双层渗透泵控释片的基础上增加了润滑层， 润 滑层由易于水化的材料构成， 润滑层水化后形成具有润滑作用的凝胶膜， 具有良好的润滑 作用。当推进层吸收水分膨胀， 推动药物层向上移动时， 由于润滑层的润滑作用， 药物层可 以整体移动。

16、， 不会产生死角， 最终药物层被完全推出， 药物释放完全。润滑层由高取代羟丙 基纤维素或低粘度羟丙基甲基纤维素构成， 可以采用常规的包衣方法对整个双层片片芯包 衣制备润滑层， 工艺简单， 易于操作， 但药物的释放效果大大改善， 同时不影响控释层的包 衣工艺过程， 用最简单的方法解决了大问题。 说 明 书 CN 101703488 B 4 3/6 页 5 附图说明 0021 图 1 是本发明具有润滑层结构的双层渗透泵控释片的结构示意图 0022 其中， 1- 药物层 ； 2- 推进层 ； 3- 润滑层 ； 4- 控释层 ； 5- 释药孔。 0023 图 2 是实施例 1 的释放效果曲线图 002。

17、4 图 3 是润滑层的用量对释放的影响 0025 图 4 是控释膜增重对释放的影响 0026 图 5 润滑层溶剂对释放的影响 具体实施方式 0027 本发明用具体实施方式进行说明， 实施例中的具体参数并不构成对权利要求的限 制。 0028 实施例 1 0029 具有润滑层结构的硝苯地平渗透泵控释片。制备方法如下。 0030 1. 硝苯地平原料微粉化 ： 取硝苯地平原料进行微粉化处理， 得粒径为 10m 以下 的微粉化原料药备用 ； 0031 2. 硝苯地平固体微粉溶液的制备 ： 0032 取硝苯地平聚维酮 K30 水 6 12 82(w/w) 混合， 用高速分散机使其形 成稳定均一的水分散体混。

18、悬液， 对混悬液喷雾干燥， 制成硝苯地平固体微粉溶液， 在 40 50干燥， 备用 ； 0033 3. 含药层物料制粒 ： 0034 含药层处方 ： 0035 硝苯地平 30.0g 0036 聚维酮 60.0g 0037 聚氧乙烯 40.0g 0038 羟丙基甲基纤维素 20.0g 0039 硬脂酸镁 1.0g 0040 微粉硅胶 0.75g 0041 1000 片 0042 1) 取含药层处方物料中的硝苯地平 - 聚维酮固体微粉溶液、 聚氧乙烯、 羟丙基甲 基纤维素进行干法制粒 ； 0043 2) 混合 ： 取制得的颗粒外加微粉硅胶、 硬脂酸镁进行总混， 混合均匀后备用 ； 0044 4. 。

19、推进层物料混合 ： 0045 推进层处方 ： 0046 聚氧乙烯 48.0g 0047 羟丙基甲基纤维素 24.0g 0048 氯化钠 5.0g 0049 氧化铁红 2.0g 0050 硬脂酸镁 0.7g 说 明 书 CN 101703488 B 5 4/6 页 6 0051 1000 片 0052 取聚氧乙烯、 羟丙基甲基纤维素、 氯化钠、 氧化铁红、 硬脂酸镁进行总混， 混合均匀 后备用 ； 0053 5. 压双层片 ： 取混合均匀的含药层颗粒及推进层物料， 采用 8.5mm 浅凹冲压制双 层片， 片芯备用 ； 0054 6. 制备润滑层包衣液 ： 0055 润滑层配方 0056 高取代羟。

20、丙基纤维素 5 0057 乙醇 95 0058 取羟丙基纤维素 5g， 加入 95g 乙醇， 搅拌使溶解， 备用 ； 0059 7. 包润滑层 ： 0060 取压制好的双层片在高效包衣机上包润滑层， 包衣过程控制片床温度为 452， 润滑层的增重为 1 ； 0061 8. 制备控释膜包衣液 ： 0062 控释层配方 ： 0063 醋酸纤维素 3.20 0064 聚乙二醇 0.48 0065 癸二酸二丁酯 0.32 0066 丙酮 96.0 0067 在丙酮中依次加入醋酸纤维素、 聚乙二醇 1500、 癸二酸二丁酯， 搅拌使分散， 待其 固形物全部溶胀后继续搅拌使溶解， 备用 ； 0068 9.。

21、 包控释层 ： 取包完隔离衣的片料在高效包衣机上包制控释膜， 包衣过程不需对 料床加热， 控制包衣增重按双层片片芯计为 21 (w/w) ； 0069 10. 控释层老化 ： 0070 取包完控释层的片料放置于 40 45烘箱中， 老化 16 小时。 0071 11. 激光打孔 ： 取出老化的片剂， 利用激光打孔机在含药层中央打制释药孔， 孔径 为 700m。 0072 制得的具有润滑层结构的硝苯地平渗透泵控释片结构如图 1 所示， 由含药层 1 和 推进层 2 组成双层片芯， 在双层片芯外依次是润滑层 3 和控释层 4， 在控释片的含药层一侧 上有释药孔 5。 0073 实施例 1 的释放效。

22、果 ： 0074 照中国药典规定释放度测定第一法， 采用溶出度第二法装置测定， 释放介质为 1 十二烷基硫酸纳的磷酸盐柠檬酸缓冲液 (pH 6.8)600ml， 转速为 100 转 / 分钟， HPLC 法测定释放度， 色谱条件为 ： C18 为固定相， 流动相为 ： 乙腈 - 甲醇 - 水 (20 30 50)。测 定的释放， 结果 24 小时的释放度高于 90， 符合中国药典关于缓控释制剂的一般规定。释 放曲线如图 2。 0075 说 明 书 CN 101703488 B 6 5/6 页 7 0076 实施例 2 润滑层的用量对释放的影响 0077 在实施例1片芯的基础上按实施例1的方法制。

23、备润滑层增重0.5、 6的处方， 评 价润滑层用量对释放的影响， 释放结果符合中国药典关于缓控释制剂的一般规定， 24 小时 的释放度大于 90。测定释放曲线如图 3。 0078 0079 结论 ： 在 0.5 6的润滑层增重范围内， 润滑层均可以有效发挥润滑作用。 0080 实施例 3 控释膜增重对释放的影响 0081 在实施例 1 片芯和润滑层的基础上制备控制控释膜包衣增重 18和 24的控释 片， 释放符合中国药典关于缓控释制剂的一般规定， 24 小时释放度大于 90。测定结果如 下。释放曲线如图 4。 0082 0083 结论 ： 控释膜的包衣增重在 18 24的范围内， 样品均具有良。

24、好的释放度， 24 小时的释放在增重 24时可以达到 90以上， 符合中国药典的规定。 0084 实施例 4 润滑层溶剂对释放的影响 0085 按照实施例 1 的方法制备双层片， 按照下面的处方配制两种不同溶剂的润滑层包 衣液。 0086 润滑层 1 配方 ： 0087 羟丙基甲基纤维素 (5cp) 5 0088 水 95 0089 配制方法 ： 取羟丙基甲基纤维素5g， 加入95g水中， 搅拌使溶解， 备用 ； 润滑层2配 方 ： 0090 羟丙基甲基纤维素 (5cp) 5g 0091 乙醇 75g 0092 配制方法 ： 取羟丙基甲基纤维素 5g， 加入 75g 乙醇中， 搅拌使溶解， 备。

25、用 ； 0093 包润滑层 ： 取压制好的双层片分两次置于高效包衣机中， 分次包衣。 第一次包润滑 层 1， 第二次包润滑层 2， 包衣过程控制片床温度为 452， 润滑层的增重为 2左右 ； 0094 按照实施例 1 的制备方法进行后续操作。控释层增重分别为 21.3和 22.1， 按 照实施例 1 的方法测定释放度， 结果两种不同润滑层溶剂制备的硝苯地平渗透泵控释片的 释放均符合中国药典关于缓控释制剂的一般规定， 24 小时的释放度大于 90。测定结果如 下。释放曲线如图 5。 0095 0096 结论 ： 采用水或乙醇为润滑层包衣液的溶剂均可以制备出平稳释放的渗透泵控释 说 明 书 CN 101703488 B 7 6/6 页 8 片， 两者的释放度没有显著差异。 说 明 书 CN 101703488 B 8 1/3 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 101703488 B 9 2/3 页 10 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 101703488 B 10 3/3 页 11 图 5 说 明 书 附 图 CN 101703488 B 11 。