一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法.pdf

本发明提供了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：将甘露醇溶解后，加入活性炭，煮沸后过滤，加入地塞米松磷酸钠，配制成药液；药液经预冻、一次冷冻干燥、二次冷冻干燥；然后液压加塞、轧盖、包装。本发明的优点在于，本发明改进了配制药液及冷冻干燥工艺，不影响地塞米松磷酸钠的含量，并且能够提高单批产量，同时缩短了冻干时间，提高了产品稳定性，并且节能增产，降低生产成本。

1.一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)配制药液：将甘露醇溶于注射用水中，加入活性炭，煮沸15～30min后，过滤除炭；加入注射用水、地塞米松磷酸钠，使其完全溶解；调节pH至7.0～8.5，然后用注射用水补足余量，过滤除菌，配制成半成品药液；所述地塞米松磷酸钠与甘露醇的重量比为2～5∶20～80；2)预冻：预先将冷凝器温度降-40℃以下，将步骤1)的药液分装入管制瓶中，放入冷冻干燥机；在1～2h内降低板层温度至-35℃以下，冷冻2h；3)一次冷冻干燥：开启真空泵，调节冷冻干燥机的真空度在20Pa以下，1h内将板层温度升至4～6℃，保温4～5h；4)二次冷冻干燥：保持真空度在10～20Pa，1h内将板层温度升至14～16℃，保温2h；然后在1h内继续升温至板层温度为38～40℃，保温4～5h。 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述活性炭的加入量为按总体积1.0～2.0g/L。 3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，冷冻干燥的总时间为16～19h。 4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述管制瓶为2mL管制瓶，每瓶装1mL。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种地塞米松磷酸钠 冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

地塞米松磷酸钠为肾上腺皮质激素类药物，主要用于过敏性与自 身免疫性炎症性疾病，多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性 关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急 性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。 地塞米松磷酸钠的化学名称为16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕 甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-磷酸酯二钠盐，分子式为C22H28FNa2O8P， 分子量为516.41。

地塞米松磷酸钠冻干粉针剂是在地塞米松磷酸钠中加入适宜赋 形剂制成的无菌冻干品，为白色或类白色的冻干块状或粉状物，通常 有2mg及5mg两种规格(按地塞米松磷酸钠计)。其生产流程为：药 液配制-灌装半加塞-冷冻干燥-压塞轧盖-目检-包装。

目前，地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法有以下两种：

方法一：

(1)配制药液：将冻干粉支持剂和抗氧化剂溶解于总配制量70％ 的已通氮气的注射用水中，调节pH为8.0～8.4，加入地塞米松磷酸钠， 并用注射用水补足余量，搅拌溶解，加入0.5％(重量体积比)活性 炭，室温搅拌30min，过滤除炭，再用0.22μm微孔滤膜过滤后备用。

(2)冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶5mL(2mg规格)分装 于10mL管制瓶中，管制瓶置于冷冻干燥机中，于-45℃保温5h，进 行预冻；然后开启冷凝器，调节真空度至20Pa以下，逐渐升高板层 温度至-5℃，保温10～12h，然后继续升温1h至0℃保温3h，当制品 温度与板层温度接近时，继续升高板层温度1h至30℃并保温4h以 上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，压塞轧盖、包装。 总冻干时间在25h以上。

方法二：

(1)配制药液：将称定的乳糖、右旋糖苷加入适量注射用水中， 搅拌至完全溶解，加入地塞米松磷酸钠，完全溶解后，加入0.3％(重 量体积比)的活性炭，煮沸30min，过滤除炭，加入全量体积50％ 的注射用水，调节pH至7.5～8.5，用注射用水补足余量，经除菌滤器 过滤至贮罐，制成半成品。

(2)冷冻干燥：将上述半成品按每瓶2mL分装于7mL管制瓶 中，冻干，轧盖，包装。总冻干时间26h以上。

但是，上述两种方法的缺点在于：(1)在配制药液过程中，由于 在原料及辅料全部溶解后再加入活性炭，因此在活性炭去除内毒素的 同时，也会吸附少量地塞米松磷酸钠，从而使地塞米松磷酸钠的含量 下降约5.0％～8.0％；(2)在将药液分装入管制瓶时，由于通常选用的 7mL或10mL管制瓶的底面积较大，在使用相同冻干机时，单批产量 较小，生产成本高；(3)地塞米松磷酸钠的水溶液较干粉的稳定性差， 由于地塞米松磷酸钠冻干粉针剂在生产过程中，需要先溶解成水溶 液，因此冻干时间越长，地塞米松磷酸钠处于非干燥状态的时间越长， 产品质量越不稳定，而现有方法冻干时间超过25h，并且能耗大，生 产成本高。

为了解决上述问题，本发明的一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂改 进了配制药液的工序及冻干工艺，缩短了冻干时间，有利于提高产品 质量和节能降耗。

发明内容

本发明的目的在于提供一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备 方法。

为了实现本发明的目的，本发明的地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的 制备方法，包括如下步骤：

1)配制药液：将甘露醇溶于注射用水中，加入活性炭，煮沸 15～30min后，过滤除炭；加入注射用水、地塞米松磷酸钠，使其完 全溶解；调节pH为7.0～8.5，然后用注射用水补足余量，使得地塞米 松磷酸钠的浓度为2～5g/L，过滤除菌，配制成药液；

2)预冻：预先将冷冻干燥机的冷凝器温度降至-40℃以下，将步 骤1)的药液分装入管制瓶中，放入冷冻干燥机；在1～2h内调节板 层温度至-35℃以下，冷冻2h；

3)一次干燥：调节冷冻干燥机的真空度至20Pa以下，在1h内 将板层温度升高至4～6℃，保温4～5h；

4)二次干燥：调节真空度在10～20Pa，在1h内将板层温度升温 至14～16℃，保温2h；然后在1h内继续将板层温度升至38～40℃， 保温4～5h；

其中，步骤1)中地塞米松磷酸钠与甘露醇的重量比为2～5∶ 20～80。所述活性炭的加入量为按总体积1.0～2.0g/L。

步骤2)中所述管制瓶优选为2mL管制瓶，每瓶装1mL(2～5mg 规格)药液。

特别地，本发明的冷冻干燥总时间为16～19h。在冻干结束后， 液压加塞、轧盖、包装。

本发明通过对制备药液的工序以及冷冻干燥工艺的改进，其有益 效果有：(1)注射剂生产工艺中，在保证产品质量的前提下，辅料选 用越少越好，本发明的地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，仅选 用甘露醇一种辅料做冻干赋形剂，既可以使地塞米松磷酸钠在冻干过 程中容易成形，又可保证产品的质量；(2)在配制药液的过程中，在 甘露醇溶液经活性炭处理后，再加入地塞米松磷酸钠，避免了地塞米 松磷酸钠因活性炭吸附引起的含量降低问题；(3)优选使用2mL管 制瓶作为分装容器，其与7mL或10mL管制瓶相比，在使用相同的 冻干机时，单批产量可提高一倍，从而降低了生产成本；(4)在冻干 过程中，提高了预冻速度，能快速地将药液冻结至共晶点以下，同时 缩短了冻干时间，将冻干时间从25h以上缩短至16～19h，从而进一 步提高了地塞米松磷酸钠的稳定性，同时节省能耗，降低能耗 26％～38％；同时由于缩短了冻干时间，在不增加硬件投入的情况下， 能提高生产产能26％～38％，节能增产。

本发明的优点在于，本发明的地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备 方法，不影响地塞米松磷酸钠的含量，并且能够提高单批产量，同时 缩短了冻干时间，从而提高了产品稳定性，并且节能增产，降低了生 产成本。

具体实施方式

以下实施例用来进一步说明本发明，但不用来限制本发明。

实施例1

地塞米松磷酸钠    20g

甘露醇            800g

注射用水补加至10L

(1)配制药液：定量称取800g甘露醇，加入6L注射用水，搅拌 至完全溶解，按全量体积加入2.0g/L的活性炭，煮沸30min后，过滤 除炭；加入2L注射用水、20g地塞米松磷酸钠，使其完全溶解，测得 药液pH值为8.12，补加注射用水至10L，经0.22μm微孔滤膜的除菌滤 器过滤至贮罐，配制成药液，备用；

(2)冷冻干燥：将冷冻干燥机(FCM50D型)的冷凝器温度预 降至-40℃以下，将上述药液按每瓶1mL(2mg规格)分装于2mL管制 瓶中，放入冷冻干燥机制品室板层，在1h内将板层温度降低至-35℃ 以下，保持低温状态2h，进行预冻；开启真空泵，调节冷冻干燥机的 真空度至20Pa以下，在1h内将板层温度升至5℃，保温5h，进行一次 干燥；然后控制真空度在10～20Pa，在1h内将板层温度升至15℃，保 温2h，然后再继续升温1h至板层温度为39℃，保温5h。(冻干总时间 为18h)。

(3)冻干结束后，进行液压加塞，轧盖、包装。

产品全项检测结果如表1所示。

表1产品全项检测结果

  检测项目   标准规定   检验结果   性状   白色或类白色冻干品   符合规定   鉴别   药品标准YBH24032005   符合规定   含量   应为标示量的90.0～110.0％   99.26％   pH值   7.0～8.5   8.12   干燥失重   ≤5.0％   1.1％   可见异物   药品标准YBH24032005   符合规定   不溶性微粒   药品标准YBH24032005   符合规定   无菌   药品标准YBH24032005   符合规定   热源   药品标准YBH24032005   符合规定   溶液澄清度   药品标准YBH24032005   符合规定

实施例2

地塞米松磷酸钠    50g

甘露醇            200g

注射用水补加至10L

(1)配制药液：定量称取200g甘露醇，加入3L注射用水，搅拌 至完全溶解，按全量体积加入1.0g/L的活性炭，煮沸15min后，过滤 除炭；加入5L注射用水，50g地塞米松磷酸钠，使其完全溶解，测得 药液pH值为8.02，补加注射用水至10L，经0.22μm微孔滤膜的除菌滤 器过滤至贮罐，配制成药液，备用；

(2)冷冻干燥：将冷冻干燥机(FCM50D型)的冷凝器温度预 降至-40℃以下，将上述药液按每瓶1mL(5mg规格)分装于2mL管制 瓶中，放入冷冻干燥机制品室板层，在1h内将板层温度降低至-35℃ 以下，保持低温状态2h，进行预冻；开启真空泵，调节冷冻干燥机的 真空度至20Pa以下，在1h内将板层温度升至5℃，保温4h，进行一次 干燥；然后控制真空度在10～20Pa，在1h内将板层温度升至15℃，保 温2h，然后再继续升温1h至板层温度为38℃，保温4h。(冻干总时间 为16h)。

(3)冻干结束后，进行液压加塞，轧盖、包装。

产品全项检测结果如表2所示。

表2产品全项检测结果

  检测项目   标准规定   检验结果   性状   白色或类白色冻干品   符合规定   鉴别   药品标准YBH24032005   符合规定   含量   应为标示量的90.0～110.0％   99.40％   pH值   7.0～8.5   8.02   干燥失重   ≤5.0％   0.9％   可见异物   药品标准YBH24032005   符合规定   不溶性微粒   药品标准YBH24032005   符合规定   无菌   药品标准YBH24032005   符合规定   热源   药品标准YBH24032005   符合规定   溶液澄清度   药品标准YBH24032005   符合规定

实施例3

地塞米松磷酸钠    20g

甘露醇            600g

注射用水补加至10L

(1)配制药液：定量称取600g甘露醇，加入5L注射用水，搅拌 至完全溶解，按全量体积加入2.0g/L的活性炭，煮沸20min后，过滤 除炭；加入3L注射用水、50g地塞米松磷酸钠，使其完全溶解，测得 药液pH值为8.06，补加注射用水至10L，经0.22μm微孔滤膜的除菌滤 器过滤至贮罐，配制成药液，备用；

(2)冷冻干燥：将冷冻干燥机(FCM50D型)的冷凝器温度预 降至-40℃以下，将上述药液按每瓶1mL(2mg规格)分装于2mL管制 瓶中，放入冷冻干燥机制品室板层，在1h内将板层温度降低至-35℃ 以下，保持低温状态2h，进行预冻；开启真空泵，调节冷冻干燥机的 真空度至20Pa以下，在1h内将板层温度升至5℃，保温4h，进行一次 干燥；然后控制真空度在10～20Pa，在1h内将板层温度升至15℃，保 温2h，然后再继续升温1h至板层温度为39℃，保温5h。(冻干总时间 为17h)。

(3)冻干结束后，进行液压加塞，轧盖、包装。

产品全项检测结果如表3所示。

表3产品全项检测结果

  检测项目   标准规定   检验结果   性状   白色或类白色冻干品   符合规定   鉴别   药品标准YBH24032005   符合规定   含量   应为标示量的90.0～110.0％   99.42％   pH值   7.0～8.5   8.06   干燥失重   ≤5.0％   0.8％   可见异物   药品标准YBH24032005   符合规定   不溶性微粒   药品标准YBH24032005   符合规定   无菌   药品标准YBH24032005   符合规定   热源   药品标准YBH24032005   符合规定   溶液澄清度   药品标准YBH24032005   符合规定

以下通过稳定性试验来进一步说明本发明。

实验例1稳定性加速试验

按照实施例1、2及3的方法各制备1批共制备3批地塞米松磷 酸钠冻干粉针剂，进行加速试验，即将制成的地塞米松磷酸钠冻干制 剂置40±2℃的恒温箱中，分别于0、1、3、6个月检查性状、pH值、 干燥失重、含量四个考察项目，根据药品标准WS1-(X-016)2006Z进行 检测，结果如表4所示。

表4稳定性加速试验结果

从表4可以看出，各项指标无明显变化，均符合国家药品标准的 规定，说明采用本发明方法制备的地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的稳定 性较好。并且，第6个月末样品的含量变化分别为1.36％、1.32％、 1.30％，平均为(1.33±0.03)％，RSD＝2.29，进一步验证了本发明工 艺条件的可靠性。

实验例2本发明方法与现有方法的产品稳定性对照试验

按照现有的方法一、方法二以及实施例1各制备3批冻干粉针剂 (按100％含量投料)，并将制成的样品置于40±2℃的恒温箱中，进 行加速试验，分别于0、6个月取样检查性状、pH值、干燥失重、含 量四项指标。其中pH值、干燥失重、含量均为3批样品的平均值， 结果见表5。

表5稳定性对照试验结果

从表5可以看出，按现有方法制得的样品虽符合国家药品标准但 含量、干燥失重指标变化明显，从投料到制成产品，含量降低已超过 6.0％，干燥失重则达到3.0％以上，6个月加速试验后，含量降低已 超过8.0％，干燥失重则达到4.0％以上，而采用本发明方法制备的样 品稳定性较好，含量、干燥失重指标变化小，从投料到制成产品，含 量降低不超过1.0％，干燥失重则不到1.0％，6个月加速试验后，含 量降低不超过2.0％，干燥失重则不到2.0％。

虽然，上文中通过一般性说明、具体实施方式以及稳定性试验对 本发明做了详尽的描述，但应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和 润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。