技术领域：
本发明涉及一种含有选择性的5-羟色胺再吸收抑制剂的药品，主要是指一种以帕罗西汀 为主要治疗成分的组合物，具体是指在口服经过胃后被缓慢释放的肠溶缓释组合物。
背景技术：
帕罗西汀作为选择性的5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，目前在世界范围内用于治疗和 (或)预防抑郁症。
帕罗西汀的常释制剂所引起的恶心、呕吐等不良反应，可由其延迟和(或)缓慢释放制 剂大幅度地减少。授予葛兰素史克(GSK)公司的专利号为ZL 03149046.8的专利公布了一种 帕罗西汀的控释和延时释放制剂，该专利的制剂能减少由于常释制剂产生的副作用。该制剂 中，其主要结构特点是由含有活性成分的沉积片芯和含有聚卡波非钙组分的承载座组成的控 释双层片剂外有肠溶包衣层。但是，该制剂的双层骨架片设计会出现裂开成上下两层的情况， 该缺陷可能导致患者服用缺少活性成分的那一部分药片，或者有活性成分却不具有预期控释 作用的部分。控释骨架片由于与胃肠道的接触面小，局部药物浓度过高，而引起胃肠道反应。 该制剂的释药行为主要靠聚卡波非钙在遇水后水化成凝胶，故受体内环境因素影响大，个体 差异也大。
本发明的目的在于提供一种延迟和缓慢释放的含帕罗西汀或其药学上适用的盐的肠溶缓 释组合物，使帕罗西汀均匀地分布在各微丸中且控制在口服经过胃后被缓慢释放。本发明在 药物口服后，使药物缓慢释放，血药浓度波动范围小，生物利用度高，提高药物的安全性。 本发明能减少由于常释制剂产生的副作用，能减少因体内环境因素影响产生的个体差异。
发明内容：
本发明提供的是一种延迟和缓慢释放的含帕罗西汀或其药学上适用的盐的肠溶缓释组合 物，它由含药微丸、缓释层材料、隔离层材料和肠溶层材料组成，其中，含药微丸含有活性 成分帕罗西汀或其药学上适用的盐。
本发明重点在上述肠溶缓释组合物的配方及制备工艺，使口服后在胃中不释放，在经过 胃后才释放；在口服后，可广泛地分布在胃肠道内，增大药物在胃肠表面分布面积，减少因 局部药物浓度过高引起的胃肠道反应，同时减少体内因素对释药行为的影响。
本发明优选微丸形式，由于缓释微丸的释药行为是由组成一个剂量的各个微丸释药行为 的总和组成，个别微丸在制备上的失误或缺陷不致于对整体制剂的释药行为产生严重影响， 因此，在释药规律上具有更好的重现性、一致性。
本发明提供的肠溶缓释组合物，是一种在口服经过胃后被缓慢释放的肠溶缓释组合物， 由含有作为活性成分的帕罗西汀的含药微丸、包裹在含药微丸外层呈缓释作用的缓释层、隔 离层和肠溶层四层组成。其中，帕罗西汀:辅料:缓释层材料:肠溶层材料(重量比)为0.5～ 5.0:3～30:0.5～3.0:0.8～3.0。
上述的辅料是指除了缓释层材料和肠溶层材料外的辅料，包括组成含药微丸及隔离层的 辅料。
本发明提供的肠溶缓释组合物，优选微丸形式，其微丸直径在0.3～1.5mm。
所谓含药微丸，是指药物与适宜的辅料以适当的方法制成的小丸，呈球状或类球状固体 制剂，其直径小于2.5mm。
所谓缓释层，是指与即时释药相比，具有使药物缓慢释放作用的包衣层，其可使活性成 分的释放变得更慢。
所谓隔离层，是指具有隔离作用的包衣层，可中断或阻止两组份间的相互作用或相互影 响。
所谓肠溶层，是指在胃中不溶解，在肠液中溶解的包衣层，可用于在肠中即时释放或缓、 控释释放的制剂。
本发明中，含药微丸是由具有填充作用或骨架作用的药学上可接受的辅料及活性成分组 成，可以由在空白丸芯上包裹活性成分制成，也可以由活性成分与辅料经滚圆制成。
空白丸芯包括自制或市售的空白基质，其材料为乳糖、淀粉、糊精、糖、微晶纤维素、 甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、黄原胶的一种或多种。其中，市售的 空白丸芯一般由一定粒度的蔗糖细粒或糖粉与淀粉用合适粘合剂滚制而成的细粒，用作滚动 成丸的丸芯。
含药微丸是由帕罗西汀或其药学上适用的盐和辅料组成，该辅料是指空白丸芯、糖、淀 粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、黄原 胶中的一种或多种。
本发明中的缓释层，其材料是指聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂及其衍生物、羟丙甲纤维 素、乙基纤维素及其衍生物中的一种或多种，该缓释层中还含有柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸 二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸及其盐中的一种或多种。其 中，柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇作为增塑剂；滑石粉、微 粉硅胶和硬脂酸及其盐作为润滑剂。
本发明中隔离层，其材料是指羟丙甲纤维素、黄原胶、卡波姆中的一种或多种，优选羟 丙甲纤维素，其粘度在100～100M pa.s。
本发明中肠溶层，其材料是指肠溶丙烯酸树脂、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟 丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯中的一种或多种，该肠溶包衣层中还含有柠檬酸 三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸及其盐 中的一种或多种。其中，柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇作为 增塑剂；滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸及其盐作为润滑剂。
本发明由于采用肠溶材料作为最外层的包衣层，使药物在胃中不释放，经过胃后才释放， 大大地减少了由药物引起的恶心、呕吐等胃肠道反应。
本发明采用羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂等材料作为缓释层，包裹在含 药微丸外，形成的半渗透性缓释膜，使活性组分得到逐渐释放，从而使血药浓度波动小，维 持更长的有效平稳的血药浓度，从而可减少给药剂量和次数、减少停药反应。
本发明的组合物优选剂型为微丸装入硬胶囊。
本发明组合物中，用以下方法制备：
(1)含药微丸：(a)用适当的溶剂将粘合剂材料制备成粘合剂溶液，备用。
(b)将帕罗西汀及其辅料混合均匀，将空白丸芯置包衣机中，喷液打
粉，制成含药微丸，然后置25～80℃中干燥。
或：(a)用适当的溶剂将粘合剂材料制备成粘合剂溶液，备用。
(b)将帕罗西汀及其辅料混合均匀，经挤压滚圆制成含药微丸，然后
置25～80℃中干燥。
(2)缓释层包衣
(a)用适当的溶剂将缓释材料、增塑剂、润滑剂制备成包衣溶液，备
用。
(b)将含药微丸置包衣机中包衣，然后置25～80℃中干燥。
(3)隔离层包衣
(a)用适当的溶剂将粘合剂材料制备成粘合剂溶液，备用。
(b)将辅料混合均匀，将缓释微丸置包衣机中，喷液打粉，制成含隔
离层的缓释微丸，然后置25～80℃中干燥。
(4)肠溶层包衣
(a)用适当的溶剂将肠溶材料、增塑剂、润滑剂制备成包衣溶液，备
用。
(b)将含隔离层的缓释微丸置包衣机中包衣，然后置25～80℃中干燥。
本发明工艺过程操作简单，易于生产，质量易控。该组合物可以上着色剂。
具体实施方式
实施例1：含药微丸 ％w/w
糖 30.0
甘露醇 2.0
盐酸帕罗西汀 17.0
淀粉 21.0
糊精 24.0
羟丙甲纤维素 6.0
总计 100.0
将糖、甘露醇等材料制成空白丸芯，以羟丙甲纤维素为粘合剂，将盐酸帕罗西汀、淀粉、 糊精等粉末混合均匀，包裹在空白丸芯外制成含药微丸，然后50℃中干燥。
实施例2：含药微丸 ％w/w
空白丸芯 33.0
盐酸帕罗西汀 58.0
海藻酸钠 9.0
总计 100.0
以海藻酸钠为粘合剂，将帕罗西汀包裹在空白丸芯上制成含药微丸，然后40℃中干燥。
实施例3：含药微丸 ％w/w
空白丸芯 32.6
盐酸帕罗西汀 16.9
淀粉 44.6
PVP-K30 5.9
总计 100.0
以PVP-K30为粘合剂，将盐酸帕罗西汀、淀粉、糊精等粉末混合均匀，包裹在空白丸芯 上制成含药微丸，然后40℃中干燥。
实施例4：含药微丸 ％w/w
盐酸帕罗西汀 30.5
糖 45.0
微晶纤维素 7.5
乳糖 7.0
黄原胶 10.0
总计 100.0
以黄原胶为粘合剂，将上述粉末混合均匀，经挤压滚圆制成含药微丸，然后40℃中干燥。
实施例5：缓释层包衣(应用含药微丸重量的5～30％) ％w/w
乙基纤维素 90.0
邻苯二甲酸二乙酯 10.0
用上述材料制备成包衣液，将含药微丸置包衣机中喷液包衣，然后40℃中干燥。
实施例6：缓释层包衣(应用含药微丸重量的3～20％)％w/w
Eudragit RS100 87.0
癸二酸二丁酯 10.0
硬脂酸镁 3.0
用上述材料制备成包衣液，将含药微丸置包衣机中喷液包衣，然后40℃中干燥。
实施例7：缓释层包衣(应用含药微丸重量的5～25％)％w/w
Eudragit RS100 44.4
Eudragit RL100 29.6
柠檬酸三乙酯 7.4
滑石粉 18.6
用上述材料制备成包衣液，将含药微丸置包衣机中喷液包衣，然后40℃中干燥。
实施例8：缓释层包衣(应用含药微丸重量的10～40％)％w/w
羟丙甲纤维素 62.5
聚乙烯吡咯烷酮 23.5
聚乙二醇4000 5.5
微粉硅胶 8.5
用上述材料制备成包衣液，将含药微丸置包衣机中喷液包衣，然后40℃中干燥。
实施例9：隔离层包衣(应用含药微丸重量的0.1～5％)％w/w
Methocel E4M 38.7
Methocel K100M 59.2
Methocel K100LV 2.1
以Methocel K100LV为粘合剂，将Methocel E4M、Methocel K100M混合均匀包裹在缓 释微丸上，然后40℃中干燥。
实施例10：隔离层包衣(应用含药微丸重量的0.1～5％)％w/w
Methocel K4M 50.2
卡波姆 46.5
Methocel E10M 3.3
以Methocel E10M为粘合剂，将Methocel K4M、卡波姆混合均匀包裹在缓释微丸上，然 后40℃中干燥。
实施例11：隔离层包衣(应用含药微丸重量的0.1～5％)％w/w
Methocel K100M 99.9
Methocel K100LV 0.1
以Methocel K100LV为粘合剂，将Methocel K100M混合均匀包裹在缓释微丸上，然后 40℃中干燥。
实施例12：肠溶层包衣(应用含药微丸重量的5～50％) ％w/w
邻苯二甲酸乙酸纤维素 80.0
癸二酸二丁酯 6.0
微粉硅胶 14.0
用上述材料制备成包衣液，将含隔离层的缓释微丸置包衣机中喷液包衣，然后40℃ 中干燥。
实施例13：肠溶层包衣(应用含药微丸重量的5～50％)％w/w
聚丙烯酸树脂II 30.0
聚丙烯酸树脂III 40.5
聚乙二醇 9.0
硬脂酸 20.5
用上述材料制备成包衣液，将含隔离层的缓释微丸置包衣机中喷液包衣，然后40℃ 中干燥。
实施例14：肠溶层包衣(应用含药微丸重量的5～30％)％w/w
聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯 70.0
柠檬酸三乙酯 10.0
硬脂酸镁 20.0
用上述材料制备成包衣液，将含隔离层的缓释微丸置包衣机中喷液包衣，然后40℃ 中干燥。
实施例15：肠溶层包衣(应用含药微丸重量的5～35％)％w/w
Eudragit L3OD-55(干品) 74.1
柠檬酸三乙酯 7.3
滑石粉 18.6
用上述材料制备成包衣液，将含隔离层的缓释微丸置包衣机中喷液包衣，然后40℃ 中干燥。