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本申请要求于2005年12月19日提交的美国临时申请60/751,679的权益，其整体内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及苯并-稠合杂环磺酰胺衍生物治疗物质滥用和成瘾的用途。
发明背景
酒精滥用，其一般特征是酒精使用的非适应性的(maladaptive)形式，导致临床明显的损伤和痛苦，是严重的医学和社会问题。已经认为，在动物中产生选择性降低酒精10饮用，而不产生平行的降低水和食物摄取的那些物质，在治疗人类酒精中毒中可能是临床有效的(Myers1994)。大豆黄甙，在中国用作“酒精成瘾”传统治疗的一种中药Radix pureariea(RP)的有效成分，符合以下情况：它降低了金仓鼠饮用酒精，而不产生水和食物摄取15(Keung and Vallee3 1993)。相反，许多药物，包括特定的5-羟色胺能激动剂(例如舍曲林)和阿片制剂拮抗剂(例如纳洛酮和纳曲酮)，它们已显示在动物中抑制酒精消耗，它们同时也损害了水或食物的消耗(Myers 1994)。然而，虽然非典型的抗精神病药已提出作为可能的物质滥用的治疗方法，在物质滥用患者中药物可能经历大量的肝代谢。肝损伤患者人数是非常高的。所以，用非典型的抗精神病药治疗物质滥用患者是有益的，该非典型的抗精神病药在肝中代谢不明显。
仍然需要提供物质滥用和/或成瘾的有效治疗方法，尤其是对特别是酒精、可卡因、海洛因、去氧麻黄碱、氯胺酮、Ecstacy、尼古丁、奥施康定/羟考酮、可待因、吗啡等的滥用和/或成瘾。
发明概述
本发明涉及治疗物质滥用和/或成瘾的方法，该方法包括给予有此需 要的受试者治疗有效量的式(I)化合物
其中
R1和R2各自独立地选自氢和低级烷基；
R4选自氢和低级烷基；
a是1-2的整数；
选自
和
其中b是0-4的整数；并且其中c是0-2的整数；
每个R5独立地选自卤素、低级烷基和硝基；
条件是当 是 或 时，则a是1；
或其可药用盐。
本发明进一步涉及治疗物质滥用和/或成瘾的方法，该方法包括给予有此需要的受试者治疗有效量的式(II)化合物
或其可药用盐。
举例说明本发明是治疗酒精滥用和/或成瘾的方法，该方法包括给予有此需要的受试者治疗有效量的本文所述任意化合物或药物组合物。
进一步举例说明本发明是治疗物质滥用和/或对滥用物质成瘾的方法，所述物质选自酒精、可卡因、海洛因、去氧麻黄碱、氯胺酮、Ecstacy、尼古丁、奥施康定/羟考酮、可待因、吗啡，该方法包括给予有此需要的受试者治疗有效量的本文所述任意化合物或药物组合物。
本发明进一步涉及治疗物质滥用和/或成瘾的方法，该方法包括用治疗有效量的至少一种抗成瘾剂和如本文所述的式(I)或式(II)化合物共同治疗。
发明详述
本发明涉及治疗物质滥用和/或成瘾的方法，该方法包括给予有此需要的受试者治疗有效量的式(I)化合物
或其可药用盐，其中 、a、R《1》、R《2》和R《4》如本文定义。
本发明进一步涉及治疗物质滥用和/或成瘾的方法，该方法包括用治疗有效量的至少一种抗成瘾剂和如本文所述的式(I)或式(II)化合物共同治疗。
如本文使用的，除非另有说明，术语“物质”当指滥用和/或成瘾的物质时将包括任何合法或非法的物质，受试者或患者对其会发展为成瘾性。可能产生滥用的药物类别包括但不限于兴奋剂、致幻剂、巴比妥类、天然和合成的阿片类以及苯并二氮杂革类。适宜的实例包括但不限于酒精、可卡因、海洛因、去氧麻黄碱、氯胺酮、Ecstacy、尼古丁、奥施康定/羟考酮、可待因、吗啡等。
如本文使用的，除非另有说明，术语“抗成瘾剂”将表示可用于治疗物质滥用和/或成瘾的任何药物。更特别的，“抗成瘾剂”包括取代的药物、置换的药物(例如，针对海洛英的美沙酮)、阻断成瘾的药物、阻断或缓和脱瘾症状(withdrawal symptoms)的药物、阻断愉悦感觉和物质滥用奖励的药物等。适宜的实例包括但不限于纳曲酮(包括vivtrex)、纳美芬、双硫仑、阿坎酸、帕潘立酮等。优选的，其中添加的所述物质是酒精，用于本发明共同治疗方法的抗成瘾剂是纳曲酮。
如本文使用的，术语“受试者”是指动物，优选是哺乳动物，最优选是人类，其已是治疗、观察或实验的客体。
如本文使用的，术语“治疗有效量”是指研究者、兽医、医生或其他临床医生寻找的在组织系统、动物或人中引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，其包括缓解所治疗的疾病或病症的症状。
其中本发明涉及共同治疗或联合治疗，包括给予一种或多种式(I)或式(II)化合物和一种或多种抗成瘾剂，“治疗有效量”应表示一起服用的药物联合的量，以便联合效应引起希望的生物学及医药反应。例如，包括给予式(I)或式(II)化合物和至少一种抗成瘾剂的共同治疗的治疗有效量将是式(I)或式(II)化合物的量和抗成瘾剂的量，后者同时或顺序服用时具有治疗有效的联合效应。此外，本领域的技术人员应认识到在用如上文实例中的用治疗有效量的共同治疗的情况下，式(I)或式(II)化合物的量和/或抗成瘾剂的量单独可以是或可以不是治疗上有效的。
如本文使用的，术语“共同治疗”和“联合治疗”表示通过给予一种或多种式(I)或式(II)化合物联合一种或多种抗成瘾剂治疗有需要的受试者，其中式(I)或式(II)化合物以及抗成瘾剂通过任何合适的方法同时、顺序、单独或在单一药物制剂中给予。当式(I)或式(II)化合物和抗成瘾剂以单独剂量形式给予时，每种化合物每天给予的剂量数可以相同也可以不同。式(I)或式(II)化合物和抗成瘾剂可通过相同或不同的给药途径给予。适宜的给药方法的实例包括，但不局限于，口服、静脉(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、经皮和直肠。化合物也可直接给予神经系统，其包括但不局限于，大脑内、心室内、脑室内、鞘内、池内、椎管内和/或髓周给药途径，通过有或没有泵装置的颅内或脊髓内针和/或导管递送。式(I)或式(II)化合物和抗成瘾剂可依据同时或交替给药方案，治疗过程中以相同或不同的次数，以分次或单一形式给予。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢和甲基。在本发明的另一个实施方案中，R2选自氢和甲基。在本发明的再另一个实施方案中，R1 和R2各自是氢或者R1和R2各自是甲基。
在本发明的一个实施方案中，-(CH2)a-选自-CH2-和-CH2-CH2-。在本发明的另一个实施方案中，-(CH2)a-是-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，R4选自氢和甲基，优选地，R4是氢。
在本发明的一个实施方案中，a是1。
在本发明的一个实施方案中，b是0-2的整数。在本发明的另一个实施方案中，c是0-2的整数。在本发明的另一个实施方案中，b是0-1的整数。在本发明的另一个实施方案中，c是0-1的整数。在本发明的再另一个实施方案中，b和c的和是0-2的整数，优选是0-1的整数。在本发明的再另一个实施方案中，b是0-2的整数，并且c是0。
在本发明的一个实施方案中， 选自 和 。在本发明的另一个实施方案中， 选自： 和
在本发明的一个实施方案中， 选自：2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、3-(3，4-二氢-苯并[1，4]二氧杂环庚烯基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(苯并二氢吡喃基)、2-(5-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(8-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二氧杂环己烯基)和2-(4-甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)。
在本发明的一个实施方案中， 选自：2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环 己烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)和2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)。在本发明的另一个实施方案中， 选自：2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)和2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)。
在本发明的一个实施方案中，R5选自卤素和低级烷基。在本发明的另一个实施方案中，R5选自氯、氟、溴和甲基。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物的立体中心是S-构型。在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物的立体中心是R-构型。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物以对映体富集的混合物存在，其中对映体富集的％(％ee)大于约75％，优选大于约90％，更优选大于约95％，最优选大于约98％。
本发明另外的实施方案，包括选自一个或多个本文确定的变量的那些取代基(即R1、R2、R3、R4、X-Y和A)独立地选自任何单独的取代基或选自本文定义的完全列表的取代基的任何亚组。
治疗酒精滥用和成瘾有用的本发明代表性化合物列于下表1中。治疗酒精滥用和成瘾有用的本发明其他化合物列于表3中。在下表1和2中，标题“立体”的列定义为连结在标出星号键的杂环碳原子的立体构型。如未指明，则化合物以立体构型的混合物制备。如果已指明“R”或“S”构型，则立体构型基于对映体富集的起始原料。
表1：代表性的式(I)化合物
表2：本发明的其他化合物
除非另有说明，如本文使用的，“卤素”将表示氯、溴、氟和碘。
除非另有说明，如本文使用的，术语“烷基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分，都包括直链和支链。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等等。除非另有说明，当与烷基使用时，“低级”表示1-4个碳原子组成的碳链。
除非另有说明，如本文使用的，“烷氧基”将表示上述直链或支链烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等等。
如本文使用的，标记“*”表示立体中心的存在。
当一个特定的基团是“被取代的”(如烷基、芳基等等)时，这个基团可具有一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基，所述取代基独立地选自取代基的列表。
就取代基而言，术语“独立地”表示当超过一个这类取代基是可能的时，这类取代基可以彼此相同或不同。
对于整篇说明书中使用的标准术语，首先指定侧链的末端部分，随后是功能上毗邻的连接点。因此，例如“苯基-烷基-胺基-羰基-烷基”取代基是指下式基团：
本说明书中，尤其是方案和实施例中所用的缩写如下：
DCC ＝ 二环己基碳二亚胺
DCE ＝ 二氯乙烷
DCM ＝ 二氯甲烷
DIPEA或DIEA ＝ 二异丙基乙胺
DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺
DMSO ＝ 二甲亚砜
EDC ＝ 乙基碳二亚胺
Et3N或TEA ＝ 三乙胺
Et2O ＝ 乙醚
EA或EtOAc ＝ 乙酸乙酯
EtOH ＝ 乙醇
IPA ＝ 2-丙醇
Hept ＝ 庚烷
HOBT ＝ 1-羟基苯并三唑
HPLC ＝ 高效液相色谱
LAH ＝ 氢化锂铝
M或MeOH ＝ 甲醇
NMR ＝ 核磁共振
Pd-C ＝ 钯碳催化剂
RP HPLC ＝ 反相高效液相色谱
RT或rt ＝ 室温
TEA ＝ 三乙胺
TFA ＝ 三氟乙酸
THF ＝ 四氢呋喃
TLC ＝ 薄层色谱
当根据本发明化合物有至少一个手性中心时，它们可相应地存在对映体。当所述化合物有两个或多个手性中心，它们可另外存在非对映体。应该理解，所有的这些异构体及其混合物都包含在本发明的范围之内。此外，这些化合物的一些结晶形式可存在多晶型，并且这些也意欲包括在本发明中。另外，一些化合物可与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这类溶剂化物也意欲包括在本发明的范围之内。
对于在药物中的使用，本发明化合物的盐是指无毒性的“可药用盐”。然而，其他的盐可用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。化合物的适宜的可药用盐包括可通过例如混合化合物的溶液和可药用酸的溶液形成的酸加成盐，所述的酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本发明的化合物携带酸性部分时，其适宜的可药用盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及和合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括以下：
乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸酯、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸对氨基苯胂酸盐、己基间二苯酚盐、哈胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲葡糖胺、铵盐、油酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐，聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬酯酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸和碱包括以下：在形成可药用盐的所用到的代表性的酸和碱如下：
酸类包括：乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯磺酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；以及
碱包括：氨水、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
式(I)化合物可根据方案1中所示的过程制备：
方案1
相应的，将适当取代的式(X)化合物(已知化合物或者由已知方法制备的化合物)和磺酰胺(已知的化合物)反应，优选地，其中磺酰 胺以约2-约5当量的量存在于有机溶剂如THF、二噁烷等中，优选地，在约50℃-约100℃的高温下，更优选地，在约回流的温度下反应，以产生相应的式(Ia)化合物。
或者，适当取代的式(X)化合物(已知化合物或者由已知方法制备的化合物)和适当取代的式(XI)化合物(已知化合物或者由已知方法制备的化合物)在碱如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，有机溶剂如DMF、DMSO等中反应，以产生相应的式(I)化合物。
其中的 是 的式(X)化合物可根据方案2中所示的过程制备：
方案2
相应的，将适当取代的式(XII)化合物(已知化合物或者由已知方法制备的化合物，例如在上文方案3中所述)和NH4OH(已知化合物)，任选在有机溶剂如乙腈等中反应，以产生相应的式(XIII)化合物。
将式(XIII)化合物和适当选择的还原剂如LAh等在有机溶剂入THF、乙醚等中反应，以产生相应的式(Xa)化合物。
其中的 是选自 的式(X)化合物可以按照方案3中所示的过程制备：
方案3
相应的，适当取代的式(XIV)化合物(已知化合物或者用已知方法制备的化合物)和NH4OH在偶合剂如DCC等存在下，优选在有机溶剂如乙腈等中反应，以产生相应的式(XV)化合物。
式(XV)化合物和适当选择的还原剂如LAH等，在有机溶剂如THF、乙醚等中反应，以产生相应的式(Xb)化合物。
其中的 是选自 且a是2的式(X)化合物可以通过方案4中所示的过程制备：
方案4
相应的，其中J1是适当的离去基团如Br、Cl、I、甲苯磺酰基、甲 磺酰基和三氟甲磺酰基(triflyl)等的适当取代的式(XVI)化合物(已知化合物或者用已知方法制备的化合物，例如通过活化其中J1是OH的相应化合物)和氰化物如氰化钾、氰化钠等在有机溶剂如DMSO、DMF、THF等中反应，以产生相应的式(XVII)化合物。
式(XVII)化合物根据已知的方法还原，例如通过与合适的还原试剂如LAH、硼烷等反应，以产生相应的式(Xc)化合物。
其中的 选自 ，且a是1的式(X)化合物可以根据方案5中所示的过程制备：
方案5
相应的，根据已知的方法活化适当取代的式(XVIII)化合物(已知化合物或者用已知方法制备的化合物)，以产生相应的式(XIX)化合物，其中J2是适当的离去基团如甲苯磺酰基、Cl、Br、I、甲磺酰基和三氟甲磺酰基(triflyl)等。
式(XIX)化合物和苯邻二甲酰亚胺盐如苯邻二甲酰亚胺钾、苯邻二甲酰亚胺钠等，在有机溶剂如DMF、DMSO、乙腈等中，优选在约 50℃-约200℃的高温下，更优选在约回流的温度下反应，以产生相应的式(XX)化合物。
将式(XX)化合物和N2H4(已知化合物)在有机溶剂如乙醇、甲醇等中，优选在约50℃-约100℃的高温下，更优选在约回流的温度下反应，以产生相应的式(Xd)化合物。
本领域技术人员应意识到，其中的 选自 或 的式(X)化合物可根据已知的方法制备，或者例如根据上文方案2-5所示的过程，通过选择并用相应的萘基稠合化合物代替苯并稠合起始原料来制备。
本领域技术人员应意识到其中式(X)化合物的单个对映体(或对映体混合物，其中一个对映体是富集的)是需要的，可应用如方案1-5中描述的以上过程，通过用相应的单一对映体(或对映体混合物，其中一个对映体是富集的)代替适当的起始原料。
本领域技术人员应意识到，其中本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂系统中进行，所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂系统的混合物中进行。
如果根据本发明的化合物的制备过程产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过常规技术如制备色谱分离。这些化合物可以外消旋形式制备，或者单个对映体可通过对映专一性合成或拆分制备。例如， 这些化合物可通过标准技术被拆分其组分对映体，如通过和具有光学活性的酸如(-)-二对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-L-酒石酸形成盐，随后游离碱的分步结晶和再生形成非对映体对。化合物也可通过形成非对映体的酯或酰胺，随后色谱分离并除去手性助剂而被拆分。或者，这些化合物可使用手性HPLC柱拆分。
在本发明化合物的任意制备过程中，需要和/或希望保护任何相关分子上的敏感或活性基团。这可通过常规保护基团的方法达到，如在 Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，PlenumPress，1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，1991中所述的方法。保护基团可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去。
本发明进一步包含含有一种或多种式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。含有一种或多种本文所述化合物作为活性成分的药物组合物可通过将该化合物或化合物群与可药用载体根据常规的药物调剂技术充分混合来制备。载体可根据希望的给药途径(例如，口服、胃肠外)采用多种形式。因此对于液体口服制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂如粉末剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。固体口服制剂还可用如糖的物质包衣或者包肠溶衣，以便调节吸收的主要部位。对于胃肠外给药，载体通常包括无菌水，并且可以添加其他组分，以增加溶解度或防腐作用。可注射的混悬液或溶液也可使用含水载体和合适的添加剂制备。
为制备本发明的药物组合物，根据传统的药物组合技术，一种或多种作为活性成分的本发明化合物与药用载体根据常规药物调配技术充分混合，其中载体可根据希望给药的制剂形式，例如口服或胃肠外如肌内采用多种形式。在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常见的药物媒介。因此，对于液体口服制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等等；对于固体口服制剂如粉末剂、胶囊剂、小胶囊剂(caplets)、软胶囊剂(gelcaps)和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。因为它们易于给药，片剂和胶囊 剂代表了最方便的口服剂量单元形式，在此情况下明显使用固体药物载体。如果需要，片剂可通过标准技术包糖衣或肠溶衣。对于胃肠外给药，载体通常包括无菌水，例如，为了如助溶或防腐的目的可包括其它的成分。也可制备可注射的混悬液，在此情况下可使用合适的液体载体、悬浮剂等。每个剂量单元，例如片剂、胶囊剂、粉末剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等，本文的药物组合物将包含一定量的需要的活性成分，以递送入上文所述的有效剂量。每个剂量单元，例如片剂、胶囊剂、粉末剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等，本文的药物组合物将包含约0.1-1000mg，并可以约0.01-150.0mg/kg/天的剂量给予，优选约0.1-100mg/kg/天，更优选约0.5-50mg/kg/天，更优选约1.0-25.0mg/kg/天，或者其中的任何范围。然而，剂量可随病人的需要、治疗病症的严重程度和使用的化合物而变化。可以采用每天给药和周期后给药。
优选地，这些药物组合物是在单位剂量形式中，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂；用于经口、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于通过吸入或吹入给药。或者，组合物可以适于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂。对于制备固体组合物如片剂，主要的活性成分和药物载体例如常规的片剂组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其他药物稀释剂水混合，以形成包含本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物是均匀的时，这表示活性成分均匀地分散于整个组合物中，以便组合物容易被细分为相等的有效剂量形式，如片剂、丸剂和胶囊。然后，将该固体预制剂组合物细分为上述类型的单位剂量形式，其包含0.1-约1000mg本发明的活性成分。新型组合物的片剂或丸剂可被包衣，或者另外复合，以提供给予延长作用的优点的剂量形式。例如，片剂或丸剂可以包括内层剂量和外层剂量组分，后者以包封前者的形式。两种组分可被肠溶层分开，肠溶层用于抵抗在胃内的崩解，并且允许内层组分完整到达十二指肠或延迟释放。许多材料可用于这类肠溶层或包衣，这类材料包括许多聚合的酸类和如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料。
其中本发明的新型组合物可被掺入用于经口或注射给药的液态形 式包括水溶液，适当调味的糖浆，水或油混悬液，和用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳剂，以及酏剂和相似的药物赋形剂。含水混悬液的合适分散剂或悬浮剂包括合成或天然的树胶如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻盐酸、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明描述的治疗酒精滥用和/或成瘾的方法也可使用包含本文所述的任何组合物和可药用载体的药物组合物进行。该药物组合物可包含约0.1-1000mg，优选约50-500mg的化合物，并且可被组成为任何适于所选择的给药模式的形式。载体包括必要的以及惰性的药物辅料，包括但不局限于：粘合剂、悬浮剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣剂。适于口服给药的组合物包括固体形式，如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂(各自均包括即时释放、定时释放和持续释放剂型)、颗粒剂和粉末剂，以及液体形式如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬液剂。用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬液剂。
方便地，本发明的化合物可以每日单剂量给药，或者每日总剂量分为两次、三次或四次给药。此外，本发明的化合物可以局部使用合适的鼻内赋形剂以鼻内方式给药，或者通过本领域技术人员众所周知的经皮皮肤贴剂。当然，为了以经皮递送系统形式给药，剂量给药在整个给药方案中将是持续的，而不是间歇的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物组分可以和经口的、无毒的可药用惰性载体如乙醇、乙二醇、水等组合。此外，如果希望或需要，合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可并入混合物中。合适的粘结剂包括，不局限于，淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖和β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，不局限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄胞胶等。
适宜味道的悬浮剂或分散剂如合成和天然的橡胶，例如，西黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等中的液体形式。对于胃肠外给药，希望是无菌混悬液剂和溶液剂。当希望静脉内给药时，使用通常包含适宜防腐剂的等渗制剂。
当需要治疗酒精滥用和/或成瘾时，本发明的化合物可以以任何前述组合物形式和根据本领域已确定的给药方案给药。
产品的每日剂量可在0.01-150mg/kg/成人/天的宽范围变化。对于口服给药，组合物优选以片剂的形式提供，该片剂包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性成分，根据治疗的病人的症状调整剂量。药物的有效量通常以约0.01-约1500mg/kg体重/天的剂量水平供给。优选地，该范围是约0.1-约10.0mg/kg体重/天，更优选约0.5-约50mg/kg体重，更优选约1.0-25.0mg/kg体重/天。化合物可以每天1-4次的方案给予。
给药的理想剂量可由本领域的技术人员很容易地确定，并将随使用的特定化合物、给药模式、制剂的浓度、给药模式和疾病状态的进展而变化。另外，与所治疗的特定患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间都将导致需要调整剂量。
本领域技术人员将理解，使用适当的、已知的和通常可接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验都预测实验化合物治疗或预防给出疾病的能力。
本领域技术人员将进一步理解，在健康患者和/或患有给出的疾病的患者中的人类临床试验，包括首次在人类中的试验、剂量范围和有效性试验，可以根据临床和医学领域众所周知的方法完成。
以下实施例被阐述以帮助理解本发明，并且不打算也不应解释为以任何途径限制在下文权利要求中阐述的本发明。
实施例1
((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-3-基)甲基)磺酰胺(化合物#3)
将儿茶酚(5.09g，46.2mmol)和碳酸钾在乙腈中合并，加热回流1小时。加入2-氯甲基-3-氯-1-丙烯(5.78g，46.2mmol)，并在回流下将反应继续24小时。将溶液冷却至室温，过滤。将滤液蒸发，残余物用水稀释，并用乙醚萃取(3x)。将合并的有机溶液经MgSO4干燥，浓 缩。层析(2％乙醚/己烷)得到3-亚甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，为无色油状物。
MS(ESI)：163.2(M+H+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：6.94(m，4H)，5.07(s，2H)，4.76(s，4H)。
将3-亚甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯(5.00g，30.8mmol)溶解于干燥THF(100mL)中。在0℃下加入硼烷-THF(1.0M，在THF中，10.3mL)。将此反应在室温下搅拌5小时。加入氨基磺酸(6.97g，61.6mmol)。此反应加热回流过夜。将反应冷却至室温，并加入氢氧化钠水溶液(3.0M，100mL)。溶液用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机溶液经MgSO4干燥。将溶液在真空下浓缩，通过层析(2％-8％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-3-基)甲基)胺，为无色油状物。
MS(ESI)：180.1(M+H+)
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ：6.92(m，4H)，4.21(m，2H)，4.07(m，2H)，3.33(宽峰，2H)，3.16(d，J＝4Hz，1H)，2.72(d，J＝4Hz，1H)，2.30(m，1H)。
将((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-3-基)甲基)胺(2.90g，16.2mmol)和磺酰胺(3.11g，32.4mmol)在干燥的二噁烷(60mL)中合并，加热回流过夜。加入氯仿，并将沉淀物经过滤除去。将滤液在真空下浓缩，并通过层析(2％-8％丙酮/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物为灰白色固体。
258.8(M+H+)
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ：6.92(m，4H)，6.71(宽峰，1H)，6.59(宽峰，2H)，4.19(m，2H)，4.04(m，2H)，3.00(m，2H)，2.39(m，1H)。
实施例2
N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#1)
将外消旋2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基胺(4.4g，26mmol)和磺酰胺(5.1g，53mmol)在1，4-二噁烷(100mL)中合并，回流2小时。将此反应冷却至室温，滤出少量固体并丢弃。滤液在真空中蒸发，经快速柱层析(DCM∶甲醇-10∶1)纯化得到白色固体。该固体从DCM中重结晶，得到标题化合物为白色固体。
mp：97.5-98.5℃
元素分析：
分析计算值：C，44.25；H，4.95；N，11.47；S，13.13
分析实测值：C，44.28；H，4.66；N，11.21；S，13.15
H1NMR(DMSO d6)δ6.85(m，4H)，6.68(bd s，3H，NH)，4.28(m，2H)，3.97(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，1H)。
实施例3
(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲基)磺酰胺(化合物#2)
将儿茶酚(10.26g，93.2mmol)、甲醇钠(25％wt，在甲醇中，40.3g，186mmol)和二氯乙酸甲酯(13.3g，93.2mmol)在干燥甲醇(100mL)中合并。将该溶液加热回流过夜。将反应冷却至室温，通过加入浓盐酸酸化，然后真空下减少体积至约50mL。加入水，并将混合物用乙醚萃取(3×100mL)。合并的有机溶液经MgSO4干燥，浓缩至棕色固体，并层析(2％乙酸乙酯/己烷)，得到苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-羧酸甲酯为无色油状物。
MS(ESI)：195.10(M+H+)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：6.89(宽峰，4H)，6.29(s，1H)，4.34(q，J＝7Hz，2H)，1.33(t，J＝7Hz，3H)。
向苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-羧酸甲酯(7.21g，40.0mmol)中加入氢氧化铵(29％，在水中，10mL)和足量的乙腈，以使该混合物均匀(～5mL)。此溶液在室温下搅拌2小时，然后加入蒸馏水。苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-羧酸酰胺以白色固体沉淀，经过滤收集，无需进一步纯化即使用。
MS(ESI)：160.00(M+H+)
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ：7.99(s，宽峰，1H)，7.72(s，宽峰，1H)，6.94(m，2H)6.86(m，2H)，6.30(s，1H)。
将苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-羧酸酰胺(5.44g，32.9mmol)溶解于四氢呋喃(THF，100mL)中，在室温下向该溶液中缓慢加入氢化锂铝(LAH，1M，在THF中，39.5mL，39.5mmol)。此反应在室温下搅拌24小时。加入蒸馏水以破坏过量的LAH。加入氢氧化钠水溶液(3.0M，100mL)，此溶液用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机溶液用水洗涤并经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到C-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲基胺为无色油状物。
MS(ESI)：152.1(M+H+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：6.87(m，4H)，6.09(t，J＝4Hz，1H)，3.13(d，J＝4Hz，2H)。
将C-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲基胺(2.94g，19.4mmol)和磺酰胺(3.74g，38.9mmol)在干燥二噁烷(50mL)中合并，并将该溶液加热回流过夜。浓缩反应，层析(2％-10％丙酮/二氯甲烷)残余物，得到标题化合物为白色固体。
MS(ESI)：230.0(M+H+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：6.87(m，4H)，6.25(t，J＝4Hz，1H)，4.79(宽峰，1H)，4.62(宽峰，1H)，3.64(d，J＝4Hz，2H)。
实施例4
(2S)-(-)-N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#4)
将儿茶酚(13.2g，0.12mol)和碳酸钾(16.6g，0.12mol)在DMF(250mL)中搅拌，并加入(2R)-甲苯磺酸缩水甘油酯(22.8g，0.10mol)，此反应在60℃搅拌24小时。将反应冷却至室温，用冰水(1L)稀释，并用乙醚萃取(4次)。将合并的有机溶液用10％碳酸钾洗涤3次，用水洗涤1次，用盐水洗涤1次，真空中蒸发得到白色固体，其经快速柱层析(DCM∶甲醇-50∶1)纯化，得到固体((2S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇。
将该固体(13.3g，68mmol)溶解在冷却至0℃的吡啶(85mL)中，加入对甲苯磺酰氯(13.0g，68mmol)，反应混合物在室温下搅拌20小时。用乙醚(1L)和1N HCl(1.2L)稀释。分离有机层，用1N HCl(500mL)洗涤2次，用水(150mL)洗涤4次，用盐水洗涤1次，干燥(MgSO4)，在真空中蒸发，得到白色固体，其经快速柱层析(Hept∶EA-2∶1)纯化，得到甲苯-4-磺酸(2S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基酯为白色固体。
将此白色固体和在DMF(250mL)中的苯邻二甲酰亚胺钾(14.4g，78mmol)合并，并加热回流1小时，冷却至室温，将其倒入剧烈搅拌的水(1.5L)中，搅拌30分钟。滤出白色固体，并将该固体用水、2％NaOH和再次用水洗涤数次，风干，得到(2S)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮为白色粉末状固体。
将此白色粉末固体和在EtOH(225mL)中的肼(2.75g，86mmol)合并，加热回流2小时，冷却至室温，加入1N HCl至pH 1.0，搅拌15分钟。滤出白色固体，用新鲜EtOH洗涤(丢弃固体)，滤液在真空中蒸发至固体，此固体在乙醚和稀氢氧化钠水溶液之间分配。将乙醚溶液干燥(Na2SO4)，并在真空中蒸发得到淡黄色油状物。此油经快速柱层析(DCM∶MeOH-10∶1)纯化，得到油状物。在2-丙醇(250mL)中的一部分油(4.82g，29mmol)用1N HCl(30mL)处理，并在蒸汽浴中加热直至均匀，然后让其冷却至室温。3小时后，混合物用冰冷却2小时。滤出白色片状固体((2S)-C-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基) -甲基胺的对应的HCl盐)，然后从2-丙醇中再次重结晶，得到白色固体。
[α]D＝-69.6(c＝1.06，EtOH)
将白色固体在DCM和稀NaOH之间分配，并将DCM干燥(NaSO4)，在真空中蒸发，得到(2S)-C-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲基胺为油状物。
[α]D＝-57.8(c＝1.40，CHCl3)
将该油(2.1g，12.7mmol)和磺酰胺(2.44g，25.4mmol)在二噁烷(75mL)中回流2小时，粗产物经快速柱层析(DCM∶MeOH 10∶1)纯化，得到白色固体，将其从DCM中重结晶，得到标题化合物为白色晶状固体。
mp 102-103℃
[α]D＝-45.1°(c＝1.05，M)；
1H NMR(DMSOd6)δ6.86(m，4H)，6.81(bd s，3H，NH)，4.3(m，2H)，3.97(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.20(dd，J＝5.5，13.7Hz，1H)，3.10(dd，J＝6.9，13.7Hz，1H)
元素分析：
分析计算值：C，44.25；H，4.95；N，11.47；S，13.13
分析实测值：C，44.20；H，4.69；N，11.40；S，13.22.
实施例5
N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-N’，N’二甲基磺酰胺(化合物#6)
将外消旋2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基胺(8.25g，5.0mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)在DMF(10mL)中合并，并在冰浴中冷却，同时加入二甲基磺酰氯(1.44g，10mmol)。然后，持续 冷却下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到油状物。该油状物经快速柱层析(乙酸乙酯∶庚烷-1∶1)纯化，得到白色固体，将其重结晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物为白色絮状固。
mp 76-78℃
MS 273(MH+)
元素分析：
分析计算值：C，48.52；H，5.92；N，10.29；S，11.78
分析实测值：C，48.63；H，5.62；N，10.20；S，11.90
1H NMR(CDCl3)δ6.87(m，4H)，4.59(bd m，1H，NH)，4.35(m，1H)，4.27(dd，J＝2.3，11.4Hz，1H)，4.04(dd，J＝7.0，11.4，1H)，3.36(m，2H)，2.82(s，6H)。
实施例6
N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-N-甲基磺酰胺(化合物#7)
将外消旋2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基胺(825mg，5mmol)溶解在甲酸乙酯(15mL)中，回流30分钟，真空蒸发，得到N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-甲酰胺为油状物。
将在乙醚(25mL)中的该油状物用1M LAH/THF(9.0mL，9.0mmol)在0℃下处理，并在室温下搅拌5小时。该反应在冰浴上冷却，并用水(0.50mL)猝灭，随后用3N NaOH(0.50mL)和水(0.50mL)猝灭。然后将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤固体，并将滤液真空蒸发，得到残余物，其在1N HCl和乙醚之间进行分配。水相用1N NaOH碱化，并用乙醚萃取。将有机相干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-甲基-胺为油状物。
MS180(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ6.85(m，4H)，4.30(m，2H)，4.02(dd，J＝7.9，11.6Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.50(s，3H)
将该油状物(380mg，2.1mmol)和磺酰胺(820mg，8.5mmol)在二噁烷(15mL)中合并，回流1.5小时，真空蒸发，得到粗制残余物。该残余物经柱层析(乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化，再将所得固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物为白色固体。
mp 97-98℃
MS 257(M-1)
元素分析：
分析计算值：C，46.50；H，5.46；N，10.85；S，12.41
分析实测值：C，46.48；H，5.65；N，10.90；S，12.07
1H NMR(CDCl3)δ6.86(m，4H)，4.52(bs，2H)，4.46(m，1H)，4.29(dd，J＝2.3，11.5Hz，1H)，4.05(dd，J＝6.5，11.5Hz，1H)，3.51(dd，J＝6.7，14.9Hz，1H)，3.40(dd，J＝5.9，14.9Hz，1H)，2.99(s，3H)。
实施例7
(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#8)
按照上文实施例4中所述方法，将4-氯儿茶酚反应得到(2S)-C-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲基胺和(2S)-C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲基胺的混合物(经RP HPLC测得6-氯∶7-氯异构体比例为约3∶1)。
将该混合物溶解在2-丙醇(100mL)中，加入1N HCl/乙醚直至达到pH＝1.0。过滤沉淀的盐酸盐(2.65g)，从甲醇/IPA中重结晶，得到白色晶体。将此白色晶体在DCM和稀NaOH之间分配。将DCM干燥并真空蒸发，得到纯化的(2S)-C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己 烯-2-基)-甲基胺为油状物。
[α]D＝-67.8(c＝1.51，CHCl3)
将该油状物(7.75mmol)和磺酰胺(1.50g，15.5mmol)在二噁烷(50mL)中合并，并回流2.0小时，冷却至室温，真空蒸发得到固体。该产物使用DCM/甲烷20∶1经快速柱纯化，得到标题化合物为白色固体。
MS 277(M-1)
[α]D＝-59.9°(c＝1.11，M)
1H NMR(CDCl3)δ6.90(d，J＝2.2Hz，1H)，6.81(m，2H)，4.76(m，1H)，4.55(s，2H)，4.40(m，1H)，4.29(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)，4.05(dd，J＝7.1，11.5Hz，1H)，3.45(m，2H)
元素分析：
分析计算值：C，38.78；H，3.98；N，10.05
分析实测值：C，38.80；H，3.67；N，9.99。
将上述制备的(2S)-C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲基胺的结晶盐酸盐的滤液回收(6-氯∶7-氯异构体为约1∶1)，真空蒸发得到固体，将其在DCM(200mL)和稀NaOH(0.5M，50mL)之间分配。将该DCM溶液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到油状物，其经反相HPLC(10-50％ACN(有0.16％TFA)在水(有0.20％TFA)中)纯化，得到残余物(2S)-C-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲基胺。
将该残余物与在二噁烷(25mL)中的磺酰胺(0.90g，9.4mmol)合并，并回流2.5小时，冷却至室温，真空蒸发得到油状物。将此油状物使用DCM/甲醇-10∶1经快速柱层析纯化，得到(2S)-(-)-N-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-磺酰胺为白色固体。
MS 277(M-1)
1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ6.88(d，J＝0.7Hz，1H)，6.81(m，2H)，4.37(m，1H)，4.30(dd，J＝2.3，11.6Hz，1H)，4.04(dd，J＝7.0，11.6Hz，1H)，3.38(m，2H)。
实施例8
苯并二氢吡喃-2-基甲基磺酰胺(化合物#10)
将苯并二氢吡喃-2-羧酸(4.5g，25mmol)和HOBT(3.86g，25mmol)在DCM(40mL)和DMF(10mL)中合并。在室温下加入二甲氨基丙基乙基碳二亚胺(EDC，4.84g，25mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。加入氢氧化铵(2.26mL，33.4mmol)，将反应混合物搅拌16小时。反应混合物用DCM(50mL)和水(50mL)稀释，用1N HCl调节混合物的pH至约pH＝3.0。分离DCM，水相用DCM萃取2次。将合并的DCM相干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到油状物，其经快速柱层析(乙酸乙酯)纯化得到油状物。
将在THF(90mL)中的该油状物(5.35g，30mmol)搅拌，同时加入1M LAH/THF(36mL，36mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌20小时。反应用水猝灭，搅拌2小时，倒出溶液，干燥(Na2SO4)，真空蒸发，得到C-苯并二氢吡喃基-2-基-甲基胺为油状胺。
将此油状胺(1.63g，10mmol)和磺酰胺(1.92g，20mmol)在二噁烷(50mL)中合并，回流2小时。将溶液冷却，真空蒸发得到油状物，其经柱层析(DCM∶甲醇10∶1)纯化，得到白色固体。此固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到苯并二氢吡喃-2-基甲基磺酰胺为白色固体。
mp：100-101℃
MS 241(M-1)
元素分析：
分析计算值：C，49.57；H，5.82；N，11.56；S，13.23
分析实测值：C，49.57；H，5.80；N，11.75；S，13.33。
实施例9
2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-乙基磺酰胺(化合物#16)
将氰化钾(2.05g，31.5mmol)加至在DMSO(90mL)中的2-溴甲基-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯)(6.87g，30mmol)中，室温下搅拌20小时。然后用水(250mL)稀释反应混合物，用乙醚萃取2次。用水洗涤此乙醚，然后用盐水洗涤2次，干燥(Na2SO4)，真空蒸发，得到2-氰基甲基-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯)为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ6.89(m，4H)，4.50(m，1H)，4.31(dd，J＝2.3，11.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝6.2，11.6Hz，1H)，2.78(d，J＝6.1，Hz，2H)
将此2-氰基甲基-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯)溶解在THF(50mL)中，加入在THF中的1M BH3(80mL，80mmol)，反应混合物回流5小时，然后在室温下搅拌16小时。用冰浴冷却，加入2N HCl直至达到pH＝1.0。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时，真空蒸发得到油状物。此油状物在3N NaOH和乙醚之间分配，乙醚溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发，得到2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)乙胺粗品。
MS(M+H)+180。
将在二噁烷(100mL)中的2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)乙胺粗品和磺酰胺(3.0g，31mmol)合并，加热回流2小时。将溶液冷却，真空蒸发得到橙色固体，其经柱层析(DCM∶MeOH-10∶1)纯化，得到白色固体。该固体从DCM中重结晶，得标题化合物为固体。
MS(M-1)257
mp 101-103℃(经校正)
1H NMR(CDCl3)：δ6.86(m，4H)，4.70(m，1H)，4.52(s，2H)，4.30(m，2H)，3.94(dd，J＝7.4，11.3Hz，1H)，3.43(dd，J＝6.4，12.9Hz，2H)，1.94(dd，J＝6.5，12.9，2H).
元素分析：
测量值：C，46.48；H，5.60；N，10.81；S，12.41
计算值：C，46.50；H，5.46；N，10.85；S，12.41
实施例10
(2S)-(-)-N-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-磺酰胺
(化合物#29)
将4，5-二氯儿茶酚(8.6g，48mmol)和碳酸钾(6.64g，48mmol)在DMF(200mL)中搅拌。加入(2R)-甲苯磺酸缩水甘油酯(9.12g，40mmol)，反应混合物在60℃搅拌24小时。反应混合物冷却至室温，然后用冰水(600mL)稀释，用乙醚萃取(4次)。将合并的有机溶液用10％碳酸钾洗涤3次，用盐水洗涤2次，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到粘稠油状物的(2S)-2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯)甲醇。
将(2S)-2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯)甲醇油状物(6.4g，27mmol)溶解在冷却至0℃的吡啶(50mL)中。然后，加入对甲苯磺酰氯(5.2g，27mmol)，再将反应混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物用乙醚和1N HCl(750mL)稀释，分离有机层，并用1N HCl(250mL)洗涤2次，用水(150mL)洗涤1次，用盐水洗涤2次，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到淡黄色固体的甲苯-4-磺酸(2S)-6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基酯。
1H NMR(CDCl3)：δ7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.83(s，1H)，4.37(m，1H)，4.2(m，3H)，4.03(dd，J＝6.3，11.7Hz，1H)，2.47(s，3H)。
将甲苯-4-磺酸(2S)-6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基酯(8.0g，20.5mmol)和在DMF(75mL)中的苯邻二甲酰亚胺钾(6.1g，33mmol)合并，并加热回流1小时，冷却至室温，倒入剧烈搅拌的水(0.5L)中，然后搅拌30分钟。滤出白色固体，再将该固体用水、2％NaOH和再次用水洗涤数次，然后风干，得到(2S)-2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-异吲哚-1，3-酮(6.0g，80％)为白色粉末状固体。
将此白色粉末状固体和在EtOH(80mL)中的肼(1.06g，33mmol)合并，并加热回流2小时，然后冷却至室温。加入1N HCl调节反应混 合物的pH至pH 1.0，然后将反应混合物搅拌15分钟。滤出白色固体，用新鲜EtOH洗涤(丢弃固体)，将滤液真空蒸发至固体，其在乙醚和NaOH稀水溶液之间分配。干燥(Na2SO4)乙醚溶液，真空蒸发，得到粘稠油状物的(2S)-2-氨甲基-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.98(s，1H)，6.96(s，1H)，4.25(dd，J＝2.0，11.2Hz，1H)，4.15(m，1H)，4.0(m，1H)，2.97(d，J＝5.5Hz，2H)
此油状物的一部分(3.8g，16mmol)和磺酰胺(3.1g，32.4mmol)在二噁烷(100mL)中回流2小时，粗产物经快速柱层析(DCM∶MeOH20∶1)纯化，得到标题化合物为白色固体，其从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物为晶状固体。
MS[M-H]-311.0
mp 119-121℃
[α]D＝-53.4°(c＝1.17，M)
1H NMR(DMSOd6)：δ7.22(s，1H)，7.20(s，1H)，6.91(bds，1H)，6.68(bd s，2H)，4.35(m，2H)，4.05(dd，J＝6.5，11.5Hz，1H)，3.15(m，2H)
元素分析：
测量值：C，34.52；H，3.22；N，8.95；Cl，22.64；S，10.24
计算值：C，34.64；H，2.68；N，8.87；Cl，22.94；S，10.35。
实施例11
(2S)-(-)-N-(7-氨基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-磺酰胺
(化合物#36)
根据实施例4中所述方法，从4-硝基儿茶酚制备(2S)-(-)-N- (2，3-二氢-7-硝基-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-磺酰胺(1.2g，4.15mmol)。然后，将(2S)-(-)-N-(2，3-二氢-7-硝基-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-磺酰胺和在甲醇(120mL)中的10％Pd/C合并，再在室温和氢气氛(39psi)下振摇3小时。过滤固体，并用在DCM中的10％M洗涤，将滤液真空蒸发得到粗产物。将该粗产物溶解在0.2NHCl(25mL)中，冷冻并冻干，得到标题化合物为白色片状固体，为对应的盐酸盐。
MS(M+H)+260
1H NMR(DMSO d6)：δ10.2(bd s，3H)，6.86(m，1H)，6.85(s，1H)，6.74(dd，J＝2.5，8.4Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.88(dd，J＝6.7，11.4Hz，1H)，3.04(m，2H)
实施例12
(2S)-(-)-N-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-磺酰胺
(化合物#19)
根据上文实施例4中所述的步骤，从4-甲基儿茶酚开始制备标题化合物，得到白色固体，其从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物为白色固体。
MS[M-H]-257
1H NMR(CDCl3)：δ6.76(m，1H)，6.66(m，2H)，4.80(m，1H)，4.57(bd s，1H)，4.40(m，1H)，4.28(m，1H)，4.03(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.45(m，2H)，2.25(s，3H)。
元素分析：
计算值：C，46.50；H，5.46；N，10.85；S，12.41
实测值：C，46.65；H，5.60；N，10.84；S，12.61。
实施例13
嗜酒精大鼠体内模型
将选择饲养的成年雄性嗜酒精大鼠(本领域已知它们可用于试验化合物对vountary酒精摄取作用的研究)分成三组：载体和化合物#8(50和100mg/kg，po)。在恒定室温22±1℃和12:12的明-暗循环(8:00-20:00暗)下，大鼠单只地居于铁丝笼中。动物自由饲以Agway ProlabRat/Mouse/Hamster 3000配方和水。
酒精摄取是使用标准两瓶选择法测定的。首先将动物以带刻度Richter管自由摄水达2天。然后使它们仅给予10％(v/v)乙醇溶液达3个连续日。在此期间，动物习惯饮用Richter管，并且习惯于酒精的味道和药理作用。此后，它们自由给予水和10％乙醇溶液达至少4个连续周且为整个研究期间。大鼠自由取食。于治疗后的4、6和24小时测定摄取的水和酒精，在24小时测定摄取的食物。每天测定动物体重。
建立稳定的酒精、食物、水摄取的基线之后，通过口腔强饲法使用随机安排的交叉设计给予大鼠载体或化合物#8。为了能够比较这些化合物与已确立的FDA批准药物对酒精摄取的效能，包括纳曲酮作为阳性对照。同样的大鼠给予口服剂量的纳曲酮(20mg/kg)。治疗间隔至少3天。在给药后4、6和24小时记录酒精和水的摄取，并在24小时记录食物摄取。每组总计使用8-10只动物。
以下结果是以均值±SEM表示的。酒精摄取(g/kg)是通过将酒精消耗体积(ml，10％)与0.7893(乙醇密度)/kg体重相乘计算的。以百分数表示的酒精偏好计算如下：(酒精消耗体积(ml)/总流体摄取入量(ml))x100(Rezvani and Grady，1994；Rezvani et al.，1997)。药物治疗组和对照组之间的统计学差异是通过使用ANOVA和TurkeyStudent’st检验经多重比较测定的。
如以下表4所示，在给药后6小时(50和100mg/kg剂量)，在嗜酒精大鼠中，化合物#8减少了酒精消耗量。
表4：结果-嗜酒精大鼠分析
测定 载体 纳曲酮 (20mg/kg) 化合物#8 (50mg/kg) 化合物#8 (100mg/kg) 6hr乙醇 2.36±0.49 0.77±0.24* 1.28±0.25* 1.33±0.17* 6hr偏好 75±8 64±12 67±11 75±8 6hr水 3.8±1.5 1.3±0.6 2.2±0.7 3.7±1.1 24hr乙醇 5.56±0.33 4.48±0.57 4.79±0.5 4.35±0.66 24hr偏好 80±3 76±9 77±7 70±9 24hr水 8.2±2.7 5.1±1.9 5.3±2 8.6±2.3 24hr食物 20.3±1.1 18.9±1.2 20.9±0.9 18.9±1.2
实施例14
作为口服组合物的一个特别的实施方案，将100mg的如实施例7中制备的化合物#8与充分细化的乳糖配制，得到580至590mg的总量填充到O号硬胶囊中。
虽然前述说明书教导了本发明的原理，使用为说明目的提供的实施例，应当理解，本发明的实施包括全部的一般变化、修改和/或修饰，其落入所附权利要求及其同等物的范围内。