技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种乳酸左氧氟沙星冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
左氧氟沙星(Levofloxacin)为氟喹喏酮类抗菌药，于1993年12月在日本上市，它 是目前广泛使用的氧氟沙星的光学异构体，其抗菌活性为氧氟沙星的2倍，为右旋异构体 的8～128倍，且毒副作用小。左氧氟沙星的用药剂量小，适应症广，临床上广泛应用于 呼吸系统、胃肠道、泌尿道和五观科等的感染症状，现有主要的剂型有各种规格的片剂、 注射剂和滴眼剂等。常规的左氧氟沙星注射剂存在有效期短，因此有必要将常规的水针剂 制备成冻干粉针剂，以提高产品的稳定性与安全性。国内外关于左氧氟沙星冻干粉针剂已 有相关报道，申请号为200510034971.9的中国专利申请公开了一种盐酸左氧氟沙星冻干 粉针剂，其特点是将盐酸左氧氟沙星与赋形剂以2∶1的比例制成冻干粉针剂；专利申请 号为200610019305.2的中国专利申请公开了一种甲磺酸左氧氟沙星冻干粉针注射剂，其 特点将甲磺酸左氧氟沙星与水溶性糖类物质或氯化钠等以一定比例配制成冻干粉针剂。上 述专利申请中均将左氧氟沙星与适宜的赋形剂配制成冻干粉针剂即可，而未对制备过程中 多价金属离子对产品颜色的影响予以考虑，因在制备过程中，由于反应所用的容器由金属 制成，左氧氟沙星易与多价金属离子络合，从而使冻干粉针剂容易受多价金属离子影响而 产生批间颜色差异等缺点，降低了产品质量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的不足，提供一种在制备过程中 不受多价金属离子影响的乳酸左氧氟沙星冻干粉针剂，以避免批间颜色出现差异，提高产 品质量。为此，本发明采用如下的技术方案：
乳酸左氧氟沙星冻干粉针剂，其包括乳酸左氧氟沙星、稳定剂和赋形剂，乳酸左氧氟 沙星与稳定剂的重量比为30∶1～2∶3，优选5∶1～2∶1；乳酸左氧氟沙星和赋形剂的重 量比为1∶5～5∶1，优选1∶2～2∶1。本发明采用乳酸左氧氟沙星为原料，通过添加适 宜稳定剂与适宜的赋形剂配伍制成乳酸左氧氟沙星冻干粉针剂，可解决上述现有技术存在 的不足，避免左氧氟沙星与多价金属离子络合，提高产品的稳定性，在制备过程中产品不 受多价金属离子影响，尤其是保证批间颜色无差异，从而提高了产品的质量；同时也解决 了常规注射剂中存在的缺点，提高产品的临床用药安全，便于运输与保存。
所述的稳定剂为柠檬酸、甘氨酸、谷胱甘肽的任一种或二种以上的组合物，通过本发 明加入的稳定剂与多价金属离子结合，从而来避免左氧氟沙星与多价金属离子络合，保证 了产品批间颜色一致性。
所述的赋形剂为水溶性糖类或多元醇类物质，优选葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、果糖、 阿拉伯糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇的一种或一种以上的组合物。
本发明的另一目的在于提供了上述乳酸左氧氟沙星冻干粉针剂的制备方法，其步骤如 下：
1)在无菌操作室内称取配方量的乳酸左氧氟沙星、稳定剂和赋型剂，取全量50％～ 90％的热注射用水搅拌使溶解，补充注射用水到全量；
2)加入针用活性碳去热原，活性碳按100ml溶液加0.02g～0.06g的比例加入；
3)用经灭菌的外包滤纸的砂滤棒过滤脱碳，但不仅限于砂滤棒；
4)调节滤液PH值到3.0～5.5之间；
5)用经灭菌的孔径为0.22μm～0.45μm的微孔滤膜除菌过滤，但不仅限于此；
6)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞；
7)冷冻干燥：
a、预冻，将灌装好的样品放置于冻干箱内-50℃以下预冻3～4小时；
b、第一步升华干燥，开真空电加热至-10℃，真空度控制在0.1～0.3mbar之间升 华干燥约20小时，除去90％左右的游离水；
c、第二步升华干燥，待样品温度接近板层温度时，电加热，将板层温度升至20℃， 继续干燥约5小时后待温度曲线与真空度曲线重合即可视为冻干结束；
8)冻干箱内自动全加塞、出箱、灯检、包装，即得产品。
所述步骤1)和步骤2)中的温度控制在25℃～80℃之间，优选40℃～70℃，以50 ℃最为适宜。
本发明具有以下有益效果：通过添加一定比例的稳定剂，避免了在制备过程中多价金 属离子对产品颜色的影响，保证了批间颜色无差异，产品质量高。此外，本发明的乳酸左 氧氟沙星冻干粉针剂具有稳定性好，使用方便的特点，比小针剂和大输液具有更好的稳定 性。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但并不将本发明限定在所述的实施例范围之内。
实施例1：
本发明所述的乳酸左氧氟沙星冻干粉针剂，其由乳酸左氧氟沙星、稳定剂和赋形剂组 成，本实施例所用的稳定剂为柠檬酸，赋形剂为葡萄糖，其配方为：
乳酸左氧氟沙星 100g
注射用柠檬酸 20g
注射用葡萄糖 200g
注射用水 加至5000ml
制成 1000瓶
本实施例所采用的制备方法包括以下步骤：
1)在无菌操作室内称取100g乳酸左氧氟沙星、20g柠檬酸和200g葡萄糖，加入到 4000ml热注射用水中，50℃搅拌使溶解，补充注射用水到5000ml；
2)加入1g针用活性碳，50℃搅拌15分钟；
3)用经灭菌的外包滤纸的砂滤棒过滤脱碳；
4)调节滤液PH值到3.0～5.5之间；
5)用经灭菌的孔径为0.22μm的微孔滤膜除菌过滤；
6)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞；
7)冷冻干燥：
a、预冻，将灌装好的样品放置于冻干箱内-50℃以下预冻3～4小时；
b、第一步升华干燥，开真空电加热至-10℃，真空度控制在0.1～0.3mbar之间升 华干燥约20小时，除去90％左右的游离水；
c、第二步升华干燥，待样品温度接近板层温度时，电加热，将板层温度升至20 ℃，继续干燥约5小时后待温度曲线与真空度曲线重合即可视为冻干结束。
8)冻干箱内自动全加塞、出箱、灯检、包装，即得产品。
实施例2：
本发明所述的乳酸左氧氟沙星冻干粉针剂，其由乳酸左氧氟沙星、稳定剂和赋形剂组 成，本实施例所用的稳定剂为甘氨酸，赋形剂为右旋糖酐和乳糖，其配方为：
乳酸左氧氟沙星 200g
注射用甘氨酸 100g
注射用右旋糖酐 200g
注射用乳糖 200g
注射用水 加至 5000ml
制成 1000瓶
本实施例所采用的制备方法包括以下步骤：
1)在无菌操作室内称取200g乳酸左氧氟沙星、100甘氨酸、200g右旋糖酐和200g 乳糖，加入到4000ml热注射用水中，40℃搅拌使溶解，补充注射用水到5000ml；
2)加入3g的针用活性碳，40℃搅拌15分钟；
3)用经灭菌的外包滤纸的砂滤棒过滤脱碳；
4)调节滤液PH值到3.5～5.5之间；
5)用经灭菌的孔径为0.45μm的微孔滤膜除菌过滤；
6)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞；
7)冷冻干燥：
a、预冻，将灌装好的样品放置于冻干箱内-50℃以下预冻3～4小时；
b、第一步升华干燥，开真空电加热至-10℃，真空度控制在0.1～0.3mbar之间升 华干燥约20小时，除去90％左右的游离水；
c、第二步升华干燥，待样品温度接近板层温度时，电加热，将板层温度升至25 ℃，继续干燥约6小时后待温度曲线与真空度曲线重合即可视为冻干结束。
8)冻干箱内自动全加塞、出箱、灯检、包装，即得产品。
实施例3：
本发明所述的乳酸左氧氟沙星冻干粉针剂，其由乳酸左氧氟沙星、稳定剂和赋形剂组 成，本实施例所用的稳定剂为谷胱甘肽，赋形剂为果糖和阿拉伯糖，其配方为：
乳酸左氧氟沙星 300g
注射用谷胱甘肽 100g
注射用果糖 75g
注射用阿拉伯糖 75g
注射用水 加至 5000ml
制成 1000瓶
本实施例所采用的制备方法包括以下步骤：
1)在无菌操作室内称取300g乳酸左氧氟沙星、100g谷胱甘肽、75g果糖和75g阿拉 伯糖，加入到4000ml热注射用水中，70℃搅拌使溶解，补充注射用水到5000ml；
2)加入3g的针用活性碳，70℃搅拌15分钟；
3)用经灭菌的外包滤纸的砂滤棒过滤脱碳；
4)调节滤液PH值到3.5～5.5之间；
5)用经灭菌的孔径为0.45μm的微孔滤膜除菌过滤；
6)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞；
7)冷冻干燥：
a、预冻，将灌装好的样品放置于冻干箱内-50℃以下预冻3～4小时；
b、第一步升华干燥，开真空电加热至-10℃，真空度控制在0.1～0.3mbar之间升 华干燥约20小时，除去90％左右的游离水；
c、第二步升华干燥，待样品温度接近板层温度时，电加热，将板层温度升至25 ℃，继续干燥约6小时后待温度曲线与真空度曲线重合即可视为冻干结束。
8)冻干箱内自动全加塞、出箱、灯检、包装，即得产品。
实施例4：
本发明所述的乳酸左氧氟沙星冻干粉针剂，其由乳酸左氧氟沙星、稳定剂和赋形剂组 成，本实施例所用的稳定剂为柠檬酸和甘氨酸，赋形剂为木糖醇，其配方为：
乳酸左氧氟沙星 100g
注射用柠檬酸 25g
注射用甘氨酸 25g
注射用木糖醇 200g
注射用水 加至 5000ml
制成 1000瓶
本实施例所采用的制备方法包括以下步骤：
1)在无菌操作室内称取100g乳酸左氧氟沙星、25g柠檬酸、25g甘氨酸和200g木糖 醇，加入到4000ml热注射用水中，50℃搅拌使溶解，补充注射用水到5000ml；
2)加入1g的针用活性碳，50℃搅拌15分钟；
3)用经灭菌的外包滤纸的砂滤棒过滤脱碳；
4)调节滤液PH值到3.0～5.5之间；
5)用经灭菌的孔径为0.35μm的微孔滤膜除菌过滤；
6)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞；
7)冷冻干燥：
a、预冻，将灌装好的样品放置于冻干箱内-50℃以下预冻3～4小时；
b、第一步升华干燥，开真空电加热至-10℃，真空度控制在0.1～0.3mbar之间升 华干燥约20小时，除去90％左右的游离水；
c、第二步升华干燥，待样品温度接近板层温度时，电加热，将板层温度升至20 ℃，继续干燥约5小时后待温度曲线与真空度曲线重合即可视为冻干结束。
8)冻干箱内自动全加塞、出箱、灯检、包装，即得产品。
实施例5：
本发明所述的乳酸左氧氟沙星冻干粉针剂，其由乳酸左氧氟沙星、稳定剂和赋形剂组 成，本实施例所用的稳定剂为甘氨酸和谷胱甘肽，赋形剂为甘露醇和山梨醇，其配方为：
乳酸左氧氟沙星 300g
注射用甘氨酸 50g
注射用谷胱甘肽 50g
注射用甘露醇 75g
注射用山梨醇 75g
注射用水 加至5000ml
制成 1000瓶
本实施例所采用的制备方法包括以下步骤：
1)在无菌操作室内称取100g乳酸左氧氟沙星、50g甘氨酸、50g谷胱甘肽、75g甘露 醇和75g山梨醇，加入到4000ml热注射用水中，60℃搅拌使溶解，补充注射用水 到5000ml；
2)加入2g的针用活性碳60℃搅拌15分钟；
3)用经灭菌的外包滤纸的砂滤棒过滤脱碳；
4)调节滤液PH值到3.0～5.5之间；
5)用经灭菌的孔径为0.22μm的微孔滤膜除菌过滤；
6)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞；
7)冷冻干燥：
a、预冻，将灌装好的样品放置于冻干箱内-50℃以下预冻3～4小时；
b、第一步升华干燥，开真空电加热至-5℃，真空度控制在0.1～0.3mbar之间升 华干燥约25小时，除去90％左右的游离水；
c、第二步升华干燥，待样品温度接近板层温度时，电加热，将板层温度升至25 ℃，继续干燥约6小时后待温度曲线与真空度曲线重合即可视为冻干结。
8)冻干箱内自动全加塞、出箱、灯检、包装，即得产品。