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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201680023792.1 (22)申请日 2016.04.29 (30)优先权数据 102015902347522( MI2015A000624 ) 2015.04.30 IT (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2017.10.24 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/IB2016/052436 2016.04.29 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2016/174623 EN 2016.11.03 (83)生物保藏信息 LMG P-21586 2002.07。
2、.12 (71)申请人 益生菌股份公司 地址 意大利诺瓦拉 (72)发明人 G莫格纳 (74)专利代理机构 北京三友知识产权代理有限 公司 11127 代理人 庞东成 武胐 (51)Int.Cl. A61K 31/395(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 35/745(2006.01) A61K 35/747(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 1/12(2006.01) (54)发明名称 具有特定治疗活性的抗生素与具有相同治 疗适应证的具有不可转移抗生素抗性的乳酸杆 菌和/或双歧杆菌同时联用的应用 (57)摘要 本发明涉及具有。
3、特定治疗活性的抗生素与 具有与所述抗生素相同的治疗适应证的具有不 可转移抗生素抗性的乳酸杆菌和/或双歧杆菌同 时联用的应用。 特别地， 本发明涉及一种组合物， 其包含适用于治疗由革兰氏阳性和革兰氏阴性 细菌引起的急性和慢性肠道感染、 腹泻综合征、 由肠道微生物群落的不平衡引起的腹泻(例如夏 季腹泻、 旅行者腹泻和小肠结肠炎)、 术前和术后 预防胃肠手术中的感染并发症、 胃肠道疾病(例 如肠易激综合征(IBS)、 便秘、 肠道微生物群落的 改变)、 慢性炎性肠病(IBD)和幽门螺杆菌引起的 炎症的抗生素和与所述抗生素具有相同的治疗 适应证的长双歧杆菌物种的特定菌株， 或者由所 述抗生素和所述菌株。
4、组成； 所述抗生素属于利福 霉素家族， 优选利福昔明。 权利要求书1页 说明书5页 按照条约第19条修改的权利要求书2页 按照条约第19条修改的声明或说明1页 CN 107847483 A 2018.03.27 CN 107847483 A 1.一种组合物， 其包含具有特定治疗适应证的抗生素以及与之联合的乳杆菌属和/或 双歧杆菌属菌株， 或由所述抗生素和所述菌株组成； 所述乳杆菌属和/或双歧杆菌属具有不 能转移至其他物种的抗生素抗性， 并且也用于与所述抗生素相同的治疗适应证； 所述组合 物的用途为治疗： (i)革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌引起的急性和慢性肠道感染； (ii)腹泻综合征； (iii。
5、)由肠道微生物群落的不平衡引起的腹泻， 选自夏季腹泻、 旅行者腹泻和小肠结肠 炎； (iv)术前和术后预防胃肠手术中的感染性并发症； (v)胃肠道疾病， 例如肠易激综合征(IBS)、 便秘和肠道微生物群落的改变； (vi)慢性炎性肠病(CIID)(也称为炎性肠病(IBD)， 包括克罗恩氏病和溃疡性直肠结 肠炎； (vii)幽门螺杆菌感染。 2.根据权利要求1所述的用途的组合物， 其中， 所述抗生素选自包含利福霉素、 利福昔 明、 利福平、 利福布汀和利福喷汀的组或选自由它们组成的组； 优选为利福昔明。 3.根据权利要求1或2所述的用途的组合物， 其中， 所述双歧杆菌属菌株选自属于长双 歧杆菌物。
6、种的细菌菌株。 4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途的组合物， 其中， 所述双歧杆菌属菌株是长双 歧杆菌W11， 以保藏号LMG P-21586保藏在比利时微生物协作保藏中心BCCM LMG。 5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途的组合物， 其中， 所述组合物还包含益菌素纤 维， 所述益菌素纤维选自： 低聚果糖FOS， 或菊糖， 或低聚半乳糖GOS， 或低聚木糖XOS， 或阿拉 伯糖木糖低聚糖AXOS； 优选地， 所述低聚果糖FOS由通式为GFn的、 葡萄糖(G)分子结合至果 糖(F)分子链而形成的基本单元组成， n为2-20， 优选n为2-10。 6.根据权利要求1-5中任一项所述的。
7、用途的组合物， 其中， 所述组合物还包含一种或多 种选自维生素B1、 B2、 B6、 B9和B12的B族维生素和/或诸如D2和D3维生素等D族维生素。 7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途的组合物， 其中， 所述长双歧杆菌W11LMG P- 21586细菌菌株的浓度为每克1109至11012个活细胞。 8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途的组合物， 其中所述组合物包含： -长双歧杆菌W11LMG P-21586细菌菌株， 其被蛋白质基质包覆， 其浓度为每克1109至1 1012个活细胞； -商品名为的低聚果糖， 或低聚半乳糖GOS， -一种或多种B族和/或D族的维生素； -浓度为200。
8、mg的利福昔明； 和 -药学上可接受的赋形剂、 调味剂和稳定剂。 9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途的组合物， 其中， 属于利福霉素家族的所述抗 生素、 优选利福昔明， 与属于长双歧杆菌物种的细菌菌株组合施用或分开施用， 优选所述细 菌菌株是长双歧杆菌W11LMG P-21586。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107847483 A 2 具有特定治疗活性的抗生素与具有相同治疗适应证的具有不 可转移抗生素抗性的乳酸杆菌和/或双歧杆菌同时联用的 应用 0001 本发明涉及具有特定治疗活性的抗生素与具有不可转移的抗生素抗性并具有与 所述抗生素相同的治疗适应证的乳杆菌和/或双歧杆菌。
9、同时联用的用途。 特别地， 本发明涉 及一种组合物， 其包含适用于治疗以下状况的抗生素或由所述抗生素组成： 由革兰氏阳性 和革兰氏阴性细菌引起的急性和慢性肠道感染； 腹泻综合征； 由肠道微生物群落的不平衡 引起的腹泻， 例如夏季腹泻、 旅行者腹泻和小肠结肠炎； 术前和术后预防胃肠手术中的感染 并发症； 胃肠道疾病， 例如肠易激综合征(IBS)、 便秘、 肠道微生物群落的改变； 慢性炎性肠 病(CIID)(也称为炎性肠病(IBD)， 包括克罗恩氏病和溃疡性直肠结肠炎； 所述抗生素与具 有与所述抗生素相同的治疗适应证的属于长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)物种的 特定菌株组。
10、合(同时或共同施用)。 0002 抗生素可用于抗击和消除细菌感染， 例如在急性和慢性胃肠道感染、 腹泻综合征、 肠易激综合征(IBS)、 慢性炎性肠病(IBD)和幽门螺杆菌感染的情况下， 但服用抗生素往往 对身体造成严重的副作用， 特别是对肠道和粘膜的细菌菌群。 在手术或牙科程序之前， 抗生 素也被指定作为术前预防。 使用抗生素的目的是防止可能导致危险的、 甚至全身性感染的 病原细菌的增殖。 存在靶向的抗生素， 包括仅抑制某些特定病原细菌家族的抗生素， 以及具 有 “广谱活性” 的抗生素， 其适用于受到病因不明的感染的身体或作为预防性措施。 0003 与使用抗生素有关的已知不良副作用之一是由于。
11、以下事实： 除了杀死导致细菌感 染的致病细菌外， 抗生素还破坏了定殖于肠和粘膜的本地 “好” 细菌菌群， 从而引起特别是 以下症状， 例如： 以腹泻、 粪便呈分离硬块形式并伴有粘液、 腹部肿胀和痉挛为特征的结肠 炎、 肠易激综合征(IBS)和肠道炎性疾病； 可以影响私处(通常， 女性阴道念珠菌病)和颊粘 膜的白色念珠菌(Candida albicans)感染， 并伴随发白斑块和诸如灼热和发红等症状； 口 腔炎和口疮的出现； 恶心和胃痛， 以及减弱的免疫系统， 其导致身体更容易受到额外的感 染。 0004 肠易激综合征(IBS)， 从临床观点来看， 其特征在于腹部疼痛和/或肿胀以及肠道 改变的共。
12、同存在， 常常与不同种类的肠道细菌物种之间的不平衡有关。 肠道改变可以呈现 为腹泻和/或便秘。 0005 为了限制抗生素对 “好” 细菌菌群的不良影响， 建议与抗生素一起服用属于胃保护 剂类别的化学物质， 但其并非没有限制和缺点， 或者在开始服用抗生素后至少8-12小时延 迟服用(而不是同时服用)益生菌， 以防止抗生素也对所述益生菌起作用， 导致后者的施用 无效。 然而， 在施用抗生素后至少8-12小时服用益生菌也不能避免随后的抗生素服用会将 其破坏或灭活， 因此在任何情况下都会阻止它们在肠道定殖。 0006 然而， 对于待治疗的特定和明确确定的细菌感染， 非常有用的是能够同时施用具 有有效对。
13、抗所述感染的合适治疗适应证的抗生素和对于与所使用的抗生素相同的治疗适 应证具有活性的益生菌菌株(同时施用)， 从而防止或最小化由于使用抗生素而导致的定殖 在肠道和粘膜的本地 “好” 细菌菌群的不平衡带来的影响， 由此确保了本地细菌物种相对于 说 明 书 1/5 页 3 CN 107847483 A 3 病原体的优势， 以避免抗生素摄入所引起的所有不良反应。 0007 申请人经过漫长而深入的研究和开发活动， 解决了已知技术的上述限制和弊端。 0008 基本地， 申请人发现有用的是施用选定的抗生素和选定的细菌菌株的组合， 其中 所述选定的抗生素针对待治疗的特定和明确确定的感染或疾病/病症具有特异性。
14、的且确立 的治疗活性， 所述选定的细菌菌株具有已证实的不可转移到其他物种的抗生素抗性， 并且 有效地用于治疗与所述抗生素本身相同的治疗适应证。 0009 本发明的一个目的是一种组合物， 其包含用于特定治疗适应证的抗生素以及具有 已证实的不能转移至其他物种的抗生素抗性并且也用于与所述抗生素相同的治疗适应证 的乳杆菌属和/或双歧杆菌属菌株的联合， 或由所述抗生素和所述菌株的联合组成； 所述组 合物用于治疗： 0010 (i)革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌引起的急性和慢性肠道感染； 0011 (ii)腹泻综合征； 0012 (iii)选自夏季腹泻、 旅行者腹泻和小肠结肠炎的由肠道微生物群落的不平衡引 起。
15、的腹泻； 0013 (iv)术前和术后预防胃肠手术中的感染性并发症； 0014 (v)胃肠道疾病， 例如肠易激综合征(IBS)、 便秘和肠道微生物群落的改变； 0015 (vi)慢性炎性肠病(CIID)(也称为炎性肠病(IBD)， 包括克罗恩氏病和溃疡性直 肠结肠炎； 0016 (vii)幽门螺杆菌感染。 0017 从下面的详细描述中， 本发明的优选实施方式将是显而易见的。 0018 在本发明的上下文中，“本发明的组合物” 是指食品或营养组合物， 或补充剂产品 组合物或医疗装置组合物(甚至用于口服使用)， 或药物组合物。 0019 本发明的一个目的是属于长双歧杆菌物种的选定细菌菌株， 其与抗生。
16、素联合用于 治疗胃肠道疾病， 例如肠易激综合征(IBS)、 腹泻、 便秘、 肠道微生物群落的改变、 慢性炎性 肠病(IBD)和幽门螺旋菌感染， 这在所附权利要求中要求保护。 0020 在本发明的上下文中，“联合(association)” 是指选自包含利福霉素类或由利福 霉素类组成的组的抗生素和属于长双歧杆菌物种的细菌菌株可以同时施用， 因为它们可以 在同一药物制剂(例如片剂， 或硬胶囊， 或小包(packet)， 或棒或油)中完全混合在一起。 然 而， 本发明还包括如下 “联合” 概念： 选自包含利福霉素类或由利福霉素类组成的组的抗生 素和属于长双歧杆菌物种的细菌菌株可以单独施用(因为它们在。
17、物理上并不在同一药物制 剂中)， 但彼此相隔较短的时间。 例如， 抗生素可以以片剂形式(或不同的药物形式)施用， 并 且此后不久， 可以以水分散性颗粒或胶囊或片剂或小包或棒或油的形式呈递细菌菌株。 0021 本发明的一个目的是食品或营养组合物或补充剂产品组合物或医疗装置组合物 (甚至用于口服使用)， 其包含细菌混合物， 所述细菌混合物包含属于长双歧杆菌物种的所 述细菌菌株或由所述细菌菌株组成， 所述组合物用于治疗胃肠疾病， 例如肠易激综合征 (IBS)、 腹泻、 便秘、 肠道微生物群落的改变、 慢性炎性肠病(IBD)以及由幽门螺杆菌引起的 炎症， 这在所附权利要求中要求保护。 所述组合物与抗生。
18、素联合使用。 0022 本发明的一个目的是药物组合物， 其包含细菌混合物和选自利福霉素类(特别是 利福昔明)的抗生素， 所述细菌混合物包含属于长双歧杆菌物种的所述细菌菌株或由所述 说 明 书 2/5 页 4 CN 107847483 A 4 细菌菌株组成， 所述药物组合物用于治疗胃肠疾病， 例如肠易激综合征(IBS)、 腹泻、 便秘、 肠道微生物群落的改变、 慢性炎性肠病(IBD)以及由幽门螺杆菌引起的炎症， 这在所附权利 要求中要求保护。 0023 申请人研究并选择了属于各种细菌种类、 特别是属于长双歧杆菌物种的大量细菌 菌株。 在进行了大量的研究活动之后， 申请人最终特别选出了属于物种长双。
19、歧杆菌W11的细 菌菌株， 其在2002年7月12日以保藏号LMG P-21586保藏在比利时微生物协作保藏中心 BCCM LMG。 0024 本发明涉及双歧杆菌W11LMG P-21586细菌菌株的生物纯培养物及其作为益生菌 用于制备药物组合物的用途， 所述药物组合物还包括联合的选自利福霉素类(特别是利福 昔明)的抗生素， 并用于治疗如上述(i)至(vii)项所述的感染或综合征或疾病或病症； 有利 地用于治疗胃肠道疾病， 例如肠易激综合征(IBS)、 腹泻、 便秘、 肠道微生物群落的改变、 慢 性炎性肠病(IBD)和由幽门螺杆菌引起的炎症。 0025 选择长双歧杆菌W11LMG P-2158。
20、6细菌菌株是因为： 除了显示出对肠道细菌菌群的 定殖能力和粘附于肠细胞的能力(这些特征都使它们成为能够促进胃肠道的良好健康并恢 复因使用抗生素而受损的功能的最佳益生菌)之外， 所述菌株还表现出令人惊讶且预料不 到的抗生素抗性， 据显示该抗生素抗性出乎意料地不能转移到其他物种。 此外， 所述菌株有 利地适用于治疗诸如肠易激综合征(IBS)、 腹泻、 便秘、 肠道微生物群落的改变、 慢性炎性肠 病(IBD)和由幽门螺杆菌引起的炎症等胃肠疾病。 0026 申请人对长双歧杆菌W11LMG P-21586细菌菌株的整个基因组进行了全测序， 并进 一步进行了比较基因组分析。 这些结果使得可以鉴定出与针对抗。
21、生素利福霉素及其半合成 衍生物(例如利福昔明、 利福平、 利福布汀和利福喷汀)的抗性有关的遗传基因座。 该遗传基 因座位于编码该细菌的所有转录过程所需的RNA聚合酶 的基因rpoB上。 质粒DNA分析显示 不存在参与利福霉素抗性的基因。 因此， 赋予抗生素利福霉素抗性的基因座转移性不会出 现。 此外， 观察到不存在表明该细菌菌株受到遗传修饰的DNA元件。 0027 针对利福霉素及其半合成衍生物(例如利福昔明、 利福平、 利福布汀和利福喷汀)， 对作为本发明目的的上述菌株所示的抗生素抗性进行了研究和观察。 属于乳杆菌属 (Lactobacillus)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)。
22、的细菌菌株的抗生素抗性及其对其他 物种的不可转移性， 以及所述菌株用于与抗生素相同的治疗适应证的能力， 共同构成了在 本发明的背景中所要选择和使用的菌株所应有的基本的和所需的特征。 本申请人还进一步 测试并证实了所述抗生素抗性在质粒内容物中的不可转移性。 0028 因此， 本发明的细菌菌株首次能够与天然活性物质或合成或半合成化学分子(它 们都具有抗生素活性)一起配制， 以得到能够以安全有利的方式有效地施用给患者以治疗 和治愈细菌感染且不会引起单独使用抗生素治疗时常见的副作用的药物组合物。 0029 具有抗生素活性的化学活性物质或天然分子(简称为抗生素)选自包含源自地中 海链霉菌(Strepto。
23、mices mediterranei)的利福霉素家族或合成或半合成化学分子的组， 或选自由它们组成的组。 利福霉素类通常具有抗革兰氏阳性菌、 革兰氏阴性菌和分枝杆菌 的广谱抗细菌活性， 此外， 具有基于通过与RNA-核苷酸转移酶(DNA依赖性RNA聚合酶)形成 非常稳定的1:1复合物而抑制该酶的作用机制。 利福霉素类通常具有非常低的毒性， 口服途 径对其吸收不良， 且主要通过胆汁排泄。 利福霉素的半合成衍生物选自利福昔明、 利福平、 说 明 书 3/5 页 5 CN 107847483 A 5 利福布汀和利福喷汀。 0030 先根据本领域技术人员已知的技术和装置在实验室中生产长双歧杆菌W11L。
24、MG P- 21586细菌菌株的细菌培养物， 然后制成工业制剂。 基本上， 在基于酪蛋白胨、 酵母提取物、 葡萄糖和矿物盐的培养基TPY中， 使纯菌株在约37下生长约16小时。 从这些原代培养物制 备后续的传代培养物， 以增加起始纯菌株的细胞数直至得到原料培养物， 其随后用作接种 物以在工业上生产长双歧杆菌W11LMG P-21586细菌菌株的细菌培养物。 0031 根据本领域技术人员已知的基于流式细胞荧光测定技术的方法进行分析， 如此制 备的细菌培养物平均含有每克约1109至11012个长双歧杆菌W11LMG P-21586的活细胞。 0032 已知细菌培养物在小鼠肠中的定殖试验中进行测试，。
25、 结果是阳性结果， 因为长双 歧杆菌W11LMG P-21586的细菌负荷计数显示每克小鼠粪便大于1106活细胞的值。 0033 细菌培养物、 进而含有所述细菌培养物的组合物在促进胃肠道健康和治疗肠道疾 病(例如腹泻、 旅行者腹泻、 胃肠炎、 便秘、 过敏性结肠、 憩室炎和肠道炎性疾病)方面的功效 可以通过向所述组合物中加入不消化的寡糖形式的食物益菌素(prebiotic)纤维而增强， 所述寡糖例如为： 称为FOS的低聚果糖， 或菊糖， 或称为GOS的低聚半乳糖， 或称为XOS的低聚 木糖， 或称为AXOS的阿拉伯糖木糖低聚糖， 它们在第一肠道中既不被吸收也不被水解， 并且 增强细菌的活性并刺。
26、激长双歧杆菌W11LMG P-21586细菌菌株对病原性细菌的有害物的代 谢作用。 0034 优选的寡糖是低聚果糖的混合物， 其由葡萄糖(G)分子结合至果糖(F)分子链形成 的基本单元(通式为GFn， n小于或等于4)组成， 聚合度(即单糖单元数)为2至20。 在本发明的 组合物中有效使用的低聚果糖的聚合度为2至10。 0035 除了含有利福霉素家族的抗生素和长双歧杆菌W11LMG P-21586细菌菌株外， 本发 明的组合物还可以包含几种赋形剂， 例如甜味剂(例如甘露醇、 阿斯巴甜或山梨糖醇)， 调味 剂和着色剂， 维生素(优选B族维生素， 例如维生素B1、 B2、 B6、 B9和B12， 。
27、和/或D族维生素， 例 如维生素D2和D3)。 B组维生素旨在通过恢复维生素成分来进一步支持受试者的健康， 维生 素成分在胃肠道疾病中大大减少， 并因使用抗生素而受到进一步损害。 0036 本发明的组合物优选由可以以胶囊、 片剂、 颗粒、 压缩锭剂和油的形式口服施用的 组合物组成， 由于使用了成熟的生产技术， 它们都含有活细胞和活力细胞的细菌负载， 其在 24个月的稳定期结束时为1106至11011， 优选1107至1109。 0037 长双歧杆菌W11LMG P-21586细菌菌株是由申请人通过使菌株的细胞被包封在蛋 白质基质中的技术产生的， 由此形成蛋白质微球体， 其在其内部含有包封的细胞。
28、， 使得它们 对胃十二指肠转运和对在最终产品储存期间影响细胞的应激的抗性更强。 蛋白质包覆层阻 止了用于评估培养物的细菌数量的普通微生物学细菌计数技术的应用。 这是因为蛋白包覆 层不溶于上述微生物学细菌计数技术中所使用的稀释剂和试剂， 妨碍了所需要的冷冻干燥 的细菌培养物的10个梯度稀释液的制备。 此外， 所述蛋白质微球体可以包封不同数量的细 胞(从几个细胞到数千个细胞)， 但是通过所述计数仅能确定微球体的数量， 而不可能获得 有效细胞数量。 鉴于上述原因， 申请人开发了一种使用流式细胞荧光测定技术的方法(内部 法615)。 0038 申请人通过在+25使用内部法615在长双歧杆菌W11LMG。
29、 P-21586细菌菌株的样 品C(其中细胞被蛋白质基质包覆)中进行了一些稳定性测试。 在25下9个月后， 表1中报告 说 明 书 4/5 页 6 CN 107847483 A 6 的结果令人惊讶地显示出几乎没有死亡率。 0039 表1 0040 0041 用于评估细菌计数的测试表明， 长双歧杆菌W11LMG P-21586细菌菌株的抗性程度 使得其在其储存期间和在用于生产本发明的组合物的工艺过程中都不会经历显著的死亡。 事实上， 对这些细菌组合物进行了稳定性测试， 证明了在25的室温下长双歧杆菌W11LMG P-21586细菌菌株具有最佳抗性， 从而允许其从菌株生产开始可以销售至多24个月。。
30、 0042 在被蛋白质基质包覆的长双歧杆菌W11LMG P-21586细菌菌株活力细胞的第一样 品C1(胃保护的)中和长双歧杆菌W11LMG P-21586细菌菌株活力细胞的第二样品C2(非胃保 护的)中， 申请人对t0和t7(7天后)时+25的无菌水中的渗透应激稳定性(渗透应激的极端 条件)进行了进一步的测试。 减少的结果示于表2中。 0043 表2 0044 样品测试方法结果t0结果t7(天数)死亡率 C1内部法612105109细胞/g103109细胞/g2 C2内部法61212109细胞/g5109细胞/g62 0045 本发明的组合物可以进一步含有： 益菌素纤维， 例如称为FOS的低。
31、聚果糖， 或菊糖， 或称为GOS的低聚半乳糖， 或称为XOS的低聚木糖， 或称为AXOS的阿拉伯糖木糖低聚糖， 优选 每剂量0.5g至5g的低聚果糖FOS或低聚半乳糖GOS， 甚至更优选1g至3g； 和/或维生素， 优选B 族维生素， 例如维生素B1、 B2、 B6、 B9和B12， 和/或D族维生素， 例如维生素D2和D3。 0046 本发明的实施方式包括： 0047 -长双歧杆菌W11LMG P-21586细菌菌株， 其被蛋白质基质包覆， 所述蛋白质基质使 得其能够克服胃液和胆汁酸的屏障， 从而以高活性抵达肠(用于进行有利的复制的活细胞 和活力细胞)， 0048-益菌素纤维， 其选自： 低。
32、聚果糖， 例如商品名为的产品， 或菊糖， 或低聚 半乳糖GOS， 或低聚木糖XOS， 或阿拉伯糖木糖低聚糖AXOS， 其能够穿过胃和小肠而保持完 整， 以到达结肠， 在此它成为双歧杆菌的生长(双歧杆菌生长活性)的特定营养物， 0049 -一种或多种B族和/或D族的维生素， 0050 -属于利福霉素类的抗生素， 特别是利福昔明， 0051 -药学上可接受的赋形剂、 调味剂和稳定剂。 0052 关于本发明中使用的抗生素， 可以提及例如用于口服悬浮液的200mg膜包衣片剂 或颗粒剂形式(2g/100ml)的利福霉素(例如)。 说 明 书 5/5 页 7 CN 107847483 A 7 1.一种组合。
33、物， 其包含具有特定治疗适应证的抗生素以及与之联合的乳杆菌属和/或 双歧杆菌属菌株， 或由所述抗生素和所述菌株组成； 所述乳杆菌属和/或双歧杆菌属具有不 能转移至其他物种的抗生素抗性， 并且也用于与所述抗生素相同的治疗适应证； 所述组合 物的用途为治疗： (i)革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌引起的急性和慢性肠道感染； (ii)腹泻综合征； (iii)由肠道微生物群落的不平衡引起的腹泻， 选自夏季腹泻、 旅行者腹泻和小肠结肠 炎； (iv)术前和术后预防胃肠手术中的感染性并发症； (v)胃肠道疾病， 例如肠易激综合征(IBS)、 便秘和肠道微生物群落的改变； (vi)慢性炎性肠病(CIID)(也称为。
34、炎性肠病(IBD)， 包括克罗恩氏病和溃疡性直肠结 肠炎； (vii)幽门螺杆菌感染； 其中， 所述抗生素选自包含利福霉素、 利福昔明、 利福平、 利福布汀和利福喷汀的组或 选自由它们组成的组； 优选为利福昔明； 其中， 所述双歧杆菌属菌株是长双歧杆菌W11， 以保藏号LMG P-21586保藏在比利时微 生物协作保藏中心BCCM LMG； 并且其中， 属于利福霉素家族的所述抗生素、 优选利福昔明， 与长双歧杆菌W11LMG P- 21586细菌菌株组合施用。 2.根据权利要求1所述的用途的组合物， 其中， 所述组合物还包含益菌素纤维， 所述益 菌素纤维选自： 低聚果糖FOS， 或菊糖， 或低。
35、聚半乳糖GOS， 或低聚木糖XOS， 或阿拉伯糖木糖 低聚糖AXOS； 优选地， 所述低聚果糖FOS由通式为GFn的、 葡萄糖(G)分子结合至果糖(F)分子 链而形成的基本单元组成， n为2-20， 优选n为2-10。 3.根据权利要求1-2中任一项所述的用途的组合物， 其中， 所述组合物还包含一种或多 种选自维生素B1、 B2、 B6、 B9和B12的B族维生素和/或诸如D2和D3维生素等D族维生素。 4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途的组合物， 其中， 所述长双歧杆菌W11LMG P- 21586细菌菌株的浓度为每克1109至11012个活细胞。 5.根据权利要求1-4中任一项所述的。
36、用途的组合物， 其中所述组合物包含： -长双歧杆菌W11LMG P-21586细菌菌株， 其被蛋白质基质包覆， 其浓度为每克1109至1 1012个活细胞； -商品名为的低聚果糖， 或低聚半乳糖GOS， -一种或多种B族和/或D族的维生素； -浓度为200mg的利福昔明； 和 -药学上可接受的赋形剂、 调味剂和稳定剂。 6.根据权利要求1-5中任一项所述的用途的组合物， 其中， 属于利福霉素家族的所述抗 生素、 优选利福昔明， 与长双歧杆菌W11LMG P-21586细菌菌株作为同一药物制剂内的完全 混合的混合物被共同施用。 7.根据权利要求1-5中任一项所述的用途的组合物， 其中， 属于利福。
37、霉素家族的所述抗 生素、 优选利福昔明， 与长双歧杆菌W11LMG P-21586细菌菌株在彼此相隔较短的时间内单 按照条约第19条修改的权利要求书 1/2 页 8 CN 107847483 A 8 独施用至受试者。 按照条约第19条修改的权利要求书 2/2 页 9 CN 107847483 A 9 0001 经修改的权利要求1的主题对应于原始提交的权利要求1、 2、 3、 4和9的主题的组 合。 0002 抗生素和细菌菌株组合施用的特征的依据见原始权利要求9和原始提交的说明书 的第3页17-27行。 0003 权利要求2-5分别对应于原始权利要求5-8， 其新颖性和创造性已被认可。 按照条约第19条修改的声明或说明 1/1 页 10 CN 107847483 A 10 。