技术领域
本发明涉及一种高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊及其制备方法。
背景技术
1、名称及理化特性
【L-瓜氨酸】英文名：L-Citrulline，CAS No.：372-75-8，分子式： C6H13N3O3，分子量：175.19，结构式：
外观特性：白色结晶体或结晶粉末，有酸味，微溶于水，不溶于乙醇和乙醚；[α]20D+24.5～+26.8°；pH 5.0～7.0。
【L-精氨酸】英文名：L(+)-Arginine，CAS No.：74-79-3，分子式：C6H14N4O2，分子量：174.20，结构式：外观特性：白色菱形结晶，无臭，味苦；易溶于水(0℃水中溶解度为83g/L，50℃水中溶解度为400g/L)，极微溶于乙醇，不溶于乙醚；pI6.0；加热至105℃时失去两分子结晶水，230℃时颜色变深，分解点为244℃；比旋光度[α]20D+12.5°(0.5-2.0mg/ml，H2O)， [α]20D+27.3°(0.5-2.0mg/ml，6mol/L HCl)；水溶液在205nm处有最大吸收。
【甘氨酸锌】中文名：甘氨酸锌(无水或一水)，英文名：Zinc glycinate，分子式：Zn(C2H4NO2)2或Zn(C2H4NO2)2·H2O，分子量：213.51或231.51，结构式：(无水)外观特性：白色结晶、颗粒状粉末，无味；微溶于水，不溶于乙醇，易溶于弱酸性水；中稳定性好。含结晶水的理论锌含量为28.24％，无水的理论锌含量为30.62％。
2、生理作用与功效
L-瓜氨酸的得名由首先抽取出瓜氨酸的西瓜而来，它是一种α氨基酸，对人体而言，瓜氨酸是一种非蛋白质氨基酸，不参与蛋白质的合成。过去常认为瓜氨酸不具有临床意义，但近期研究发现瓜氨酸与多种疾病有关：其可作为胃肠道损伤的判断指标；精氨酸缺乏患者的有效补充药物；脓毒血症病情变化的佐证；并且在瓜氨酸的形成过程中，作为抗原导致患者类风湿性关节炎的发生，可通过检测瓜氨酸相关抗体来对类风湿关节炎进行早期判断；瓜氨酸还对于某些疾病具有一定诊断及治疗作用；此外，瓜氨酸在维护人体健康方面应用广泛。
L-精氨酸是一种氨基酸，亦是20种普遍的自然氨基酸之一。在哺乳动物中，精氨酸被分类为半必要或条件性必要的氨基酸，视发育阶段及健康状况而定。左旋精氨酸是一种α氨基酸，主要参与尿素的新陈代谢和排泄，以及DNA合成和蛋白质的生产。它是一氧化氮(NO)的一个重要前体，在血管扩张中发挥作用。对成人而言，虽不是必须氨基酸但在体内有着重要作用，能够改善男性性功能障碍，扩张血管增加血流量，改善全身循环，并能预防高血压、呼吸道感染和增加胰岛素分泌。
甘氨酸锌是一种氨基酸锌，锌对人体的具有重要作用，表现为：1、促进人体的生长发育：处于生长发育期的儿童、青少年如果缺锌，会导致发育不良。缺乏严重时，将会导致”侏儒症”和智力发育不良；2、维持人体正常食欲：缺锌会导致味觉下降，出现厌食、偏食甚至异食；3、增强人体免疫力：锌元素是免疫器官胸腺发育的营养素，只有锌量充足才能有效保证胸腺发育，正常分化T 淋巴细胞，促进细胞免疫功能；4、促进伤口和创伤的愈合：补锌剂最早被应用于临床就是用来治疗皮肤病；5、影响维生素A的代谢和正常视觉：锌在临床上表现为对眼睛有益，就是因为锌有促进维生素A吸收的作用。维生素A的吸收离不开锌。维生素A平时储存在肝脏中，当人体需要时，将维生素A输送到血液中，这个过程是靠锌来完成“动员”工作的：6、维持男性正常的生精功能：锌元素大量存在于男性睾丸中，参与精子的整个生成、成熟和获能的过程。男性一旦缺锌，就会导致精子数量减少、活力下降、精液液化不良，缺锌还会导致青少年没有第二性征出现、不能正常生殖发育。作为锌元素的载体甘氨酸，属于蛋白质氨基酸的一种，对人体有补益作用，优越目前广泛使用的硫酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌及枸橼酸锌等。
二氧化硅具有良好制剂助流作用，制剂制造中用量少，减少制剂体积重量，同时减少人体不必要物质的服用量；植物空心胶囊与传统明胶胶囊相比，来源于植物而不是来源于动物组织，优势极为明显，干净安全，原辅料相容性良好，产品稳定性更高。
L-瓜氨酸与L-精氨酸虽然均能够使人体产生出一氮氧化物，如两种氨基酸联合使用，以L-精氨酸为一氧化氮的基础物质，在L-瓜氨酸的协同作用下，让人体产生大量的一氧化氮；相比单一使用L-精氨酸效果明显增强；再加入甘氨酸锌提供锌元素，在满足生理的需要同时，及时补充精子制造所需锌元素，将其固化组合为一个新型完美医药特性食品领域功效明显的复合体，具有抗氧化作用、清除人体内的自由基作用、增强人体的肌肉强度和抗疲劳作用、扩张血管作用、提升精子制造水平作用。产品制造中选用二氧化硅做助留剂、植物空心胶囊做填充囊壳，制造出复方L-瓜氨酸植物胶囊，满足生产、运输、储存及使用的需要，为人们的健康生活提供服务，满足成年男性在改善提高体能、提高免疫系统功能、平衡血糖水平、维护心血管系统、改善生育能力的保健需求。
目前未见有关上述成分组成的复方制剂及其制备工艺的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有满足成年男性改善生理机能的功效的高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊及其制备方法。
本发明一种高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊组合制剂，其特征在于：以重量份数计，其原辅料组分组合物包括L-精氨酸50-60份、L-瓜氨酸20-30 份、甘氨酸锌0.5-2份、二氧化硅0-0.5份、植物空心胶囊14-18份。
优选地，以重量份数计，其原料组分包括L-精氨酸52-58份，L-瓜氨酸24-28 份，甘氨酸锌0.7-1.5份，二氧化硅0.1-0.3份，植物空心胶囊15-17份。
本发明一种高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊，其特征在于所述活性成分含有亦只含有L-精氨酸，L-瓜氨酸和甘氨酸锌三种，其固定组方以重量份数计为，L-精氨酸50-60份，L-瓜氨酸20-30份，甘氨酸锌0.5-2。
本发明一种高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊，其特征在于所述非活性成分不超过两种，二氧化硅、植物空心胶囊，且在整个辅料组分组合物所占重量份数合计不超过20％。
本发明一种高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊，其特征在于所述的 L-瓜氨酸为瓜氨酸的左旋体，且为自由基；L-精氨酸为精氨酸的左旋体，且为自由基；甘氨酸锌为锌元素载体，为氨基酸，排除无机酸硫酸锌盐，有机酸葡萄糖酸锌盐、乳酸锌盐以及枸橼酸锌盐。
本发明一种高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊，其特征在于所述二氧化硅为粒径小于80目的抗抗粘剂；植物空心胶囊，其主要化学成分为植物纤维素，型号为0号。
本发明一种高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊，其制备方法为：
1)取料过筛：按处方量称取原辅料，将L-精氨酸与L-瓜氨酸过40目筛，甘氨酸锌与二氧化硅过80目筛，备用；
2)混合：先将L-精氨酸与L-瓜氨酸初混，甘氨酸锌与二氧化硅初混，再将甘氨酸锌与二氧化硅初混物料加入L-精氨酸与L-瓜氨酸初混物料中，进行均匀混合，得填充前混合物料；
3)填充：取植物空心胶囊，在胶囊填充机上，将上述符合要求的混合物料直接填充于植物胶囊中，得本品高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊组合制剂。
上述工艺提及的粉碎过筛、混合、填充等步骤在GMP环境条件即可进行，无特别要求。
本发明一种高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊及其制备方法，其制备工艺采取全粉末填充技术工艺，关键控制参数是控制各物料粒度，如L-精氨酸过40目，L-瓜氨酸过40目，甘氨酸锌过80目，二氧化硅过80目；关键混合顺序，先将L-精氨酸与L-瓜氨酸初混，甘氨酸锌与二氧化硅初混，再将甘氨酸锌和二氧化硅的初混物料与L-精氨酸和L-瓜氨酸初混物料混合，最终混合物不仅混合均匀好，流动性也佳，可满足全粉末直接填充于0号植物空心胶囊，整个制剂工艺不仅确保产品可以工业化生产，切所得产品质量稳定。
本发明的优点是：生产工艺简便，通过控制物料粒度，混合顺序，达到易于工业化生产目的，且所得产品质量稳定，易于工业化大生产；各物料间具有良好的相容性，所得产品能够在较长时间内保持质量稳定，不会发吸潮、结块等现象，满足运输、储存、使用的需要。本发明一种高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊含有三种活性成分，组方合理，具有协同作用；两种非活性成分，组分中所占比例少，本组分选择二氧化硅作为助流剂，虽然用量少但能满足生产需要；囊壳选择植物胶囊，排除明胶胶囊，既安全又满足生产要求。该高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊的各组分间具有良好的相容性，同时具有工业化生产的便利性、产品的稳定性、携带便利性和服用适应性。该高含量活性成分的复方 L-瓜氨酸植物胶囊作为一个整体制剂单位，非常适用于成年男性，满足成年男性改善生理机能的功效，表现在改善提高体能、提高免疫系统功能、平衡血糖水平、维护心血管系统、提升精子制造水平，改善生育能力，经常摄入本发明的高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊，不仅能有效缓解疲劳，提高免疫力，更能有助于提高精子质量，提高生育能力。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1：一种高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊组合制剂，以重量份数计，其原辅料组分组合物包括L-精氨酸50份、L-瓜氨酸20份、甘氨酸锌 0.5份、二氧化硅0.1份、植物空心胶囊14份。
所述的L-瓜氨酸为瓜氨酸的左旋体，且为自由基；L-精氨酸为精氨酸的左旋体，且为自由基；甘氨酸锌为锌元素载体，为氨基酸，排除无机酸硫酸锌盐，有机酸葡萄糖酸锌盐、乳酸锌盐以及枸橼酸锌盐。
二氧化硅为粒径小于80目的抗抗粘剂；植物空心胶囊，其主要化学成分为植物纤维素，型号为0号。
一种高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊，其制备方法为：
1)取料过筛：按处方量称取原辅料，将L-精氨酸与L-瓜氨酸过40目筛，甘氨酸锌与二氧化硅过80目筛，备用；
2)混合：先将L-精氨酸与L-瓜氨酸初混，甘氨酸锌与二氧化硅初混，再将甘氨酸锌与二氧化硅初混物料加入L-精氨酸与L-瓜氨酸初混物料中，进行均匀混合，得填充前混合物料；
3)填装：取植物空心胶囊，在胶囊填充机上，将上述符合要求的混合物料直接填充于植物胶囊中，得本品高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊组合制剂。
实施例2：实施例1：一种高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊组合制剂，以重量份数计，其原辅料组分组合物包括L-精氨酸60份、L-瓜氨酸30份、甘氨酸锌2份、二氧化硅0.5份、植物空心胶囊18份。
所述的L-瓜氨酸为瓜氨酸的左旋体，且为自由基；L-精氨酸为精氨酸的左旋体，且为自由基；甘氨酸锌为锌元素载体，为氨基酸，排除无机酸硫酸锌盐，有机酸葡萄糖酸锌盐、乳酸锌盐以及枸橼酸锌盐。
二氧化硅为粒径小于80目的抗抗粘剂；植物空心胶囊，其主要化学成分为植物纤维素，型号为0号。
一种高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊，其制备方法为：
2)取料过筛：按处方量称取原辅料，将L-精氨酸与L-瓜氨酸过40目筛，甘氨酸锌与二氧化硅过80目筛，备用；
2)混合：先将L-精氨酸与L-瓜氨酸初混，甘氨酸锌与二氧化硅初混，再将甘氨酸锌与二氧化硅初混物料加入L-精氨酸与L-瓜氨酸初混物料中，进行均匀混合，得填充前混合物料；
3)填装：取植物空心胶囊，在胶囊填充机上，将上述符合要求的混合物料直接填充于植物胶囊中，得本品高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊组合制剂。
实施例3：实施例1：一种高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊组合制剂，以重量份数计，其原辅料组分组合物包括L-精氨酸56份、L-瓜氨酸24份、甘氨酸锌1份、二氧化硅0.2份、植物空心胶囊16份。
所述的L-瓜氨酸为瓜氨酸的左旋体，且为自由基；L-精氨酸为精氨酸的左旋体，且为自由基；甘氨酸锌为锌元素载体，为氨基酸，排除无机酸硫酸锌盐，有机酸葡萄糖酸锌盐、乳酸锌盐以及枸橼酸锌盐。
二氧化硅为粒径小于80目的抗抗粘剂；植物空心胶囊，其主要化学成分为植物纤维素，型号为0号。
一种高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊，其制备方法为：
3)取料过筛：按处方量称取原辅料，将L-精氨酸与L-瓜氨酸过40目筛，甘氨酸锌与二氧化硅过80目筛，备用；
2)混合：先将L-精氨酸与L-瓜氨酸初混，甘氨酸锌与二氧化硅初混，再将甘氨酸锌与二氧化硅初混物料加入L-精氨酸与L-瓜氨酸初混物料中，进行均匀混合，得填充前混合物料；
3)填装：取植物空心胶囊，在胶囊填充机上，将上述符合要求的混合物料直接填充于植物胶囊中，得本品高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊组合制剂。
实施例4：高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊组合制剂
【处方组成】
【制备工艺过程】
本实施例4选用通用的无水甘氨酸锌作为锌元素的载体，进行试验研究，处方量按中试处方量投料，工艺过程如下：
1、取各原辅料(不含空心胶囊壳)，粉碎过筛，L-精氨酸与L-瓜氨酸过40目筛，无水甘氨酸锌与二氧化硅过80目筛；
2、按处方量称取L-精氨酸，L-瓜氨酸，无水甘氨酸锌，二氧化硅；
3、先将L-精氨酸与L-瓜氨酸初混，无水甘氨酸锌和二氧化硅初混，再将无水甘氨酸锌与二氧化硅初混物料加入L-精氨酸与L-瓜氨酸初混物料中，进行均匀混合，得填充前混合物料；
4、中间体检测，将上述物料进行含量与水分检测，符合要求后备用；
5、取0号型植物空心胶囊，在胶囊填充机上，将上述符合要求的混合物料直接填充于植物胶囊中，得本品复方L-瓜氨酸植物胶囊组合制剂，每粒重470mg左右；
6、包装，取有色塑料棚，在包装机上对上述胶囊进行包装，每瓶不低于60粒，再贴上标签，配上说明书，最后纸盒包装。
7、全检，对上述已包装的复方L-瓜氨酸植物胶囊组合制剂产品进行抽样全检，符合标准，放行。
实施例5：高含量活性成分的复方L-瓜氨酸植物胶囊组合制剂
【处方组成】
【溶出度试验】
按中国药典2015版二部附录XC溶出度测定法中的第一法(转蓝法)测定实施例 4与实施例5高含量活性成分的复方L-精氨酸植物胶囊组合制剂样品的溶出度。条件：溶出介质：纯化水900ml；
转速：100转；
温度：37℃；
取样时间：15分钟；
检测：以重要活性成分L-瓜氨酸的溶出量作为检测指标。
结果：L-瓜氨酸的15分钟溶出量不低于80％。
【含量检测】
方法：高效液相色谱法，以重要活性成分L-瓜氨酸的含量作为检测指标。其高效液相色谱条件：ODS C18(250mm×4.6mm，5μm)色谱柱，以0.03mmol/L磷酸为流动相，流速0.7mL/min，柱温30℃，检测波长202nm。
结果：L-瓜氨酸的含量为标示量的90％-110％。
稳定性研究(加速试验)
按照按中国药典2015版二部附录XC稳定性实验要求，对实施例4、5制剂制剂进行加速试验(40℃±2℃、RH75％±5％)，其6个月加速试验结果如下：
加速试验考察结果
【注】：实施例4与实施例5均采用有色所料瓶包装样品；
上述结果显示，添加聚维酮作稳定剂的实施例4制剂，与不添加稳定剂的泡腾制剂相比，产气现象显著减弱，表观性状的稳定性得到显著提高。
以上所述是本发明的优选实施方式，具有工艺简便，易于工业化生产，产品质量优良，储存稳定性良好，可以满足生产、运输、储存、使用的实际需要。需要特别指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干润饰，这些润饰也视为本发明的保护范围。