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用于治疗认知缺损的药盒、组合物、产品或医药.pdf

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1、10申请公布号CN101969948A43申请公布日20110209CN101969948ACN101969948A21申请号200980106792822申请日2009022712/03919220080228USA61K31/4184200601A61P25/2820060171申请人全药工业株式会社地址日本东京都72发明人山口芳正松野俊行齐藤贤一74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人关立新刘健54发明名称用于治疗认知缺损的药盒、组合物、产品或医药57摘要提供了用于治疗认知缺损的药盒、组合物、产品或医药，其包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式I表示的杂环化合物或者其水合物。

2、、其溶剂合物或其药学可接受的盐。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010082786PCT申请的申请数据PCT/JP2009/0009182009022787PCT申请的公布数据WO2009/107401EN2009090351INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书8页说明书18页附图1页CN101969948A1/8页21一种用于治疗认知缺损的药盒，其包含神经退化性疾病的治疗剂和以下通式I表示的杂环化合物化学式24其中具有以下通式II的结构单元化学式25选自多种类型的具有通式III的结构单元化学式26R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基。

3、、乙酰基氨基、苄基氨基、三氟甲基、C1C6烷基、C1C6烷氧基和OCH2NR5R5是乙烯基、C3C6环烷基或苯基，并且N是0或1；R3和R4各自独立地选自氢原子、C1C6烷基、C3C8环烷基和CHR7R6；或者，R3和R4一起形成具有通式IV的螺环化学式27所述R6选自乙烯基、乙炔基、苯基其可被C1C6烷基、C1C6烷氧基、羟基、1或2个卤素原子、二C1C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代、苯乙基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；所述R7是氢原子或C1C6烷基；在通式IV中，结构单元B选自多种类型的具有通式V的结构单元化学式28权利要求书CN101969948A2/8页3所述结构单元B结合于通式V。

4、中标示的位置以形成螺环；和R8是一个或多个选自下列的取代基氢原子、卤素原子、羟基、C1C6烷氧基、氰基和三氟甲基；或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐；其中神经退化性疾病的治疗剂和所述式I杂环化合物是以治疗认知缺损的有效量施用。2一种组合物，其包含神经退化性疾病的治疗剂和以下通式I表示的杂环化合物化学式29其中具有以下通式II的结构单元化学式30选自多种类型的具有通式III的结构单元化学式31R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、三氟甲基、C1C6烷基、C1C6烷氧基和OCH2NR5R5是乙烯基、C3C6环烷基或苯基，并且N是0或1；R3和R4各自独。

5、立地选自氢原子、C1C6烷基、C3C8环烷基和CHR7R6；或者，R3和R4一起形成具有通式IV的螺环化学式32权利要求书CN101969948A3/8页4所述R6选自乙烯基、乙炔基、苯基其可被C1C6烷基、C1C6烷氧基、羟基、1或2个卤素原子、二C1C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代、苯乙基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；所述R7是氢原子或C1C6烷基；在通式IV中，结构单元B选自多种类型的具有通式V的结构单元化学式33所述结构单元B结合于通式V中标示的位置以形成螺环；和R8是一个或多个选自下列的取代基氢原子、卤素原子、羟基、C1C6烷氧基、氰基和三氟甲基；或者其水合物、其溶剂合物或其药学。

6、可接受的盐；其中神经退化性疾病的治疗剂和所述式I杂环化合物是以治疗认知缺损的有效量施用。3一种产品，其包含神经退化性疾病的治疗剂和以下通式I表示的杂环化合物化学式34其中具有以下通式II的结构单元化学式35选自多种类型的具有通式III的结构单元化学式36权利要求书CN101969948A4/8页5R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、三氟甲基、C1C6烷基、C1C6烷氧基和OCH2NR5R5是乙烯基、C3C6环烷基或苯基，并且N是0或1；R3和R4各自独立地选自氢原子、C1C6烷基、C3C8环烷基和CHR7R6；或者，R3和R4一起形成具有通式IV的螺环化。

7、学式37所述R6选自乙烯基、乙炔基、苯基其可被C1C6烷基、C1C6烷氧基、羟基、1或2个卤素原子、二C1C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代、苯乙基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；所述R7是氢原子或C1C6烷基；在通式IV中，结构单元B选自多种类型的具有通式V的结构单元化学式38所述结构单元B结合于通式V中标示的位置以形成螺环；和R8是一个或多个选自下列的取代基氢原子、卤素原子、羟基、C1C6烷氧基、氰基和三氟甲基；或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐，作为组合制剂供同时、分别或相继用于治疗认知缺损；其中神经退化性疾病的治疗剂和所述式I杂环化合物是以治疗认知缺损的有效量施用。4一种医药，。

8、其包含神经退化性疾病的治疗剂，用于与以下通式I表示的杂环化合物组合治疗认知缺损化学式40其中具有以下通式II的结构单元化学式41权利要求书CN101969948A5/8页6选自多种类型的具有通式III的结构单元化学式42R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、三氟甲基、C1C6烷基、C1C6烷氧基和OCH2NR5R5是乙烯基、C3C6环烷基或苯基，并且N是0或1；R3和R4各自独立地选自氢原子、C1C6烷基、C3C8环烷基和CHR7R6；或者，R3和R4一起形成具有通式IV的螺环化学式43所述R6选自乙烯基、乙炔基、苯基其可被C1C6烷基、C1C6烷氧基、羟。

9、基、1或2个卤素原子、二C1C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代、苯乙基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；所述R7是氢原子或C1C6烷基；在通式IV中，结构单元B选自多种类型的具有通式V的结构单元化学式44所述结构单元B结合于通式V中标示的位置以形成螺环；和R8是一个或多个选自下列的取代基氢原子、卤素原子、羟基、C1C6烷氧基、氰基和三氟甲基；或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐；其中神经退化性疾病的治疗剂和所述式I杂环化合物是以治疗认知缺损的有效量施用。5一种医药，其包含以下通式I表示的杂环化合物化学式45权利要求书CN101969948A6/8页7其中具有以下通式II的结构单元化学式46。

10、选自多种类型的具有通式III的结构单元化学式47R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、三氟甲基、C1C6烷基、C1C6烷氧基和OCH2NR5R5是乙烯基、C3C6环烷基或苯基，并且N是0或1；R3和R4各自独立地选自氢原子、C1C6烷基、C3C8环烷基和CHR7R6；或者，R3和R4一起形成具有通式IV的螺环化学式48所述R6选自乙烯基、乙炔基、苯基其可被C1C6烷基、C1C6烷氧基、羟基、1或2个卤素原子、二C1C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代、苯乙基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；所述R7是氢原子或C1C6烷基；在通式IV中，结构单元B选自多种类型的。

11、具有通式V的结构单元化学式49所述结构单元B结合于通式V中标示的位置以形成螺环；和R8是一个或多个选自下列的取代基氢原子、卤素原子、羟基、C1C6烷氧基、氰基和三权利要求书CN101969948A7/8页8氟甲基；或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐，用于与神经退化性疾病的治疗剂组合治疗认知缺损；其中神经退化性疾病的治疗剂和所述式I杂环化合物是以治疗认知缺损的有效量施用。6根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述杂环化合物是至少一种选自下列的杂环化合物3，3二苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2茚满，3，3二丙基咪唑并1，2A吡啶23H。

12、酮，3，3二丁基咪唑并1，2A吡啶23H酮，5，5二苄基咪唑并2，1B噻唑65H酮，3，3二苄基咪唑并1，2A嘧啶23H酮，螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，24氟茚满，螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，25甲氧基茚满，螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，24氰基茚满，螺咪唑并2，1A异喹啉23H酮3，2茚满，螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，21，2，5噻二唑并4，5C茚满，螺咪唑并1，2A嘧啶23H酮3，2茚满，螺咪唑并2，1A异喹啉23H酮3，41环戊烯，3，3双4氯苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，8环丙基甲氧基3，3二烯丙基咪唑并1，2A吡啶23H酮，螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，24羟基茚满。

13、，螺8羟基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2茚满，螺8甲氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，41环戊烯，和螺8环丙基甲氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，41环戊烯。7根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述杂环化合物是螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2茚满。8根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述认知缺损是由脑血管病、LEWY体痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、亨延顿氏病或唐氏综合征引起的。9根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述认知缺损是因衰老所致记忆缺损。10根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其。

14、中所述神经退化性疾病的治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂或非竞争性NMDA受体拮抗剂。11根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂是盐酸多奈哌齐、酒石酸利伐斯的明或氢溴酸加兰他敏。12根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂是盐酸美金刚。权利要求书CN101969948A8/8页913根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐是同时施用的。14根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂和所。

15、述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐是单个、整体的药物剂型的一部分。15根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐是分别施用的。16根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐是连续地施用的。17根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐是以单独施用时的亚治疗的量施用的。18根据权利要求1至5任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神。

16、经退化性疾病的治疗剂是盐酸多奈哌齐，并且所述杂环化合物是螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2茚满。权利要求书CN101969948A1/18页10用于治疗认知缺损的药盒、组合物、产品或医药0001优先权声明0002本申请基于并要求在USPTO于2008年2月28日提交的申请人申请FP8174ZNYUSFP7071ZNYUS与美国申请序列号12/039,192并转换成临时美国申请序列号_的优先权，其内容通过引用并入本文。技术领域0003本发明涉及通过使神经退化性疾病的治疗剂和特定结构的杂环化合物组合用于治疗认知缺损的方法。背景技术0004近年来，用不同功能机制的多种药物组合施药的共同治疗已用于许多。

17、疾病的药物治疗，目的是预防和治疗疾病、减慢症状发生、补充或增强活性、通过减少施用药物的剂量减少副作用、改善患者的顺应性和抑制药物耐药性发生。0005阿耳茨海默氏病AD是一种以认知缺损作为其主要症状的神经退化性疾病。在现在社会逐渐老龄化的社会情况下，认知缺损的治疗成了一个非常重要的问题。虽然四种药物盐酸多奈哌齐、酒石酸利伐斯的明、氢溴酸加兰他敏和盐酸美金刚在目前认为是治疗AD的药物，但目前仅有多奈哌齐在日本被批准使用。0006使用上面提及的具有不同功能机制的药物同时治疗已作尝试，目的是要有效使用很少的这些药物、或者使姑息性治疗转变成激进治疗。例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐和NMDAN甲基D天冬。

18、氨酸抑制剂美金刚的组合使用的效果已被认可JAMA2004；291317324。另外，虽然仍然在开发阶段，已有报道与FK960组合使用PHARMACOLOGY，BIOCHEMISTRYANDBEHAVIOR，73，5115192002。0007认知缺损不但由AD引起，还可由多种其它病症例如脑血管病、LEWY体痴呆和帕金森氏病引起。因此，寻找用于此认知缺损的具有共同效果的广泛的药物是重要的。另一方面，含有在其基本骨架结构中具有咪唑并1，2A吡啶23H酮的杂环化合物的认知增强剂公开于WO01/09131和WO02/060907。0008然而，公开了这些杂环化合物作为认知增强剂，用于治疗AD和老年性痴。

19、呆患者的记忆缺损和记忆获得/存储缺损，并且未公开与现有的神经退化性疾病的治疗剂共同使用有关的活性。另外，已发现这些杂环化合物与现有药物具有不同的功能机制，因为事实上它们不具有乙酰胆碱酯酶抑制功能，而且会增加游离乙酰胆碱和多巴胺的量NEUROSCIRES2002，26SUPPLS131；JPHARMACOLEXPTHER317107910872006。0009专利文献10010WO01/091310011专利文献20012WO02/0609070013非专利文献1说明书CN101969948A2/18页110014JAMA2004；2913173240015非专利文献20016PHARMACOL。

20、OGY，BIOCHEMISTRYANDBEHAVIOR，73，51151920020017非专利文献30018NEUROSCIRES2002，26SUPPLS1310019非专利文献40020JPHARMACOLEXPTHER3171079108720060021发明概述0022本发明提供了用于治疗认知缺损的药盒或医药，其包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式I表示的杂环化合物0023化学式100240025或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。0026本发明还提供了用于治疗认知缺损的药物组合物，其包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式I表示的杂环化合物0027化学式200280029或者其。

21、水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。0030本发明还提供了一种组合物，其包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式I表示的杂环化合物0031化学式300320033或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。0034本发明还提供了一种产品，其包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式I表示的杂环化合物0035化学式4说明书CN101969948A3/18页1200360037或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐，作为组合制剂供同时、分别或相继用于治疗认知缺损。0038本发明还提供了一种医药，其包括神经退化性疾病的治疗剂，用于与以下通式I表示的杂环化合物组合治疗认知缺损0039化学式50040004。

22、1或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。0042本发明还提供了一种医药，其包括以下通式I表示的杂环化合物0043化学式600440045或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐，用于与神经退化性疾病的治疗剂组合治疗认知缺损。0046本发明提供了一种用于通过神经退化性疾病的治疗剂和以下通式I表示的杂环化合物的方式治疗认知缺损的方法0047化学式700480049或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。0050在通式I中，具有以下通式II的结构单元0051化学式80052说明书CN101969948A4/18页130053选自多种类型的具有通式III的结构单元0054化学式900550。

23、056此外，在通式I中，R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、三氟甲基、C1C6烷基、C1C6烷氧基和OCH2NR5，其中R5是乙烯基、C3C6环烷基或苯基，并且N是0或1。0057此外，在通式I中，R3和R4各自独立地选自氢原子、C1C6烷基、C3C8环烷基和CHR7R6；或者，R3和R4一起形成具有通式IV的螺环0058化学式1000590060上述R6选自乙烯基；乙炔基；苯基其任选被C1C6烷基、C1C6烷氧基、羟基、1或2个卤素原子、二C1C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代；苯乙基；吡啶基；噻吩基；和呋喃基。上述R7是氢原子或C1C6烷基。0。

24、061在通式IV中，结构单元B选自多种类型的具有通式V的结构单元。结构单元B结合于通式V中标示的位置以形成螺环0062化学式1100630064此处，R8是一个或多个选自下列的取代基氢原子、卤素原子、羟基、C1C6烷氧基、氰基和三氟甲基。0065所述杂环化合物优选是至少一种选自下列的杂环化合物0066螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2茚满，说明书CN101969948A5/18页1400673，3二苄基8异丙氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00683，3二苄基8甲氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00693，3二苄基8环丙基甲氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00703，3二苄基6氯咪唑并1，2A。

25、吡啶23H酮，00718烯丙氧基3，3二苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00723，3二苄基8苄氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00738苄基氧基3，3双1苯基乙基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00743，3二苄基8甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00753，3二苄基5，7二甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00763，3二苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00773，3二苄基8环戊基氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00783，3二苄基6，8二氯咪唑并1，2A吡啶23H酮，00793，3二苄基8氯6三氟甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00808苄基氧基3，3双3甲基苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，0。

26、0818甲基3，3双4吡啶基甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00823，3双4氟苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00833，3双4二甲基氨基苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00843，3双3氯苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00853，3双4甲氧基苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00863，3双4联苯基甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00873，3双4氰基苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00883，3双4羟基苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00893，3二烯丙基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00903，3二烯丙基8苄氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00913，3双3苯基1丙基咪唑并1，2A吡啶2。

27、3H酮，0092螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，22，3二氢非那烯，00933，3双2，4二氟苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00943，3二丙基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00953，3双2噻吩基甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00968乙酰基氨基3，3二苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00973，3双2呋喃基甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00983，3二甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，00993，3二丁基咪唑并1，2A吡啶23H酮，01003，3二2丙炔基咪唑并1，2A吡啶23H酮，01013，3二苄基8羟基咪唑并1，2A吡啶23H酮，01023，3二苄基8苄基氨基咪唑并1，2A吡啶23。

28、H酮，01033，3双4硝基苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，01048氨基3，3二苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，01053，3双4甲氧基羰基苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，说明书CN101969948A6/18页1501065，5双4氟苄基咪唑并2，1B噻唑65H酮，01075，5二苄基咪唑并2，1B噻唑65H酮，01083，3二苄基咪唑并1，2A嘧啶23H酮，01095，5双4甲基苄基咪唑并2，1B噻唑65H酮，01105，5双4氰基苄基咪唑并2，1B噻唑65H酮，01115，5二苄基2甲基咪唑并2，1B噻唑65H酮，01125，5双2噻吩基甲基咪唑并2，1B噻唑65H酮，01133，3双。

29、2噻吩基甲基咪唑并1，2A嘧啶23H酮，01145，5二苄基2，3二氢咪唑并2，1B噻唑65H酮，01152羟基32萘基甲基咪唑并1，2A吡啶，0116螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2苯并F茚满，01173苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，01183，3二2丁烯基咪唑并1，2A嘧啶23H酮，0119螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，24氟茚满，0120螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，25甲氧基茚满，0121螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，25碘茚满，0122螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，24氰基茚满，0123螺咪唑并2，1A异喹啉23H酮3，2茚满，0124螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，21。

30、，2，5噻二唑并4，5C茚满，0125螺咪唑并2，1A异喹啉23H酮3，21，2，5噻二唑并4，5C茚满，0126螺咪唑并1，2A嘧啶23H酮3，2茚满，0127螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，25三氟甲基茚满，0128螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2苯并E茚满，01293，3二烯丙基咪唑并1，2A吡啶23H酮，01303，3双2环己烯基咪唑并1，2A吡啶23H酮，01313，3二烯丙基咪唑并2，1A异喹啉23H酮，0132螺咪唑并2，1A异喹啉23H酮3，41环戊烯，0133螺8苄氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，41环戊烯，01343，3二丙基5，6，7，8四氢咪唑并1，2A吡啶23H酮。

31、，01353，3二环己基5，6，7，8四氢咪唑并1，2A吡啶23H酮，01363，3二丁基5，6，7，8四氢咪唑并1，2A吡啶23H酮，0137螺7，8，9，10四氢咪唑并2，1A异喹啉23H酮3，1环戊烷，0138螺咪唑并2，1A异喹啉23H酮3，1环戊烷，0139螺5，6，7，8四氢咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2苯并F茚满，0140螺5，6，7，8四氢咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2茚满，01413，3双4氯苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，01428环丙基甲氧基3，3二烯丙基咪唑并1，2A吡啶23H酮，0143螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，24羟基茚满，说明书CN101969948A7。

32、/18页160144螺8羟基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2茚满，0145螺8甲氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，41环戊烯，0146螺8环丙基甲氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，41环戊烯，01478氨基3，3二苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮盐酸盐，01488苄基氨基3，3二苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，和0149螺8乙酰基氨基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2茚满。0150所述杂环化合物更优选是至少一种选自下列的杂环化合物01513，3二苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，0152螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2茚满，01533，3二丙基咪唑并1，2A吡啶23H酮，01543，3二丁基咪唑并。

33、1，2A吡啶23H酮，01555，5二苄基咪唑并2，1B噻唑65H酮，01563，3二苄基咪唑并1，2A嘧啶23H酮，0157螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，24氟茚满，0158螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，25甲氧基茚满，0159螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，24氰基茚满，0160螺咪唑并2，1A异喹啉23H酮3，2茚满，0161螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，21，2，5噻二唑并4，5C茚满，0162螺咪唑并1，2A嘧啶23H酮3，2茚满，0163螺咪唑并2，1A异喹啉23H酮3，41环戊烯，01643，3双4氯苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，01658环丙基甲氧基3，3二烯丙基咪唑并。

34、1，2A吡啶23H酮，0166螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，24羟基茚满，0167螺8羟基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2茚满，0168螺8甲氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，41环戊烯，0169螺8乙酰基氨基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2茚满，和0170螺8环丙基甲氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，41环戊烯。0171更优选地，所述杂环化合物是螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2茚满。0172认知缺损可以由脑血管病、LEWY体痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、亨延顿氏病或唐氏综合征引起，或者可以是因衰老所致记忆缺损。0173所述神经退化性疾病的治疗剂优选是乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如。

35、盐酸多奈哌齐、酒石酸利伐斯的明或氢溴酸加兰他敏，或者非竞争性NMDA受体拮抗剂例如盐酸美金刚。0174所述神经退化性疾病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐可以同时、分别或连续施用。附图说明0175图1图1描绘了图解表示法用于解释在小鼠被动回避任务PASSIVEAVOIDANCETASK中化合物1ZSET1446和多奈哌齐对东莨菪碱诱发的认知缺损的活性。各值表示平说明书CN101969948A8/18页17均SEM。棒中的数字表示动物数。P001，与媒介物治疗对照组比较MANNWHITNEYU检验。P005，P001，与给予1CMC的东莨菪碱治疗大鼠比较STEEL氏检验。P00。

36、1，与用1CMC多奈哌齐001MG/KG和东莨菪碱治疗的组比较STEEL氏检验。P005，与用1CMC多奈哌齐01MG/KG和东莨菪碱治疗的组比较STEEL氏检验。0176实现本发明的方式0177本发明的实施方案描述于下文。0178根据本发明的第一方面，用于治疗认知缺损的药盒或医药包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式I表示的杂环化合物0179化学式1201800181或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。0182根据本发明第二方面，用于治疗认知缺损的药物组合物包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式I表示的杂环化合物0183化学式1301840185或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。

37、。0186根据本发明第三方面，一种组合物包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式I表示的杂环化合物0187化学式1401880189或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐0190根据本发明第四方面，一种产品包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式I表示的杂环化合物0191化学式150192说明书CN101969948A9/18页180193或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐，作为组合制剂供同时、分别或相继用于治疗认知缺损。0194根据本发明第五方面，一种医药包括神经退化性疾病的治疗剂，用于与以下通式I表示的杂环化合物组合治疗认知缺损0195化学式1601960197或者其水合物、其溶剂合物。

38、或其药学可接受的盐。0198根据本发明第六方面，一种医药包括以下通式I表示的杂环化合物0199化学式1702000201或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐，用于与神经退化性疾病的治疗剂组合治疗认知缺损。0202根据本发明第七方面，治疗认知缺损的方法，包括给有需要的受试者施用神经退化性疾病的治疗剂和以下通式I表示的杂环化合物的组合0203化学式1802040205或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。0206在通式I中，具有以下通式II的结构单元0207化学式190208说明书CN101969948A10/18页190209选自具有通式III的结构单元0210化学式20021102。

39、12此外，在通式I中，R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、三氟甲基、C1C6烷基、C1C6烷氧基和OCH2NR5，其中R5是乙烯基、C3C6环烷基或苯基，并且N是0或1。0213此外，在通式I中，R3和R4各自独立地选自氢原子、C1C6烷基、C3C8环烷基和CHR7R6；或者，R3和R4一起形成具有通式IV的螺环0214化学式2102150216上述R6选自乙烯基；乙炔基；苯基其任选被C1C6烷基、C1C6烷氧基、羟基、1或2个卤素原子、二C1C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代；苯乙基；吡啶基；噻吩基；和呋喃基。上述R7是氢原子或C1C6烷基。02。

40、17在通式IV中，结构单元B选自多种类型的具有通式V的结构单元。结构单元B结合于通式V中标示的位置以形成螺环0218化学式2202190220此处，R8是一个或多个选自下列的取代基氢原子、卤素原子、羟基、C1C6烷氧基、氰基和三氟甲基。0221当该具有通式I的杂环化合物在结构中具有不对称碳原子时，存在有来自该不对称碳原子的其异构体以及它们的混合物外消旋变体。在此情况下，全部均包括在用于说明书CN101969948A11/18页20后文所述实施方案的杂环化合物中。0222该杂环化合物具有通式I。在通式I中，以下术语具有下面特定的连同它们的实施例的含义。0223术语C1C6是指1至6个碳原子，除非。

41、另有说明。术语C3C8是指3TO8个碳原子，除非另有说明。术语C1C6烷基包括直线或分支的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基和正己基。术语C1C6烷氧基包括直线或分支的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基和正己氧基。术语C3C8环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语卤素原子包括氟、氯、溴、碘。0224用于实施本发明的杂环化合物不作特别限制，只要其具有上述特定结构。例如，可以使用以下化合物0225螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2茚满，02263，3二苄基8异丙氧基咪唑并1，2A吡啶23H。

42、酮，02273，3二苄基8甲氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02283，3二苄基8环丙基甲氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02293，3二苄基6氯咪唑并1，2A吡啶23H酮，02308烯丙氧基3，3二苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02313，3二苄基8苄氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02328苄基氧基3，3双1苯基乙基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02333，3二苄基8甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02343，3二苄基5，7二甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02353，3二苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02363，3二苄基8环戊基氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02373，3二苄基6，8。

43、二氯咪唑并1，2A吡啶23H酮，02383，3二苄基8氯6三氟甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02398苄基氧基3，3双3甲基苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02408甲基3，3双4吡啶基甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02413，3双4氟苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02423，3双4二甲基氨基苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02433，3双3氯苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02443，3双4甲氧基苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02453，3双4联苯基甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02463，3双4氰基苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02473，3双4羟基苄基咪唑并1，2A吡啶23H。

44、酮，02483，3二烯丙基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02493，3二烯丙基8苄氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02503，3双3苯基1丙基咪唑并1，2A吡啶23H酮，0251螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，22，3二氢非那烯，02523，3双2，4二氟苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，说明书CN101969948A12/18页2102533，3二丙基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02543，3双2噻吩基甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02558乙酰基氨基3，3二苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02563，3双2呋喃基甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02573，3二甲基咪唑并1，2A吡啶23H酮，。

45、02583，3二丁基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02593，3二2丙炔基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02603，3二苄基8羟基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02613，3二苄基8苄基氨基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02623，3双4硝基苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02638氨基3，3二苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02643，3双4甲氧基羰基苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02655，5双4氟苄基咪唑并2，1B噻唑65H酮，02665，5二苄基咪唑并2，1B噻唑65H酮，02673，3二苄基咪唑并1，2A嘧啶23H酮，02685，5双4甲基苄基咪唑并2，1B噻唑65H酮，02695，5双4。

46、氰基苄基咪唑并2，1B噻唑65H酮，02705，5二苄基2甲基咪唑并2，1B噻唑65H酮，02715，5双2噻吩基甲基咪唑并2，1B噻唑65H酮，02723，3双2噻吩基甲基咪唑并1，2A嘧啶23H酮，02735，5二苄基2，3二氢咪唑并2，1B噻唑65H酮，02742羟基32萘基甲基咪唑并1，2A吡啶，0275螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2苯并F茚满，02763苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02773，3二2丁烯基咪唑并1，2A嘧啶23H酮，0278螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，24氟茚满，0279螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，25甲氧基茚满，0280螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3。

47、，25碘茚满，0281螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，24氰基茚满，0282螺咪唑并2，1A异喹啉23H酮3，2茚满，0283螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，21，2，5噻二唑并4，5C茚满，0284螺咪唑并2，1A异喹啉23H酮3，21，2，5噻二唑并4，5C茚满，0285螺咪唑并1，2A嘧啶23H酮3，2茚满，0286螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，25三氟甲基茚满，0287螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2苯并E茚满，02883，3二烯丙基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02893，3双2环己烯基咪唑并1，2A吡啶23H酮，02903，3二烯丙基咪唑并2，1A异喹啉23H酮，说明书CN101。

48、969948A13/18页220291螺咪唑并2，1A异喹啉23H酮3，41环戊烯，0292螺8苄氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，41环戊烯，02933，3二丙基5，6，7，8四氢咪唑并1，2A吡啶23H酮，02943，3二环己基5，6，7，8四氢咪唑并1，2A吡啶23H酮，02953，3二丁基5，6，7，8四氢咪唑并1，2A吡啶23H酮，0296螺7，8，9，10四氢咪唑并2，1A异喹啉23H酮3，1环戊烷，0297螺咪唑并2，1A异喹啉23H酮3，1环戊烷，0298螺5，6，7，8四氢咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2苯并F茚满，0299螺5，6，7，8四氢咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2。

49、茚满，03003，3双4氯苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，03018环丙基甲氧基3，3二烯丙基咪唑并1，2A吡啶23H酮，0302螺咪唑并1，2A吡啶23H酮3，24羟基茚满，0303螺8羟基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2茚满，0304螺8甲氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，41环戊烯，0305螺8环丙基甲氧基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，41环戊烯，03068氨基3，3二苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮盐酸盐，03078苄基氨基3，3二苄基咪唑并1，2A吡啶23H酮，或0308螺8乙酰基氨基咪唑并1，2A吡啶23H酮3，2茚满。0309式I杂环化合物可以呈水合物、溶剂合物或者酸加成盐作为药学可接受的盐的形式。可能的溶剂合物包括有机溶剂合物，例如二甲基亚砜溶剂合物、N，N二甲基甲酰胺溶剂合物或者醇溶剂合物，如乙醇、甲醇和正丙醇的溶剂合物。可能的酸加成盐包括无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐和磷酸盐，或者有机酸盐，例如乙酸盐、草酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马。

摘要
申请专利号：	CN200980106792.8	申请日：	2009.02.27
公开号：	CN101969948A	公开日：	2011.02.09
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):A61K 31/4184申请日:20090227\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K31/4184; A61P25/28	主分类号：	A61K31/4184
申请人：	全药工业株式会社
发明人：	山口芳正; 松野俊行; 齐藤贤一
地址：	日本东京都
优先权：	2008.02.28 US 12/039192
专利代理机构：	中国专利代理(香港)有限公司 72001	代理人：	关立新;刘健
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内容摘要

提供了用于治疗认知缺损的药盒、组合物、产品或医药，其包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式(I)表示的杂环化合物：或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。

权利要求书

1：一种用于治疗认知缺损的药盒，其包含神经退化性疾病的治疗剂和以下通式 (I) 表示的杂环化合物： [ 化学式 24] 其中具有以下通式 (II) 的结构单元： [ 化学式 25] 选自多种类型的具有通式 (III) 的结构单元： [ 化学式 26] R1 和 R2 各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、三氟甲基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基和 -O-(CH2)n-R5(R5 是乙烯基、 C3-C6 环烷基或苯基，并且 n 是 0 或 1) ； R3 和 R4 各自独立地选自氢原子、 C1-C6 烷基、 C3-C8 环烷基和 -CH(R7)-R6 ；或者， R3 和 R4 一起形成具有通式 (IV) 的螺环： [ 化学式 27] 所述 R6 选自乙烯基、乙炔基、苯基 ( 其可被 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、羟基、 1 或 2 个卤素原子、二 C1-C6 烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代 )、苯乙基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；所述 R7 是氢原子或 C1-C6 烷基；在通式 (IV) 中，结构单元 B 选自多种类型的具有通式 (V) 的结构单元： [ 化学式 28] 2 所述结构单元 B 结合于通式 (V) 中 * 标示的位置以形成螺环；和 R8 是一个或多个选自下列的取代基：氢原子、卤素原子、羟基、 C1-C6 烷氧基、氰基和三氟甲基；或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐；其中神经退化性疾病的治疗剂和所述式 (I) 杂环化合物是以治疗认知缺损的有效量施用。
2：一种组合物，其包含神经退化性疾病的治疗剂和以下通式 (I) 表示的杂环化合物： [ 化学式 29] 其中具有以下通式 (II) 的结构单元： [ 化学式 30] 选自多种类型的具有通式 (III) 的结构单元： [ 化学式 31] R1 和 R2 各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、三氟甲基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基和 -O-(CH2)n-R5(R5 是乙烯基、 C3-C6 环烷基或苯基，并且 n 是 0 或 1) ； R3 和 R4 各自独立地选自氢原子、 C1-C6 烷基、 C3-C8 环烷基和 -CH(R7)-R6 ；或者， R3 和 R4 一起形成具有通式 (IV) 的螺环： [ 化学式 32] 3 所述 R6 选自乙烯基、乙炔基、苯基 ( 其可被 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、羟基、 1 或 2 个卤素原子、二 C1-C6 烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代 )、苯乙基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；所述 R7 是氢原子或 C1-C6 烷基；在通式 (IV) 中，结构单元 B 选自多种类型的具有通式 (V) 的结构单元： [ 化学式 33] 所述结构单元 B 结合于通式 (V) 中 * 标示的位置以形成螺环；和 R8 是一个或多个选自下列的取代基：氢原子、卤素原子、羟基、 C1-C6 烷氧基、氰基和三氟甲基；或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐；其中神经退化性疾病的治疗剂和所述式 (I) 杂环化合物是以治疗认知缺损的有效量施用。
3：一种产品，其包含神经退化性疾病的治疗剂和以下通式 (I) 表示的杂环化合物： [ 化学式 34] 其中具有以下通式 (II) 的结构单元： [ 化学式 35] 选自多种类型的具有通式 (III) 的结构单元： [ 化学式 36] 4 R1 和 R2 各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、三氟甲基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基和 -O-(CH2)n-R5(R5 是乙烯基、 C3-C6 环烷基或苯基，并且 n 是 0 或 1) ； R3 和 R4 各自独立地选自氢原子、 C1-C6 烷基、 C3-C8 环烷基和 -CH(R7)-R6 ；或者， R3 和 R4 一起形成具有通式 (IV) 的螺环： [ 化学式 37] 所述 R6 选自乙烯基、乙炔基、苯基 ( 其可被 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、羟基、 1 或 2 个卤素原子、二 C1-C6 烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代 )、苯乙基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；所述 R7 是氢原子或 C1-C6 烷基；在通式 (IV) 中，结构单元 B 选自多种类型的具有通式 (V) 的结构单元： [ 化学式 38] 所述结构单元 B 结合于通式 (V) 中 * 标示的位置以形成螺环；和 R8 是一个或多个选自下列的取代基：氢原子、卤素原子、羟基、 C1-C6 烷氧基、氰基和三氟甲基；或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐，作为组合制剂供同时、分别或相继用于治疗认知缺损；其中神经退化性疾病的治疗剂和所述式 (I) 杂环化合物是以治疗认知缺损的有效量施用。
4：一种医药，其包含神经退化性疾病的治疗剂，用于与以下通式 (I) 表示的杂环化合物组合治疗认知缺损： [ 化学式 40] 其中具有以下通式 (II) 的结构单元： [ 化学式 41] 5 选自多种类型的具有通式 (III) 的结构单元： [ 化学式 42] R1 和 R2 各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、三氟甲基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基和 -O-(CH2)n-R5(R5 是乙烯基、 C3-C6 环烷基或苯基，并且 n 是 0 或 1) ； R3 和 R4 各自独立地选自氢原子、 C1-C6 烷基、 C3-C8 环烷基和 -CH(R7)-R6 ；或者， R3 和 R4 一起形成具有通式 (IV) 的螺环： [ 化学式 43] 所述 R6 选自乙烯基、乙炔基、苯基 ( 其可被 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、羟基、 1 或 2 个卤素原子、二 C1-C6 烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代 )、苯乙基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；所述 R7 是氢原子或 C1-C6 烷基；在通式 (IV) 中，结构单元 B 选自多种类型的具有通式 (V) 的结构单元： [ 化学式 44] 所述结构单元 B 结合于通式 (V) 中 * 标示的位置以形成螺环；和 R8 是一个或多个选自下列的取代基：氢原子、卤素原子、羟基、 C1-C6 烷氧基、氰基和三氟甲基；或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐；其中神经退化性疾病的治疗剂和所述式 (I) 杂环化合物是以治疗认知缺损的有效量施用。
5：一种医药，其包含以下通式 (I) 表示的杂环化合物： [ 化学式 45] 6 其中具有以下通式 (II) 的结构单元： [ 化学式 46] 选自多种类型的具有通式 (III) 的结构单元： [ 化学式 47] R1 和 R2 各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、三氟甲基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基和 -O-(CH2)n-R5(R5 是乙烯基、 C3-C6 环烷基或苯基，并且 n 是 0 或 1) ； R3 和 R4 各自独立地选自氢原子、 C1-C6 烷基、 C3-C8 环烷基和 -CH(R7)-R6 ；或者， R3 和 R4 一起形成具有通式 (IV) 的螺环： [ 化学式 48] 所述 R6 选自乙烯基、乙炔基、苯基 ( 其可被 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、羟基、 1 或 2 个卤素原子、二 C1-C6 烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代 )、苯乙基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；所述 R7 是氢原子或 C1-C6 烷基；在通式 (IV) 中，结构单元 B 选自多种类型的具有通式 (V) 的结构单元： [ 化学式 49] 所述结构单元 B 结合于通式 (V) 中 * 标示的位置以形成螺环；和 R8 是一个或多个选自下列的取代基：氢原子、卤素原子、羟基、 C1-C6 烷氧基、氰基和三 7 氟甲基；或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐，用于与神经退化性疾病的治疗剂组合治疗认知缺损；其中神经退化性疾病的治疗剂和所述式 (I) 杂环化合物是以治疗认知缺损的有效量施用。
6：根据权利要求 1 至 5 任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述杂环化合物是至少一种选自下列的杂环化合物： 3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]， 3， 3- 二丙基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二丁基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 5， 5- 二苄基咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2(3H)- 酮，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(4′ - 氟茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(5′ - 甲氧基茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(4′ - 氰基茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -[1， 2， 5] 噻二唑并 [4， 5-c] 茚满 ]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]，螺 [ 咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮 -3， 4′ -(1′ - 环戊烯 )]， 3， 3- 双 (4- 氯苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 8- 环丙基甲氧基 -3， 3- 二烯丙基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(4′ - 羟基茚满 )]，螺 [8- 羟基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]，螺 [8- 甲氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 4′ -(1′ - 环戊烯 )]，和螺 [8- 环丙基甲氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 4′ -(1′ - 环戊烯 )]。
7：根据权利要求 1 至 5 任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述杂环化合物是螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]。
8：根据权利要求 1 至 5 任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述认知缺损是由脑血管病、 Lewy 体痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、亨延顿氏病或唐氏综合征引起的。
9：根据权利要求 1 至 5 任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述认知缺损是因衰老所致记忆缺损。
10：根据权利要求 1 至 5 任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂或非竞争性 NMDA 受体拮抗剂。
11：根据权利要求 1 至 5 任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂是盐酸多奈哌齐、酒石酸利伐斯的明或氢溴酸加兰他敏。
12：根据权利要求 1 至 5 任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂是盐酸美金刚。 8
13：根据权利要求 1 至 5 任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐是同时施用的。
14：根据权利要求 1 至 5 任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐是单个、整体的药物剂型的一部分。
15：根据权利要求 1 至 5 任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐是分别施用的。
16：根据权利要求 1 至 5 任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐是连续地施用的。
17：根据权利要求 1 至 5 任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐是以单独施用时的亚治疗的量施用的。
18：根据权利要求 1 至 5 任一项所述药盒、组合物、产品或医药，其中所述神经退化性疾病的治疗剂是盐酸多奈哌齐，并且所述杂环化合物是螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]。

说明书

用于治疗认知缺损的药盒、组合物、产品或医药
    优先权声明
     本申请基于并要求在 U.S.PTO 于 2008 年 2 月 28 日提交的申请人申请 FP8174ZNY-US(FP7071ZNY-US) 与美国申请序列号 12/039,192 并转换成临时美国申请序列号 ________ 的优先权，其内容通过引用并入本文。
     技术领域本发明涉及通过使神经退化性疾病的治疗剂和特定结构的杂环化合物组合用于治疗认知缺损的方法。
     背景技术近年来，用不同功能机制的多种药物组合施药的共同治疗已用于许多疾病的药物治疗，目的是预防和治疗疾病、减慢症状发生、补充或增强活性、通过减少施用药物的剂量减少副作用、改善患者的顺应性和抑制药物耐药性发生。
     阿耳茨海默氏病 (AD) 是一种以认知缺损作为其主要症状的神经退化性疾病。在现在社会逐渐老龄化的社会情况下，认知缺损的治疗成了一个非常重要的问题。虽然四种药物盐酸多奈哌齐、酒石酸利伐斯的明、氢溴酸加兰他敏和盐酸美金刚在目前认为是治疗 AD 的药物，但目前仅有多奈哌齐在日本被批准使用。
     使用上面提及的具有不同功能机制的药物同时治疗已作尝试，目的是要有效使用很少的这些药物、或者使姑息性治疗转变成激进治疗。例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐和 NMDA(N- 甲基 -D- 天冬氨酸 ) 抑制剂美金刚的组合使用的效果已被认可 (JAMA 2004 ； 291 ： 317-324)。另外，虽然仍然在开发阶段，已有报道与 FK960 组合使用 (Pharmacology， Biochemistry and Behavior， 73， 511-519(2002))。
     认知缺损不但由 AD 引起，还可由多种其它病症例如脑血管病、 Lewy 体痴呆和帕金森氏病引起。因此，寻找用于此认知缺损的具有共同效果的广泛的药物是重要的。另一方面，含有在其基本骨架结构中具有咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮的杂环化合物的认知增强剂公开于 WO 01/09131 和 WO 02/060907。
     然而，公开了这些杂环化合物作为认知增强剂，用于治疗 AD 和老年性痴呆患者的记忆缺损和记忆获得 / 存储缺损，并且未公开与现有的神经退化性疾病的治疗剂共同使用有关的活性。另外，已发现这些杂环化合物与现有药物具有不同的功能机制，因为事实上它们不具有乙酰胆碱酯酶抑制功能，而且会增加游离乙酰胆碱和多巴胺的量 (Neurosci. Res.2002， 26(suppl) ： S131 ； J.Pharmacol.Exp.Ther.317 ： 1079-1087(2006))。
     专利文献 1
     WO 01/09131
     专利文献 2
     WO 02/060907
     非专利文献 1
     JAMA 2004 ； 291 ： 317-324
     非专利文献 2
     Pharmacology， Biochemistry and Behavior， 73， 511-519(2002)
     非专利文献 3
     Neurosci.Res.2002， 26(suppl) ： S131
     非专利文献 4
     J.Pharmacol.Exp.Ther.317 ： 1079-1087(2006)
     发明概述
     本发明提供了用于治疗认知缺损的药盒或医药，其包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式 (I) 表示的杂环化合物：
     [ 化学式 1]
     或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。
     本发明还提供了用于治疗认知缺损的药物组合物，其包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式 (I) 表示的杂环化合物：
     [ 化学式 2]
     或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。
     本发明还提供了一种组合物，其包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式 (I) 表示的杂环化合物：
     [ 化学式 3]
     或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。
     本发明还提供了一种产品，其包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式 (I) 表示的杂环化合物：
     [ 化学式 4]
     或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐，作为组合制剂供同时、分别或相继用于治疗认知缺损。
     本发明还提供了一种医药，其包括神经退化性疾病的治疗剂，用于与以下通式 (I) 表示的杂环化合物组合治疗认知缺损：
     [ 化学式 5]
     或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。本发明还提供了一种医药，其包括以下通式 (I) 表示的杂环化合物： [ 化学式 6]或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐，用于与神经退化性疾病的治疗剂组合治疗认知缺损。
     本发明提供了一种用于通过神经退化性疾病的治疗剂和以下通式 (I) 表示的杂环化合物的方式治疗认知缺损的方法：
     [ 化学式 7]
     或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。在通式 (I) 中，具有以下通式 (II) 的结构单元： [ 化学式 8]
     选自多种类型的具有通式 (III) 的结构单元： [ 化学式 9]此外，在通式 (I) 中， R1 和 R2 各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、三氟甲基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基和 -O-(CH2)n-R5，其中 R5 是乙烯基、 C3-C6 环烷基或苯基，并且 n 是 0 或 1。
     此外，在通式 (I) 中， R3 和 R4 各自独立地选自氢原子、 C1-C6 烷基、 C3-C8 环烷基和 -CH(R7)-R6 ；或者， R3 和 R4 一起形成具有通式 (IV) 的螺环：
     [ 化学式 10]
     上述 R6 选自乙烯基；乙炔基；苯基其任选被 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、羟基、 1或2 个卤素原子、二 C1-C6 烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代；苯乙基；吡啶基；噻吩基；和呋喃基。上述 R7 是氢原子或 C1-C6 烷基。
     在通式 (IV) 中，结构单元 B 选自多种类型的具有通式 (V) 的结构单元。结构单元 B 结合于通式 (V) 中 * 标示的位置以形成螺环：
     [ 化学式 11]
     此处， R8 是一个或多个选自下列的取代基：氢原子、卤素原子、羟基、 C1-C6 烷氧基、氰基和三氟甲基。
     所述杂环化合物优选是至少一种选自下列的杂环化合物：
     螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]，
     3， 3- 二苄基 -8- 异丙氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二苄基 -8- 甲氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二苄基 -8- 环丙基甲氧基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二苄基 -6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 8- 烯丙氧基 -3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二苄基 -8- 苄氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 8- 苄基氧基 -3， 3- 双 (1- 苯基乙基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二苄基 -8- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二苄基 -5， 7- 二甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二苄基 -8- 环戊基氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二苄基 -6， 8- 二氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二苄基 -8- 氯 -6- 三氟甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 8- 苄基氧基 -3， 3- 双 (3- 甲基苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 8- 甲基 -3， 3- 双 (4- 吡啶基甲基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (4- 氟苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (4- 二甲基氨基苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (3- 氯苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (4- 甲氧基苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (4- 联苯基甲基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (4- 氰基苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (4- 羟基苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二烯丙基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二烯丙基 -8- 苄氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (3- 苯基 -1- 丙基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -[2， 3] 二氢非那烯 ]， 3， 3- 双 (2， 4- 二氟苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二丙基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (2- 噻吩基甲基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 8- 乙酰基氨基 -3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (2- 呋喃基甲基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二丁基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二 (2- 丙炔基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二苄基 -8- 羟基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二苄基 -8- 苄基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (4- 硝基苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 8- 氨基 -3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (4- 甲氧基羰基苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，5， 5- 双 (4- 氟苄基 ) 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 5， 5- 二苄基咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2(3H)- 酮， 5， 5- 双 (4- 甲基苄基 ) 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 5， 5- 双 (4- 氰基苄基 ) 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 5， 5- 二苄基 -2- 甲基咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 5， 5- 双 (2- 噻吩基甲基 ) 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 3， 3- 双 (2- 噻吩基甲基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2(3H)- 酮， 5， 5- 二苄基 -2， 3- 二氢咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 2- 羟基 -3-(2- 萘基甲基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 苯并 [f] 茚满 ]， 3- 苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二 (2- 丁烯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2(3H)- 酮，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(4′ - 氟茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(5′ - 甲氧基茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(5′ - 碘茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(4′ - 氰基茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -[1， 2， 5] 噻二唑并 [4， 5-c] 茚满 ]，螺 [ 咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮 -3， 2 ′ -[1， 2， 5] 噻二唑并 [4， 5-c] 茚螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(5′ - 三氟甲基茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 苯并 [e] 茚满 ]， 3， 3- 二烯丙基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (2- 环己烯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二烯丙基咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮，螺 [ 咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮 -3， 4′ -(1′ - 环戊烯 )]，螺 [8- 苄氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 4′ -(1′ - 环戊烯 )]， 3， 3- 二丙基 -5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二环己基 -5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二丁基 -5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，螺 [7， 8， 9， 10- 四氢咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮 -3， 1′ - 环戊烷 ]，螺 [ 咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮 -3， 1′ - 环戊烷 ]，螺 [5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 苯并 [f] 茚满 ]，螺 [5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]， 3， 3- 双 (4- 氯苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 8- 环丙基甲氧基 -3， 3- 二烯丙基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(4′ - 羟基茚满 )]，15满 ]，
     CN 101969948 A
     说明书7/18 页螺 [8- 羟基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]，螺 [8- 甲氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 4′ -(1′ - 环戊烯 )]，螺 [8- 环丙基甲氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 4′ -(1′ - 环戊烯 )]， 8- 氨基 -3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮盐酸盐， 8- 苄基氨基 -3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，和螺 [8- 乙酰基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]。所述杂环化合物更优选是至少一种选自下列的杂环化合物： 3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]， 3， 3- 二丙基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二丁基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 5， 5- 二苄基咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2(3H)- 酮，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(4′ - 氟茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(5′ - 甲氧基茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(4′ - 氰基茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -[1， 2， 5] 噻二唑并 [4， 5-c] 茚满 ]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]，螺 [ 咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮 -3， 4′ -(1′ - 环戊烯 )]， 3， 3- 双 (4- 氯苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 8- 环丙基甲氧基 -3， 3- 二烯丙基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(4′ - 羟基茚满 )]，螺 [8- 羟基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]，螺 [8- 甲氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 4′ -(1′ - 环戊烯 )]，螺 [8- 乙酰基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]，和螺 [8- 环丙基甲氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 4′ -(1′ - 环戊烯 )]。更优选地，所述杂环化合物是螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]。认知缺损可以由脑血管病、 Lewy 体痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、亨延顿氏病或唐氏综合征引起，或者可以是因衰老所致记忆缺损。
     所述神经退化性疾病的治疗剂优选是乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如盐酸多奈哌齐、酒石酸利伐斯的明或氢溴酸加兰他敏，或者非竞争性 NMDA 受体拮抗剂例如盐酸美金刚。
     所述神经退化性疾病的治疗剂和所述杂环化合物、其水合物或其药学可接受的盐可以同时、分别或连续施用。
     附图说明
     [ 图 1] 图 1 描绘了图解表示法用于解释在小鼠被动回避任务 (passive avoidance task) 中化合物 1(ZSET1446) 和多奈哌齐对东莨菪碱诱发的认知缺损的活性。各值表示平均 S.E.M.。棒中的数字表示动物数。 ##P ＜ 0.01，与媒介物治疗对照组比较 (Mann-Whitney * ** U- 检验 )。 P ＜ 0.05， P ＜ 0.01，与给予 1％ CMC 的东莨菪碱 - 治疗大鼠比较 (Steel 氏检验 )。++P ＜ 0.01，与用 1％ CMC+ 多奈哌齐 (0.01mg/kg) 和东莨菪碱治疗的组比较 (Steel 氏检验 )。 $P ＜ 0.05，与用 1％ CMC+ 多奈哌齐 (0.1mg/kg) 和东莨菪碱治疗的组比较 (Steel 氏检验 )。
     实现本发明的方式
     本发明的实施方案描述于下文。
     根据本发明的第一方面，用于治疗认知缺损的药盒或医药包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式 (I) 表示的杂环化合物：
     [ 化学式 12]
     或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。
     根据本发明第二方面，用于治疗认知缺损的药物组合物包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式 (I) 表示的杂环化合物：
     [ 化学式 13]
     或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。
     根据本发明第三方面，一种组合物包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式 (I) 表示的杂环化合物：
     [ 化学式 14]
     或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐：
     根据本发明第四方面，一种产品包括神经退化性疾病的治疗剂和以下通式 (I) 表示的杂环化合物：
     [ 化学式 15]
     或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐，作为组合制剂供同时、分别或相继用于治疗认知缺损。
     根据本发明第五方面，一种医药包括神经退化性疾病的治疗剂，用于与以下通式 (I) 表示的杂环化合物组合治疗认知缺损：
     [ 化学式 16]
     或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。根据本发明第六方面，一种医药包括以下通式 (I) 表示的杂环化合物： [ 化学式 17]或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐，用于与神经退化性疾病的治疗剂组合治疗认知缺损。
     根据本发明第七方面，治疗认知缺损的方法，包括给有需要的受试者施用神经退化性疾病的治疗剂和以下通式 (I) 表示的杂环化合物的组合：
     [ 化学式 18]
     或者其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐。在通式 (I) 中，具有以下通式 (II) 的结构单元： [ 化学式 19]
     选自具有通式 (III) 的结构单元： [ 化学式 20]此外，在通式 (I) 中， R1 和 R2 各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、乙酰基氨基、苄基氨基、三氟甲基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基和 -O-(CH2)n-R5，其中 R5 是乙烯基、 C3-C6 环烷基或苯基，并且 n 是 0 或 1。
     此外，在通式 (I) 中， R3 和 R4 各自独立地选自氢原子、 C1-C6 烷基、 C3-C8 环烷基和 -CH(R7)-R6 ；或者， R3 和 R4 一起形成具有通式 (IV) 的螺环：
     [ 化学式 21]
     上述 R6 选自乙烯基；乙炔基；苯基其任选被 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、羟基、 1或2 个卤素原子、二 C1-C6 烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代；苯乙基；吡啶基；噻吩基；和呋喃基。上述 R7 是氢原子或 C1-C6 烷基。
     在通式 (IV) 中，结构单元 B 选自多种类型的具有通式 (V) 的结构单元。结构单元 B 结合于通式 (V) 中 * 标示的位置以形成螺环：
     [ 化学式 22]
     此处， R8 是一个或多个选自下列的取代基：氢原子、卤素原子、羟基、 C1-C6 烷氧基、氰基和三氟甲基。
     当该具有通式 (I) 的杂环化合物在结构中具有不对称碳原子时，存在有来自该不对称碳原子的其异构体以及它们的混合物 ( 外消旋变体 )。在此情况下，全部均包括在用于
     后文所述实施方案的杂环化合物中。
     该杂环化合物具有通式 (I)。在通式 (I) 中，以下术语具有下面特定的连同它们的实施例的含义。
     术语″ C1-C6″是指 1 至 6 个碳原子，除非另有说明。术语″ C3-C8″是指 3to 8 个碳原子，除非另有说明。术语″ C1-C6 烷基″包括直线或分支的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基和正己基。术语″ C1-C6 烷氧基″包括直线或分支的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基和正己氧基。术语″ C3-C8 环烷基″包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语″卤素原子″包括氟、氯、溴、碘。
     用于实施本发明的杂环化合物不作特别限制，只要其具有上述特定结构。例如，可以使用以下化合物：
     螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]，
     3， 3- 二苄基 -8- 异丙氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 二苄基 -8- 甲氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 二苄基 -8- 环丙基甲氧基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 二苄基 -6- 氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     8- 烯丙氧基 -3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 二苄基 -8- 苄氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     8- 苄基氧基 -3， 3- 双 (1- 苯基乙基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 二苄基 -8- 甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 二苄基 -5， 7- 二甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 二苄基 -8- 环戊基氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 二苄基 -6， 8- 二氯咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 二苄基 -8- 氯 -6- 三氟甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     8- 苄基氧基 -3， 3- 双 (3- 甲基苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     8- 甲基 -3， 3- 双 (4- 吡啶基甲基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 双 (4- 氟苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 双 (4- 二甲基氨基苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 双 (3- 氯苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 双 (4- 甲氧基苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 双 (4- 联苯基甲基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 双 (4- 氰基苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 双 (4- 羟基苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 二烯丙基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 二烯丙基 -8- 苄氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     3， 3- 双 (3- 苯基 -1- 丙基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，
     螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -[2， 3] 二氢非那烯 ]，
     3， 3- 双 (2， 4- 二氟苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，3， 3- 二丙基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (2- 噻吩基甲基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 8- 乙酰基氨基 -3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (2- 呋喃基甲基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二甲基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二丁基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二 (2- 丙炔基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二苄基 -8- 羟基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二苄基 -8- 苄基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (4- 硝基苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 8- 氨基 -3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (4- 甲氧基羰基苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 5， 5- 双 (4- 氟苄基 ) 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 5， 5- 二苄基咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2(3H)- 酮， 5， 5- 双 (4- 甲基苄基 ) 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 5， 5- 双 (4- 氰基苄基 ) 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 5， 5- 二苄基 -2- 甲基咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 5， 5- 双 (2- 噻吩基甲基 ) 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 3， 3- 双 (2- 噻吩基甲基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2(3H)- 酮， 5， 5- 二苄基 -2， 3- 二氢咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6(5H)- 酮， 2- 羟基 -3-(2- 萘基甲基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 苯并 [f] 茚满 ]， 3- 苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二 (2- 丁烯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2(3H)- 酮，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(4′ - 氟茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(5′ - 甲氧基茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(5′ - 碘茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(4′ - 氰基茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -[1， 2， 5] 噻二唑并 [4， 5-c] 茚满 ]，螺 [ 咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮 -3， 2 ′ -[1， 2， 5] 噻二唑并 [4， 5-c] 茚螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(5′ - 三氟甲基茚满 )]，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 苯并 [e] 茚满 ]， 3， 3- 二烯丙基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 双 (2- 环己烯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二烯丙基咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮，21满 ]，
     CN 101969948 A
     说明书13/18 页螺 [ 咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮 -3， 4′ -(1′ - 环戊烯 )]，螺 [8- 苄氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 4′ -(1′ - 环戊烯 )]， 3， 3- 二丙基 -5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二环己基 -5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 3， 3- 二丁基 -5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，螺 [7， 8， 9， 10- 四氢咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮 -3， 1′ - 环戊烷 ]，螺 [ 咪唑并 [2， 1-a] 异喹啉 -2(3H)- 酮 -3， 1′ - 环戊烷 ]，螺 [5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 苯并 [f] 茚满 ]，螺 [5， 6， 7， 8- 四氢咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]， 3， 3- 双 (4- 氯苄基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮， 8- 环丙基甲氧基 -3， 3- 二烯丙基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ -(4′ - 羟基茚满 )]，螺 [8- 羟基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]，螺 [8- 甲氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 4′ -(1′ - 环戊烯 )]，螺 [8- 环丙基甲氧基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 4′ -(1′ - 环戊烯 )]，8- 氨基 -3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮盐酸盐，
     8- 苄基氨基 -3， 3- 二苄基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮，或
     螺 [8- 乙酰基氨基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]。
     式 (I) 杂环化合物可以呈水合物、溶剂合物或者酸加成盐作为药学可接受的盐的形式。可能的溶剂合物包括有机溶剂合物，例如二甲基亚砜溶剂合物、 N， N- 二甲基甲酰胺溶剂合物或者醇溶剂合物，如乙醇、甲醇和正丙醇的溶剂合物。可能的酸加成盐包括无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐和磷酸盐，或者有机酸盐，例如乙酸盐、草酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和水杨酸盐。
     用于本发明的神经退化性疾病的治疗剂不作特别限制，但应当优选一种或多种选自下列的药物：乙酰胆碱酯酶抑制剂，盐酸多奈哌齐、酒石酸利伐斯的明和氢溴酸加兰他敏；以及非竞争性 NMDA 受体拮抗剂，盐酸美金刚。
     本发明的治疗方法或者使用本发明的治疗方法是通过将 (A) 上述通式 (I) 所述的杂环化合物、其水合物、其溶剂合物或其药学可接受的盐；和 (B) 神经退化性疾病的治疗剂组合的药物方案。另外，药物 A 和药物 B 它们自身可以组合多种药物，并且还可以含有辅助药物、稀释剂和载体。本发明的治疗方法可以通过使药物 A 和药物 B 组合成为同一药物组合物，或者通过同时、分别或连续施用药物 A 和药物 B。另外，如果分别施用，药物 A 可以在药物 B 之前施用，或者相反，药物 B 可以在药物 A 之前施用。投药方法和每天剂量次数可以相同或不同，并且对药物 A 和药物 B 的重量比无特别限定。
     此外，在贮藏、运输或商业销售时，药盒或产品可以是使药物 A 和药物 B 同时保存在其中来提供。还可以提供实用的药盒或产品，其中药物 A 和药物 B 在使用时分别制备。此外，药物 A 和药物 B 可以各自具有技术说明或指导，其中描述了它的同时施用。
     认知缺损可以由脑血管病、 Lewy 体痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、亨延顿氏病或唐氏综合征引起，或者可以是因衰老所致记忆缺损。另外，虽然上述通式 (I) 所示的杂环化合物、水合物、溶剂合物或其药学可接受的盐以及根据本实施方案的神经退化性疾病的治疗剂的剂量将会根据年龄、体重、症状、治疗效果和投药方法而不同，在口服投药的情况下，剂量应当为至少每公斤体重约 0.0001mg。更优选地，上述通式 (I) 所示的杂环化合物的含量或剂量应当为至少约 0.001mg/kg，并且同时使用的神经退化性疾病的治疗剂的剂量应当为至少约 0.01mg/kg。另外，在另一实施方案中，这些药物可以以 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70、 75、 80、 85、 90、 95 或 100mg 的单位投药。
     另外，在口服投递含有上述通式 (I) 所示的杂环化合物、水合物、溶剂合物或其药学可接受的盐和神经退化性病症的治疗剂的单个制剂的情况下，其可以提供于供口服投药的可吸收固体或可吸收液体的形式中。
     口服施用的制剂包括可吸收固体、片剂、包衣片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊剂和糖浆剂。
     这些制剂或组合物可以使用药理学可接受的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂和分散剂来制备，例如使用乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、高岭土、碳酸钙、滑石、硬脂酸镁、蒸馏水和生理盐水溶液。
     本发明人研究了例如上述通式 (I) 所示的杂环化合物中的螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ] 连同作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的盐酸多奈哌齐同时施用对东莨菪碱 - 诱导的小鼠记忆缺损的效果。结果，在各药物单独使用时不能观测到活性的剂量下，他们观测到了清楚的共同活性。
     因此，低剂量的通式 (I) 表示的杂环化合物和低剂量的治疗神经退化性疾病的治疗剂可以共同施用。当然，不管这些药物在较低剂量下是否仅表明了有限的效果，或者这些药物在低剂量全部共同施用时是否表明任何常规效果，仍然有可能的是，上述药物能够诱导治疗活性，或者能够在较低剂量下实现优良的治疗活性。这种低的剂量通常是在两种药剂单独施用时的亚治疗剂量。这种低剂量的实例包括低于 0.1mg/kg 多奈哌齐和低于 0.001mg/kg 螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ] 的剂量，特别地，低于 0.01mg/kg 多奈哌齐和低于 0.0001mg/kg 螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]。关于人给药，示例性的低剂量包括 1mg、 2mg、 3mg 或 4mg 盐酸多奈哌齐和 1mg、 2mg、 3mg、 4mg 或 5mg 螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]。通式 (I) 表示的杂环化合物例如螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ] 以及治疗神经退化性疾病的治疗剂例如盐酸多奈哌齐可以作为单个整体的药物组合物的一部分施用，或者可以是分离的药物组合物的一部分。
     此外，通式 (I) 表示的杂环化合物可以与有效剂量的治疗神经退化性疾病的治疗剂共同施用。此时，通式 (I) 表示的杂环化合物可以以低剂量或者有效剂量施用。此外，可能的是，当上述药物是共同施用而非个别施用时，治疗神经退化性疾病的治疗剂的治疗效果或者通式 (I) 表示的杂环化合物的治疗效果显著改善。这种有效剂量的实例包括 0.1mg/ kg 多奈哌齐的剂量和 0.01mg/kg 螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ] 的剂量。这种低剂量的实例包括低于 0.001mg/kg 螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2 ′ - 茚满 ] 的剂量，特别是低于 0.0001mg/kg 螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]。关于人给药，示例性的有效剂量包括 1mg 或 5mg 盐酸多奈哌齐和 0.1mg 的螺[ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]。示例性的低剂量包括 1mg、 2mg、 3mg 或 4mg 盐酸多奈哌齐和 1mg、 2mg、 3mg、 4mg 或 5mg 的螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2 ′ - 茚满 ]。通式 (I) 表示的杂环化合物例如螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ] 以及治疗神经退化性疾病的治疗剂例如盐酸多奈哌齐可以作为单个整体的药物组合物的一部分施用，或者可以是分离的药物组合物的一部分。
     此外，当提及″有效量″或″治疗有效量″时，其不但是指治疗中的各个有效的量，而且还包括亚治疗有效量，其是与本发明组合而非单独使用的有效的量。
     另外，他们研究了上述通式 (I) 所示的杂环化合物中的螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ] 连同作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的盐酸多奈哌齐的同时施用对海马中细胞外乙酰胆碱的量的效果。结果，在单独用盐酸多奈哌齐未观测到活性的剂量下，观测到了细胞外乙酰胆碱的量显著增加。
     虽然上文已描述并图示说明了本发明优选的实施方案，应理解，它们是本发明的示例并且不应认为是限制本发明。
     例如，有效口服剂量的一些优选范围在上文实施方案中定义。然而，可以针对其它施用形式确定其它范围的有效剂量。例如，施用有效剂量的优选范围可以适当的确定。此外，除了用不超出常规试验的有效剂量，可以针对具体施用形式确定施用间隔的优选范围。实施例
     在下文，本发明将参考实施例作更详细的解释。然而，本发明不特别限于下述实施例。实施例 1 ：化合物 1( 螺 [ 咪唑并 -[1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ]) 和多奈哌齐对东莨菪碱 - 诱导的认知缺损的组合效果由小鼠被动回避任务检查。
     方法
     动物
     该试验中使用 8 至 9 周龄雄 ICR 品系小鼠 (Charles River Laboratories Japan， Inc.)。在维持于约 22℃和 12 小时亮 / 暗循环的房间中，使它们 3 或 4 只小鼠一组住于笼子中。不限制食物和水。根据 Central Research Laboratory， Zenyaku Kogyo Co.， Ltd 确定的试验动物养护和使用指南 (Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals) 进行所有动物养护和处理。
     药物
     将化合物 1 和多奈哌齐混悬于 1％羧甲基纤维素 (CMC) 中。东莨菪碱 (Sigma) 溶解于 0.9％ NaCl。对于化合物 1 和多奈哌齐的共同施用研究，将两种药物混悬在一起，并注射这种混合的混悬液。所有药物均在临用前制备，并以 10ml/kg 的剂量口服施用。
     被动回避任务
     被动回避装置 (Neuroscience Inc.) 由照明室和较大的暗室组成。两个室由环状刀 (guillotine) 门分开。口服施用 0.0001mg/kg 或 0.001mg/kg 剂量的化合物 1 和 / 或 0.01 和 0.1mg/kg 剂量的多奈哌齐在获得性试验 (acquisition trial) 前给予 60min。腹膜内在获得性试验之前 20min 腹膜内注射东莨菪碱 (1mg/kg)。配对对照组仅接受溶媒。在获得性试验期间，将各小鼠置于照明室。在进入暗室后即刻将门关闭，并通过地板网格递送
     无法逃避的混杂电休克 (100V， 0.4mA， 1.5sec)。24 小时以后，将各小鼠置于照明室以用于记忆试验。测定放置于照明室和进入暗室的间隔作为步入潜伏期 ( 最大 300 秒 )。
     使用 Mann-Whitney U- 检验比较 1％ CMC- 东莨菪碱组和 1％ CMC- 生理盐水组之间的结果 ( 图 1 中，分别显示为第二棒和第一棒 )。当存在有显著差异时，认为东莨菪碱诱发了认知缺损。使用 Steel 氏检验比较 1％ CMC- 东莨菪碱组的结果。＜ 0.05 的 P 值认为表示检验为统计学显著的。接着，使用 Steel 氏检验，比较下列结果： 1％ CMC+ 东莨菪碱组 * ** 和图 1 中和表示的各组； 1％ CMC+ 多奈哌齐 (0.01mg/kg)+ 东莨菪碱和化合物 1(0.0001 或 0.001mg/kg)+ 多奈哌齐 (0.01mg/kg)+ 东莨菪碱 ( 图 1 中 ++ 所示 ) ；以及 1％ CMC+ 多奈哌齐 (0.1mg/kg)+ 东莨菪碱和化合物 1(0.0001 或 0.001mg/kg)+ 多奈哌齐 (0.1mg/kg)+ 东莨菪碱 ( 图 1 中 $ 所示 )。
     结果
     在记忆试验中，用 1％ CMC 和东莨菪碱治疗组的步入潜伏期明显比用 1％ CMC 和盐水治疗组的短 (P ＜ 0.01)。这些结果证实东莨菪碱损害了被动回避特性。与用 1％ CMC 和东莨菪碱治疗组的相比，口服施用 0.0001mg/kg 剂量的化合物 1 或者 0.01mg/kg 剂量的多奈哌齐不会显著延长步入潜伏期。另一方面，口服施用 0.1mg/kg 剂量的多奈哌齐或 0.001mg/ kg 剂量的化合物 1 延长了步入潜伏期 (P ＜ 0.05)。
     与用 1％ CMC 和东莨菪碱治疗组的相比，共同施用化合物 1(0.0001mg/kg)、多奈哌齐 (0.01 或 0.1mg/kg) 和东莨菪碱显著延长了步入潜伏期 (P ＜ 0.05)。此外，与用 1％ CMC 和东莨菪碱治疗组的相比，共同施用化合物 1(0.001mg/kg)、多奈哌齐 (0.1mg/kg) 和东莨菪碱显著延长了步入潜伏期 (P ＜ 0.01)。此外，与用多奈哌齐 (0.01mg/kg) 和东莨菪碱治疗组的相比，共同施用化合物 1(0.0001 或 0.001mg/kg)、多奈哌齐 (0.01mg/kg) 和东莨菪碱显著延长了步入潜伏期 (P ＜ 0.01)。类似地，与用多奈哌齐 (0.1mg/kg) 和东莨菪碱治疗的组相比，共同施用化合物 1(0.001mg/kg)、多奈哌齐 (0.1mg/kg) 和东莨菪碱也显著延长了步入潜伏期 (P ＜ 0.01)。
     本研究最重要的发现是，以亚有效剂量以及以有效剂量共同施用化合物 1 和多奈哌齐协同改善了被动回避任务中东莨菪碱诱发的认知缺损。这些结果表明两种药物以不同机制协同相互作用。
     实施例 2 ：化合物 1 和多奈哌齐对大鼠海马中乙酰胆碱 (ACh) 的细胞外水平的组合效果。
     方法
     动物
     该试验中使用 8 至 9 周龄雄 Wistar 品系大鼠 (Japan Laboratory Animals Inc.)。在维持于约 22℃和 12 小时亮 / 暗循环的房间中，使大鼠 2 或 3 只大鼠一组住于笼子中。不限制食物和水。根据 Central Research Laboratory， Zenyaku Kogyo Co.， Ltd 确定的试验动物养护和使用指南 (Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals) 进行所有动物养护和处理。
     药物
     将化合物 1 和多奈哌齐混悬于 1％ CMC 中。对于化合物 1 和多奈哌齐的共同施用研究，将两种药物混悬在一起，并且此混悬液在临用前制备，并以 1ml/kg 的剂量口服施用。外科手术
     使大鼠用戊巴比妥 (50mg/kg) 麻醉并固定在立体定位器 (David Kopf Instruments， Tujunga， CA， USA) 上。暴露颅骨，再根据 Paxinos 和 Watson 的图谱 (1982) 将不锈钢引导插管 (AG-8， Eicom， Kyoto) 植入到海马 (A-5.8 ； L 4.8 ； V 4.0mm) 中。手术后当天，将具有 3-mm- 长纤维素膜管的微量渗析探针 (A-I-8-03， Eicom) 通过该植入的引导插管插入到海马中。
     Ach 测定
     以 1.0 微升 /min 的流速将探针灌注以林格氏溶液 (147mM NaCl、 4.02mM KCl 和 2.25mM CaCl2)。每 20min 收集透析液，再通过具有电化学检测 (ECD) 的 HPLC 系统检测 ACh 水平。使用柱子 (Eicompac AC-Gel 2.0x 150mm， Eicom) 从透析液中分离 Ach。酶反应剂含有乙酰胆碱酯酶 (AChE) 和胆碱氧化酶，其催化来自 Ach 和胆碱的过氧化氢的形成。通过 ECD(ECD-300， Eicom) 使用铂电极 (WE-PT， Eicom) 于 450mV 检测所得的 H2O2。
     统计分析
     各组之间差异的统计学显著性是通过单向方差分析法计算的，其是遵循 Dunnett 氏多重比较检验的。
     结果
     与用 1％ CMC 治疗的组相比，口服施用 0.001mg/kg 剂量的化合物 1 或者 1mg/kg 剂量的多奈哌齐不会显著增加海马中 Ach 的细胞外水平。然而，与用 1％ CMC 治疗的组相比，共同施用化合物 1(0.001mg/kg) 和多奈哌齐 (1mg/kg) 显著增加 Ach 的细胞外水平。
     本研究最重要的发现是，以各药物的亚有效剂量共同施用化合物 1 和多奈哌齐协同增加了海马中 Ach 的细胞外水平。
     化合物的制备参见实施方案
     具有通式 (I) 的一些杂环化合物以及通过 WO 01/09131 的实施例中所述方法的制备以实例的方式描述于下文。更特别地，参考 WO 01/09131 和 WO 2002/060907 小册子合成它们。
     制备
     下文描述了具有以下通式的螺 [ 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2(3H)- 酮 -3， 2′ - 茚满 ] ( 化合物 1) 的示例性制备。
     化合物 1 ：
     [ 化学式 23]
     将 56.1g(1.04mol) 量的甲醇钠溶解于 15L 甲醇中，再在室温下连续加入溴化物和 60.0g(0.0342mol)90.0g(0.0345mol) 的 2- 氨基 -1-( 乙氧基羰基甲基 ) 吡啶的 α， α′ - 二氯 - 邻二甲苯。使反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下除去溶剂。将二氯甲烷加至该残余物中，滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，残余物通过硅胶柱 ( 乙酸乙酯∶甲醇＝ 15 ∶ 1)，得到粗产物。将该粗产物使用乙酸乙酯洗涤，然后从甲醇中重结晶，得到 36g(40％ ) 的标题化合物，呈白色结晶的形式。所得化合物的分析结果给于下文。结果显示，所得化合物是目标化合物。
     熔点： 206℃ ( 分解 ) ；
     NMR(CDCl3)δ ： 3.16(2H， d， J ＝ 16Hz)， 3.89(2H， d， J ＝ 16Hz)， 6.49(1H， t， J＝ 7Hz)， 7.1-7.2(2H， m)， 7.2-7.3(4H， m)， 7.61(1H， t， J ＝ 7Hz) ； +
     MS m/z ： 236(M )。
     式 (I) 的其它化合物可以从适宜的起始物质以根据 WO 01/09131 和 WO 02/060907( 它们通过引用并入本文 ) 的适宜方法制备。
     本发明在上文使用实施例说明。这些实施例以示例的方式给出。本领域技术人员理解，各种修饰是有用的，并且这些修饰包括在本发明范围内。
     例如，上述实施例已经使用化合物 1 作为杂环化合物，多奈哌齐作为神经退化性疾病的治疗剂，小鼠作为其哺乳动物受试者。当然，可以使用其它杂环化合物、其它神经退化性疾病的治疗剂、和 / 或其它动物包括人类。上述化合物亦将在其它哺乳动物包括人类中显示出有关认知缺损的治疗效果。
     本说明书中引用的专利、专利申请和出版物的公开内容在此通过引用并入本说明书。