治疗皮肤病的含辅料的糠酸莫米松分离式水混悬剂药物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102716078 A (43)申请公布日 2012.10.10 CN 102716078 A *CN102716078A* (21)申请号 201010556868.1 (22)申请日 2010.11.23 A61K 9/10(2006.01) A61K 31/58(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 17/08(2006.01) A61P 37/08(2006.01) (71)申请人 天津金耀集团有限公司 地址 300171 天津市河东区八纬路 109 号金 耀大厦 0806 室 (72)发明人 孙亮 陈松 赵琳 (54) 发明名称。

2、 治疗皮肤病的含辅料的糠酸莫米松分离式水 混悬剂药物 (57) 摘要 治疗皮肤病的含辅料的糠酸莫米松分离式 水混悬剂药物， 由作为单独包装的含有一种或 几种皮肤药用辅料及难溶于水的 D90 粒径为 0.1-10m 糠酸莫米松、 单独包装的水共同组成。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 8 页 1/1 页 2 1. 一种透皮吸收治疗皮肤病的药物组合物， 由作为单独包装的含有一种或几种皮肤药 用辅料及 D90 粒径为 0.1-10m 的糠酸莫米松、 单独包装的水共同组成。 2. 如权利。

3、要求 1 所述的药物组合物， 其特征是所述糠酸莫米松的用量为 0.01 0.2。 3. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征是所述的辅料含有表面活性剂、 固体的填 充剂中的一种或几种。 4. 如权利要求 3 所述的药物组合物， 其特征在于所述辅料中的表面活性剂为固体非离 子表面活性剂中的一种或几种。 5. 如权利要求 3 所述的药物组合物， 其特征在于所述辅料中的表面活性剂为氨基酸 类、 卵磷脂类表面活性剂。 6. 如权利要求 3 所述的药物组合物， 其特征在于固体填充剂为可溶于水的糖类、 氨基 酸中的一种或几种。 7. 如权利要求 6 所述的药物组合物， 其特征在于所述可溶于水糖类为乳。

4、糖。 8. 如权利要求 1 中所述的药物组合物， 其特征在于所述糠酸莫米松物微粉化方法可以 采用喷雾干燥法， 流化床超音速气流粉碎法， 高速研磨法、 球磨法、 流能磨法、 溶剂法、 CO2超 临界法制备。 9. 如权利要求 1 中所述的药物组合物， 其特征在所述含有一种或几种皮肤药用辅料及 D90 粒径为 0.1-10m 的糠酸莫米松可以采用单次或多次剂量的形式进行包装。 10.如权利要求1至9中任一所述的药物组合物， 在制备治疗人或动物皮肤炎症药物中 的应用。 权 利 要 求 书 CN 102716078 A 2 1/8 页 3 治疗皮肤病的含辅料的糠酸莫米松分离式水混悬剂药物 技术领域 ：。

5、 0001 本发明涉及一种皮肤用药物， 由作为单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的 糠酸莫米松与单独包装的水共同组成。 背景技术 ： 0002 皮肤炎症如湿疹 (eczema)、 变应性皮炎 (allergic dermatitis)、 特应性皮炎 (atopic dermatitis) 荨麻疹 (Urticaria) 等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤 炎症。 0003 皮肤给药系统中， 皮肤是药物进入体内的主要屏障， 研究发现只有极少数药物具 有优良的皮肤透过性， 多数药物不易穿过人体皮肤这一有效的， 选择性的屏障， 相对而言脂 溶性较高的药物更容易穿过表皮。 治疗皮肤病， 最常见。

6、的制剂类型是透皮吸收给药， 透皮给 药系统或经皮吸收制剂 (transdermal thrapeutic systems， transdermal drug delivery systems， 简称 TTS， TDDS) ： 是指在皮肤表面给药， 使药物以恒定速率 ( 或接近恒定速率 ) 通 过皮肤， 进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。其优点体现在 ： 药物吸收不受消 化道内 pH、 食物、 转运时间等因素影响 ； 避免肝脏首过效应 ； 克服因吸收过快产生血药浓度 过高而引起的不良反应 ； 可持续控制给药速度， 灵活给药等， 常见的透皮给药系统包括巴布 剂、 软膏剂、 搽剂、 凝胶剂等。

7、。 0004 但是由于上述制剂需要添加大量的辅料， 这些辅料有可能会对皮肤产生各种不良 反应， 例如某些患者会对辅料产生过敏症状， 尤其是 2 岁以下的婴幼儿皮肤较成人更加薄， 膏剂、 凝胶剂中的长链脂、 酒精、 抑菌剂等辅料对皮肤存在刺激作用， 所以针对部分易过敏 人群及 2 岁以下的婴幼儿， 应该尽量减少药物辅料的使用。与常见的透皮吸收制剂如巴布 剂、 软膏剂、 搽剂、 凝胶剂相比皮肤用水混悬剂主要以水为主， 其他辅料所占比例较小， 尤其 适合以过敏人群和儿童。 0005 皮肤用水混悬剂通过透皮吸收存在一种制剂学的困难， 如果混悬粒子较大， 则无 法通过表皮组织， 如果混悬粒子过小如纳米级。

8、， 但是与大粒子相比， 小粒子比表面积大， 具有较高的表面能， 因此该系统为尽量降低其表面能而使小粒子表面的分子脱离小粒 子， 通过溶液扩散吸附到大粒子表面。最终， 小粒子逐渐变小而大粒子逐渐长大， 即奥斯 特瓦尔德熟化现象。奥斯特瓦尔德熟化的速度主要由分子扩散和表面作用决定。混悬 微粒由于其粒径分布不均匀， 因此奥斯特瓦尔德熟化现象尤其明显 (Welin-Berger K， Bergenstahl B.Inhibition of Ostwald ripening in local anesthetic emulsions by using hydrophobic excipients in 。

9、the disperse phaseJ.Int J Pharm， 2000， 200(2) ： 249-260.)。 0006 微粒混悬剂属热动力学不稳定体系， 粒子有聚集的趋势， 以最小化其表面自由 能。由于微粒的比表面积大， 因此粒子相互接触碰撞的机会增加， 同时粒子间存在较强 的相互吸引力， 分子间作用力强， 粒子很容易发生不可逆聚集以降低其表面能 (Wong J， Brugger A， Khare A， et al.Suspensions for intravenous(IV)injection ： a review of 说 明 书 CN 102716078 A 3 2/8 页 4 。

10、development， preclinical and clinical aspectsJ.Adv Drug Deliv Rev， 2008， 60(8) ： 939-954 ； Kesisoglou F， Panmai S， Wu Y.Nanosizing-oral formulation development and biopharmaceutical evaluationJ.Adv Drug Deliv Rev， 2007， 59(7) ： 631-644.)。 0007 如何解决微粒混悬剂中粒子不稳定的问题， 一直是制剂学中需要解决的问题之 一， 但是无论通过添加辅料， 还是改善粒。

11、子结构， 都无法保证微粒混悬剂不出现奥斯特瓦尔 德熟化现象， 尤其是皮肤类混悬剂属于多次使用， 更有可能出现上述问题。 发明内容 ： 0008 通过试验， 我们惊奇的发现， 将混悬药物与水分离， 由单独包装的含有一种或几种 皮肤药用辅料及难溶于水的皮肤用药物、 单独包装的水共同组成， 两者在使用时通过简单 震荡可以形成皮肤用水混悬剂。这种全新的透皮吸收治疗皮肤疾病的剂型， 既可以在使用 时保证水混悬剂可以以微粒形式透过皮肤治疗皮肤病， 又可以储存较长时间， 避免出现奥 斯特瓦尔德熟化现象致使颗粒变大， 从而影响药物的疗效。 0009 技术的关键在于单独包装的难溶于水的D90粒径为0.1-10m。

12、皮肤用药物经过一 定时间的储存， 并不出现结块、 颗粒聚集、 分散能力下降等问题， 仍然能经过简单震荡与单 独包装的水形成均匀混悬状态而易被皮肤吸收。 由于单独包装难溶于水的皮肤用药物中含 有一种或几种皮肤药用辅料， 其中表面活性剂在水中可以起到润湿的作用， 使药物微粒在 与水混合后更容易形成混悬液， 避免出现药物微粒在与水混合过程中出现漂浮在水面的现 象， 但是由于表面活性剂往往具有引湿性， 在与药物微粒长时间储存中会造成药物微粒成 团的现象， 无法与水形成混悬剂， 所以发明人加入了固体填充剂， 如乳糖或 / 和氨基酸， 避 免出现上述问题， 同时这些固体填充剂可以在与水混合过程中较为迅速的。

13、溶于水中， 不影 响混悬剂的形成， 同时可以保证一定的渗透压， 有利于混悬药物的渗透。 0010 同时所用的水可以由制药企业随产品提供， 也可以由医院提供， 也可以使用日常 干净的水， 如开水冷却后的温水或常温水， 这样可以降低成本， 方便患者使用。 0011 本发明所指的粒径是 D90 粒径， 即一个样品的累计粒度分布数达到 90时所对应 的粒径， 它的物理意义是粒径小于它的颗粒占 90。 0012 本发明提供一种透皮吸收治疗皮肤病的药物组合物， 由作为单独包装的含有一种 或几种皮肤药用辅料及 D90 粒径为 0.1-10m 糠酸莫米松、 单独包装的水共同组成。所述 皮肤用药物的 D90 粒。

14、径优选为 1-10m。所述皮肤用药物的微粒形态是球形或类球形。 0013 所述的药物组合物， 其特征是还可以增加一种混合药物与水的器具。 0014 所述糠酸莫米松的用量为 0.01 0.2。优选 0.05 0.1。 0015 所述的药物组合物， 其特征是所述的辅料含有表面活性剂、 固体的填充剂中的一 种或几种。所述辅料中的表面活性剂为固体非离子表面活性剂中的一种或几种， 所述的固 体非离子表面活性剂为聚乙二醇 - 硬脂酸酯、 聚乙二醇、 蔗糖脂肪酸酯、 聚氧乙烯烷基醚、 聚氧乙烯 - 聚氧丙烯二醇及其类似物、 泊洛沙姆、 泰洛沙泊中的一种或几种。 0016 所述辅料中的表面活性剂还可以为氨基酸。

15、类、 卵磷脂类表面活性剂。所述氨基酸 表面活性剂为月桂酰肌氨酸钠、 月桂酰谷氨酸钠、 椰油酰谷氨酸钠、 椰油酰谷氨酸二钠、 椰 油酰谷氨酸钾、 椰油酰基谷氨酸 TEA 盐、 椰油酰甘氨酸钠、 椰油酰甘氨酸钾、 月桂酰亮氨酸 钠、 椰油酰亮氨酸钠、 月桂酰亮氨酸钾、 椰油酰亮氨酸钾。所述卵磷脂类表面活性剂为大豆 说 明 书 CN 102716078 A 4 3/8 页 5 卵磷脂或蛋黄卵磷脂。所述表面活性剂优选为美国中央大豆公司生产的 SOLEC F 大豆卵磷 脂、 S 大豆卵磷脂。 0017 所述百分比为所述成分占药物组合物的重量百分比。 0018 所述的药物组合物， 其特征在于表面活性剂的 。

16、HLB 值 7-12。 0019 所述的药物组合物， 其特征在于所述固体填充剂为可溶于水的糖类、 氨基酸中的 一种或几种。所述可溶于的水氨基酸为甘氨酸、 苏氨酸、 缬氨酸。所述可溶于水糖类包括单 糖和 / 或二糖。所述单糖为甘露醇、 果糖、 葡萄糖， 所述二糖为麦芽糖、 海藻糖、 纤维二糖、 乳 糖、 蔗糖。所述二糖为乳糖。所述的乳糖为 - 乳糖一水合物， - 无水乳糖， 无定形喷雾 干燥乳糖、 结晶干燥乳糖中的一种或几种。优选结晶干燥乳糖。 0020 所述的药物组合物， 其特征在于所述单独包装的水为灭菌水。 0021 所述的药物组合物， 其特征在于所述糠酸莫米松微粉化方法可以采用喷雾干燥 法。

17、， 流化床超音速气流粉碎法， 高速研磨法、 球磨法、 流能磨法、 溶剂法、 CO2超临界法制备。 优选采用喷雾干燥法、 CO2超临界辅助雾化法制备。 0022 所述的药物组合物， 其特征在所述于糠酸莫米松可以单次或多次剂量的形式进行 包装。所述单次或多次剂量的形式包装为密封防水包装。所述多次剂量的形式包装为铝箔 泡罩。 0023 所述的药物组合物， 在制备治疗人或动物皮肤炎症药物中的应用。 0024 所述的药物组合物， 在制备治疗人或动物皮肤湿疹、 日光疹药物中的应用。 0025 所述的药物组合物， 在制备治疗 2 岁以下中婴幼儿皮肤炎症药物中的应用。 0026 所述的药物组合物， 在制备治疗。

18、 2 岁以下中婴幼儿的尿布疹、 脂溢性皮炎、 异位性 皮炎中的应用。 0027 本发明提供的药物组合物， 由糠酸莫米松微粒与含有药物辅料的水组成， 两者在 使用时通过简单震荡可以形成皮肤用水混悬剂并可以保持一定时间的稳定性。 同时由于药 物与水分开包装， 当病症程度不同时， 可以调整加入到含有药物辅料的水中药物剂量， 使单 一药物可以在实际使用中拥有多种剂量， 便于患者使用， 同时也减少了药物的浪费， 符合低 碳减排的要求。 具体实施方式 0028 下述实施例所指的粒径为 D90 粒径。 0029 粒径测量仪器 ： 岛津激光衍射式粒度分布测量仪 SALD-7101 0030 一、 透皮吸收药物。

19、微粒的制备 0031 实施例1至10所得到的药物微粒分装的胶囊为植物胶囊， 分装后胶囊用玻璃瓶密 封包装。 0032 实施例 1 0033 将 0.2g 糠酸莫米松溶于乙醇， 过滤后， 灭菌， 滤液喷雾干燥， 微粉化使粒径达到 3m， 与粒径均为 30m 的 1g 月桂酰肌氨酸钠、 1.5g 结晶性乳糖混合后过 200 目筛 3 次混 匀后， 分装在 2 号胶囊中， 每粒胶囊有糠酸莫米松 2mg。电镜观察药物微粒为类球形。 0034 工艺条件为 ： 进口温度为 100， 出口温度为 70， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 0.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 50mL/h。

20、 说 明 书 CN 102716078 A 5 4/8 页 6 0035 实施例 2 0036 将糠酸莫米松 1g 溶于乙醇， 过滤后， 滤液喷雾干燥， 微粉化使粒径达到 3m， 与粒 径均为 30m 的 12g 月桂酰谷氨酸钠、 15g 结晶性乳糖混合后用 200 目筛 3 次混匀后灭菌， 分装到 2 号胶囊内， 每粒胶囊有糠酸莫米松 1mg。电镜观察微粒为类球形。 0037 工艺条件为 ： 进口温度为 105， 出口温度为 70， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 0.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 50mL/h。 0038 实施例 3 0039 将 0.5g 糠酸莫。

21、米松溶于乙醇， 过滤后， 滤液喷雾干燥， 使之粒径达到 3m， 与粒径 均为 30m 的 13g 月桂酰亮氨酸钠、 15g 结晶性乳糖混合后过 200 目筛 3 次混匀后灭菌， 分 装到 2 号胶囊内， 每粒胶囊有糠酸莫米松 0.5mg。电镜观察微粒为类球形。 0040 工艺条件为 ： 进口温度为 105， 出口温度为 68， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 0.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 50mL/h。 0041 实施例 4 0042 将糠酸莫米松 0.5g 溶于乙醇， 过滤后， 滤液喷雾干燥， 使粒径达到 2.5m， 与粒径 为 30m 的 15g 结晶性乳糖，。

22、 以及 13g 的美国中央大豆公司的 SOLEC F 大豆卵磷脂混合后 过 200 目筛 3 次混匀后， 分装到 2 号胶囊内， 每粒胶囊有糠酸莫米松 0.5mg。电镜观察微粒 为类球形。 0043 工艺条件为 ： 进口温度为 105， 出口温度为 68， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 0.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 50mL/h。 0044 实施例 5 0045 将糠酸莫米松 1g 溶于乙醇， 过滤后， 滤液喷雾干燥， 使粒径达到 3m， 与粒径为 30m的15g结晶性乳糖， 以及10g的美国中央大豆公司的S大豆卵磷脂混合后过200目筛 3 次混匀后灭菌， 分装。

23、到 2 号胶囊内， 每粒胶囊有糠酸莫米松 1mg。电镜观察微粒为类球形。 0046 工艺条件为 ： 进口温度为 105， 出口温度为 68， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 0.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 50mL/h。 0047 实施例 6 0048 将糠酸莫米松 1g 溶于乙醇， 过滤后， 滤液喷雾干燥， 使粒径达到 3m， 与粒径均为 30m 的 1g 月桂酰肌氨酸钠、 1.5g 结晶性乳糖混合后过 200 目筛 3 次混匀后灭菌， 分装到 2 号胶囊内， 每粒胶囊有糠酸莫米松 1mg。电镜观察微粒为类球形。 0049 工艺条件为 ： 进口温度为 105， 出。

24、口温度为 68， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 0.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 50mL/h。 0050 实施例 7 0051 将糠酸莫米松 0.5g 溶于乙醇， 过滤后， 滤液喷雾干燥， 使粒径达到 3m， 与粒径均 为 30m 的 12g 月桂酰谷氨酸钠、 15g 结晶性乳糖混合后过 200 目筛 3 次混匀后灭菌， 分装 到 2 号胶囊内， 每粒胶囊有糠酸莫米松 0.5mg。电镜观察微粒为类球形。 0052 工艺条件为 ： 进口温度为 105， 出口温度为 68， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 0.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 5。

25、0mL/h。 0053 实施例 8 0054 将糠酸莫米松 1g 溶于乙醇， 过滤后， 滤液喷雾干燥， 使粒径达到 3m， 与粒径均为 说 明 书 CN 102716078 A 6 5/8 页 7 30m 的 13g 月桂酰亮氨酸钠、 15g 结晶性乳糖混合后过 200 目筛 3 次混匀后灭菌， 分装到 2 号胶囊内， 每粒胶囊有糠酸莫米松 1mg。电镜观察微粒为类球形。 0055 工艺条件为 ： 进口温度为 105， 出口温度为 68， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 0.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 50mL/h。 0056 实施例 9 0057 将 0.2g 糠。

26、酸莫米松利用流能磨 ( 使用南京大学仪器厂 QM-3A) 粉碎微粉化使粒径 达到 3m， 与粒径均为 30m 的 1g 月桂酰肌氨酸钠、 1.5g 结晶性乳糖混合后过 200 目筛 3 次混匀后灭菌， 分装在2号胶囊中， 每粒胶囊有糠酸莫米松2mg。 电镜观察微粒为无确定形。 0058 实施例 10 0059 将 1g 糠酸莫米松利用流能磨 ( 使用南京大学仪器厂 QM-3A) 粉碎微粉化使粒径达 到 3m， 与粒径均为 30m 的 12g 月桂酰谷氨酸钠、 15g 结晶性乳糖混合后过 200 目筛 3 次 混匀后灭菌， 分装在 2 号胶囊中， 每粒胶囊有糠酸莫米松 1mg。电镜观察微粒为无确。

27、定形。 0060 对照实施例 1-1 0061 将实施例1得到的微粒与注射用水按照2mg/ml的比例， 进行混合， 灭菌， 用超声波 震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0062 对照实施例 1-2 0063 按照实施例 1 的方法得到的不与药物辅料混合的微粒 ( 只含有药物 ) 与注射用水 按照 2mg/ml 的比例， 进行混合， 灭菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0064 对照实施例 2-1 0065 将实施例2得到的微粒与注射用水按照1mg/ml的比例， 进行混合， 灭菌， 用超声波 震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0066 对照。

28、实施例 2-2 0067 按照实施例 2 的方法得到的不与药物辅料混合的微粒 ( 只含有药物 ) 与注射用水 按照 1mg/ml 的比例， 进行混合， 灭菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0068 对照实施例 3-1 0069 将实施例 3 得到的微粒与注射用水得到的水按照 0.5mg/ml 的比例， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0070 对照实施例 3-2 0071 按照实施例 3 的方法得到的不与药物辅料混合的微粒 ( 只含有药物 ) 与注射用水 按照 0.5mg/ml 的比例， 进行混合， 灭菌， 用超声波震荡。

29、 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0072 对照实施例 4-1 0073 将实施例4得到的微粒与注射用水按照0.5mg/ml的比例， 进行混合， 灭菌， 用超声 波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0074 对照实施例 4-2 0075 按照实施例 4 的方法得到的不与药物辅料混合的微粒 ( 只含有药物 ) 与注射用水 按照 0.5mg/ml 的比例， 进行混合， 灭菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0076 对照实施例 5-1 0077 将实施例5得到的微粒与注射用水按照1mg/ml的比例， 进行混合， 灭菌， 用超声波 震荡 30 秒后分。

30、装 1ml/ 安瓿密闭保存。 说 明 书 CN 102716078 A 7 6/8 页 8 0078 对照实施例 5-2 0079 按照实施例 5 的方法得到的不与药物辅料混合的微粒 ( 只含有药物 ) 与注射用水 按照 1mg/ml 的比例， 进行混合， 灭菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0080 对照实施例 6-1 0081 将实施例6得到的微粒与注射用水按照1mg/ml的比例， 进行混合， 灭菌， 用超声波 震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0082 对照实施例 6-2 0083 按照实施例 6 的方法得到的不与药物辅料混合的微粒 ( 只含有药。

31、物 ) 与注射用水 按照 1mg/ml 的比例， 进行混合， 灭菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0084 对照实施例 7-1 0085 将实施例7得到的微粒与注射用水按照0.5mg/ml的比例， 进行混合， 灭菌， 用超声 波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0086 对照实施例 7-2 0087 按照实施例 7 的方法得到的不与药物辅料混合的微粒 ( 只含有药物 ) 与注射用水 按照 0.5mg/ml 的比例， 进行混合， 灭菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0088 对照实施例 8-1 0089 将实施例8得到的微粒与。

32、注射用水按照1mg/ml的比例， 进行混合， 灭菌， 用超声波 震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0090 对照实施例 8-2 0091 按照实施例 8 的方法得到的不与药物辅料混合的微粒 ( 只含有药物 ) 与注射用水 按照 1mg/ml 的比例， 进行混合， 灭菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0092 二、 相关药效学试验 0093 稳定性实验 0094 将实施例1-10、 对照实施例1-1至8-2分成实施例1-10组、 对照实施例1-1至8-2 组， 每组 40 个单位， 在 40 2， 相对湿度 75 5的情况下进行稳定性试验， 分别于 存储。

33、0个月、 1个月、 3个月时取样测药物的D90粒径， 每次取10个单位， 其中实施例1-10组 每次所取的 10 个胶囊在进行粒径试验前， 每个胶囊与 1ml 注射用水在安瓿内混合， 并用手 上下震荡 20 秒后立即进行测定粒径 ； 对照实施例 1-1 至 8-2 组在进行粒径试验前， 用手上 下震荡20秒后立即进行测定粒径。 3个月时测定粒径后， 将实施例1-10分别与注射用水混 合形成的混悬剂、 对照实施例 1-1 至 8-2 的混悬剂加盖在 40 2， 相对湿度 45 5 的情况下保存 24 小时后， 用手上下震荡 10 秒后进行粒径试验。 0095 其中实施例1-2、 2-2、 3-2。

34、、 4-2、 5-2、 6-2、 7-2、 8-2等5个实施例由于未加入表面活 性剂， 在测量0个月数据时发现， 大部分药物粒子漂浮在水面上， 测量1个月粒径时， 仍然无 法保证产品的均匀， 这样会造成药品的均一性无法保证， 所以该实施例已经不存在使用价 值， 不再进行长期稳定性试验。 0096 实验结果如下 ： 说 明 书 CN 102716078 A 8 7/8 页 9 0097 0098 通过上述实验表明， 按照本发明中的技术对含有辅料的药品与水进行分离包装， 经过长时间储存， 使用时再进行混合， 对粒径影响较小， 经过高温的条件下储存 24 小时后， D90 粒径基本保持相对较好， 同。

35、时药物微粒外形为球形或类球形比无确定形态的保持粒径 的能力更好。而如果将药物与通过与含有辅料的水形成混悬剂经过长时间储存， 保持粒径 的能力较差， 粒径明显提高。 0099 体外经皮渗透实验 0100 取 3 月龄健康大鼠和 10 天龄大鼠麻醉处死后， 用剪刀除尽腹部毛， 取下无损伤的 皮肤， 除去皮下组织， 洗净后分别固定于 Franz 扩散池的释放口， 接受室中加入 pH7.4 磷酸 缓冲液作释放介质， 保持内皮层与溶液密切接触。取 0.1ml 药液涂布在皮肤上， 调节水浴使 外层套层温度恒定于(371)度， 搅拌速度为100rpm， 分别于0、 0.15、 0.5、 0.75、 1、 1。

36、.5、 2小 时吸取释放介质 4ml， 同时补加等量 PBS 液。释放液用中国药典 2010 年版的方法确定浓度 Ci， 根据下式求得单位面积药物累积透过量 Q ： Q CiV/A 0101 式中， Q为单位面积药物累积透过量， Ci为t时间内释放介质中的药物浓度， V为接 收室体积， A 为皮肤扩散面积。分别以 Q 和 C 对时间进行线性回归， 求得渗透率 (J/g.h-1) 0102 实验药物的制备 ： 将实施例 1-10、 对照实施例 1-1 至 8-1 分成实施例 1-10 组、 对 照实施例 1-1 至 8-1 组， 每组 40 个单位， 在 40 2， 相对湿度 75 5的情况下进。

37、行 稳定性试验， 存储 3 个月后， 其中实施例 1-10 组每次所取的 20 个胶囊进行渗透性试验。 0103 在进行渗透试验前， 实施例 1-10 组每组取 10 个胶囊进行试验， 每个胶囊与 1ml 注 射用水在安瓿内混合， 并用手上下震荡 10 秒后立即涂布在 3 月龄健康大鼠皮肤上 ； 对照实 施例 1-1 至 8-2 组在进行渗透试验前， 用手上下震荡 10 秒后立即涂布在 3 月龄健康大鼠皮 说 明 书 CN 102716078 A 9 8/8 页 10 肤上， 涂药量见下表。 0104 同样地， 在 10 天龄大鼠皮肤进行同样的试验。 0105 实验结果如下 ： 0106 0107 通过上述实验， 可以看出粒径较大的对照实施例渗透速率明显较低， 而粒径较小 的实施例渗透速率较高， 尤其是对于皮肤较薄的 10 天龄大鼠渗透速率明显提高， 可以说明 本发明中的混悬剂更适应给予皮肤较薄的幼儿。 说 明 书 CN 102716078 A 10 。