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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510255205.9 (22)申请日 2015.05.19 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104856977 A (43)申请公布日 2015.08.26 (73)专利权人 中国农业科学院兰州畜牧与兽药 研究所 地址 730000 甘肃省兰州市七里河区小西 湖硷沟沿335号 (72)发明人 周绪正 张继瑜 李冰 魏小娟 牛建荣 程富胜 王娟娟 李剑勇 杨亚军 刘希望 王玲 (74)专利代理机构 北京中恒高博知识产权代理 有限公司 11249 代理人 陆菊。
2、华 (51)Int.Cl. A61K 9/70(2006.01) A61K 31/137(2006.01) A61P 31/10(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61K 31/045(2006.01) (56)对比文件 CN 102793742 A,2012.11.28, 审查员 卢少楠 (54)发明名称 一种治疗牛羊真菌感染性皮肤病的外用涂 膜剂 (57)摘要 本发明公开一种治疗牛羊真菌感染性皮肤 病的外用涂膜剂， 按重量百分含量计， 由以下原 料组成： 成膜剂： 3565%； 盐酸特比萘酚： 15%； 冰片： 13%； 促渗透剂： 23%； 增塑剂： 35%； 。
3、余 量为溶剂。 本发明治疗牛羊真菌感染性皮肤病的 外用涂膜剂对牛羊真菌感染性皮肤病具有良好 的治疗效果， 持效期长， 对皮肤无刺激作用， 安全 可靠。 权利要求书1页 说明书4页 CN 104856977 B 2017.10.27 CN 104856977 B 1.一种治疗牛羊真菌感染性皮肤病的外用涂膜剂， 按重量百分含量计， 由以下原料组 成： 成膜剂： 3565%； 盐酸特比萘酚： 15%； 冰片： 13%； 促渗透剂： 23%； 增塑剂： 35%； 余量为溶剂； 所述盐酸特比萘酚与冰片的用量比为5： 3； 所述成膜剂为聚维酮和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯； 所述聚维酮与聚乙二醇-12-羟。
4、基硬脂酸酯的质量比为1：（23） ； 所述促渗透剂为氮酮； 所述增塑剂为甘油； 所述溶剂为乙醇和水。 2.权利要求1所述外用涂膜剂的制备方法， 包括如下步骤： （1） 将成膜剂、 促渗透剂和增塑剂用溶剂混合溶解， 得到溶液I； （2） 将盐酸特比萘酚和冰片用溶剂混合溶解， 得到溶液II； （3） 将溶液I和溶液II混合， 得到所述外用涂膜剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104856977 B 2 一种治疗牛羊真菌感染性皮肤病的外用涂膜剂 技术领域 0001 本发明属于兽药领域， 具体涉及一种治疗牛羊真菌感染性皮肤病的外用涂膜剂。 背景技术 0002 牛羊真菌性皮肤病临床上叫牛羊。
5、钱癣病， 是由于牛羊毛发和皮肤角质层受到癣状 毛癣菌(偶见发癣菌)感染后会引起皮肤损伤， 从而形成所谓的金钱癣， 是一种由皮肤癣菌 侵染表皮及其附属构造所引起的皮肤真菌病； 这种病在牛羊养殖中常见且多发， 当饲养条 件差、 饲养环境改变或营养状况不良时尤其易发， 甚至造成爆发型传染， 这种病的共同特征 就是皮肤表层出现灰白色或黄色鳞屑癣斑， 被毛脱落、 皮肤增厚， 病畜伴有不同程度的瘙痒 感。 传染速度快、 病程持久、 难以治愈， 对牛羊日增重及牛皮质量影响较大， 给牛羊养殖户造 成较大的经济损失。 钱癣病常发生在牛羊的颈部、 头部。 最初全身不同部位出现豌豆大小结 节， 并逐步扩展， 出现灰。
6、白色或黄色鳞屑癣斑， 大小不一， 由铜钱大至手掌大， 痂皮增厚， 被 毛脱落， 病变多局限于颜面部。 眼睛周围的小病灶常常融合一起形成大病灶， 即是所谓的 “眼镜框” 现象。 由于覆盖层痂皮增厚， 像贴在面部的面团， 因此，“面团嘴脸” 也是主要的临 床特征； 根据以上临床特点， 即可确诊为牛羊钱癣病。 0003 临床上对该病无特效治疗药物， 治疗方案主要取决于可利用的有效抗真菌制剂。 0004 1.全身疗法 0005 1.1 灰黄霉素： 按每千克体重l0mg的量添加到饲料中， 疗程为7-14 d。 在美国， 认 为按每千克体重l5-35mg的量添加疗程为1830d时更有效； 怀孕母牛禁用此药。
7、； 停药48 h 内， 病畜所产奶不能作为人的消费品； 停药5d内， 屠宰牛肉不能被人食用。 0006 1.2碘化钠： 按每14 kg体重l g的剂量配成10%20%水溶液进行静脉注射， 7d后再 注射l次； 怀孕母牛不能使用碘剂； 采用该疗法时， 牛可能会发生碘中毒。 0007 2. 局部疗法 0008 2.1咪唑类： 咪唑类药物目前被广泛地应用于皮肤真菌感染的治疗。 0009 2.2 恩康唑(Imaverol, Janssen Animal Health):用质量浓度为0.2的恩康唑 水乳剂进行喷洒或冲洗治疗， 治疗前， 最好先用硬刷蘸此药水将过多的麟屑和痴皮刷掉、 此 后每隔3 d用药1。
8、次， 连续3或4次。 0010 3 其他制剂 0011 3.1那他霉素 （Mycophyt， 英特威公司): 将药粉配成1%的悬液， 然后进行喷洒或冲 洗治疗， 配制药液时要严格按照使用说明数进行， 在45 d后进行第二次用药， 此后每隔l4 d用药l次； 另外， 用药后的数小时应给动物遮阳， 避免阳光直射。 0012 3.2环烷酸铜(Kopertox)： 局部治疗时， 可用质量浓度为2.19的环皖酸铜气溶 胶； 应确保药液充分浸润损伤部位， 需要时可在10 d后再用药l次。 0013 3.3碘甘油： 将碘酊与甘油按1： 1比例混合后治疗每个损伤部位。 注意事项： 局部用 药时应特别注意自我防。
9、护， 尤其是眼部； 同时还应防止其他动物接触患病动物后被其感染。 0014 盐酸特比萘酚(CAS号： 78628-80-5)是上世纪九十年以来推出的烯丙胺类抗真菌 说 明 书 1/4 页 3 CN 104856977 B 3 药物， 在兽医临床上， 其口服剂已应用于犬猫真菌性皮肤病， 但已有报道口服盐酸特比萘芬 治疗犬猫皮肤真菌病过程中出现了如肝损害、 味觉丧失、 全血细胞减少症、 血小板减少症、 粒性白血球缺乏症、 肾功能障碍和腮腺肿大等不良反应。 发明内容 0015 本发明的目的是提供一种无明显不良反应的治疗牛羊真菌感染性皮肤病的外用 涂膜剂。 0016 本发明实现上述目的所采用的技术方案。
10、如下： 0017 一种治疗牛羊真菌感染性皮肤病的外用涂膜剂， 按重量百分含量计， 由以下原料 组成： 0018 成膜剂： 3565%； 0019 盐酸特比萘酚： 15%； 0020 冰片： 13%； 0021 促渗透剂： 23%； 0022 增塑剂： 35%； 0023 余量为溶剂。 0024 进一步， 所述成膜剂为聚维酮和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。 0025 更进一步， 所述聚维酮与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的质量比为1：（23） 。 0026 进一步， 所述促渗透剂为氮酮。 0027 进一步， 所述增塑剂为甘油。 0028 进一步， 所述溶剂为乙醇和水。 0029 进一步， 所述盐酸。
11、特比萘酚与冰片的用量比为5： 3。 0030 上述外用涂膜剂的制备方法， 包括如下步骤： 0031 （1） 将成膜剂、 促渗透剂和增塑剂用溶剂混合溶解， 得到溶液I； 0032 （2） 将盐酸特比萘酚和冰片用溶剂混合溶解， 得到溶液II； 0033 （3） 将溶液I和溶液II混合， 得到所述外用涂膜剂。 0034 本发明治疗牛羊真菌感染性皮肤病的外用涂膜剂对牛羊真菌感染性皮肤病具有 良好的治疗效果， 持效期长， 对皮肤无刺激作用， 与口服剂相比， 本发明外用涂膜剂不产生 肝脏的首过效应， 降低了药物的毒副作用， 临床使用更方便， 并且牛羊体外施用后， 在患病 部位体表形成一种厌氧微环境， 药物。
12、持续渗透， 更加有益于体表真菌的杀灭。 具体实施方式 0035 下面通过实施例进一步说明本发明。 应该理解的是， 本发明的实施例是用于说明 本发明而不是对本发明的限制。 根据本发明的实质对本发明进行简单的改进都属于本发明 要求保护的范围。 0036 实施例1 ： 一种治疗牛羊真菌感染性皮肤病的外用涂膜剂 0037 聚维酮 10g 0038 盐酸特比萘酚 5g 0039 冰片 3g 说 明 书 2/4 页 4 CN 104856977 B 4 0040 聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯 25mL 0041 氮酮 2 mL 0042 甘油 3 mL 0043 配制：（1） 按量将聚维酮、 聚乙二醇-1。
13、2-羟基硬脂酸酯 （事先水浴融化成液体） 、 氮 酮和甘油加入适量的注射用水混合搅拌， 至溶液澄清透明， 为 液；（2） 按量将盐酸特比萘酚 和冰片加入30mL乙醇中混合搅拌至溶液无色澄明， 为液；（3） 合并 液和液混合搅拌均 匀， 不足100mL的用注射用水补至100mL； 无菌灌装于干燥的聚乙烯瓶中， 热塑封口， 盖上灭 菌盖， 包装， 检验合格后交仓。 0044 实施例2 0045 与实施例1相比， 仅将盐酸特比萘酚处方量改为 1g， 制备得到合格的治疗牛羊真 菌感染性皮肤病的外用涂膜剂。 0046 实施例3 0047 与实施例1相比， 仅将盐酸特比萘酚处方量改为3g， 制备得到合格的。
14、治疗牛羊真菌 感染性皮肤病的外用涂膜剂。 0048 实施例4 0049 与实施例1相比， 仅将冰片处方量改为1g， 制备得到合格的治疗牛羊真菌感染性皮 肤病的外用涂膜剂。 0050 实施例5 0051 与实施例1相比， 仅将氮酮用量改为3ml， 制备得到合格的治疗牛羊真菌感染性皮 肤病的外用涂膜剂。 0052 实施例6 0053 与实施例1相比， 仅将甘油用量改为5ml， 制备得到合格的治疗牛羊真菌感染性皮 肤病的外用涂膜剂。 0054 为验证该工艺的可行性。 对本发明的治疗牛羊真菌感染性皮肤病的外用涂膜剂， 进行了稳定性试验、 刺激性试验、 临床疗效试验及靶动物耐受性试验， 结果如下： 00。
15、55 1、 稳定性试验 0056 完成制剂的高温、 高湿及强光的影响因素试验及6个月的加速试验， 按市售包装完 成36个月常温留样观察试验； 结果该涂膜剂 （实施例1） 对高湿及强光稳定， 本品高温试验及 36个月的长期留样试验结果显示： 随温度升高， 制剂的粘稠度增加， 而盐酸特比萘酚含量没 有变化； 冰片含量略有下降， 其它各项考察指标均无明显变化， 质量较为稳定。 提示本品有 效期可暂定为3年。 0057 2、 刺激性试验： 0058 选健康家兔3 只， 体重为2.5-3kg， 每只兔子背部两侧各选一处剃毛25cm2 , 用自 身对照试验法, 分别将含药涂膜剂 （实施例1） 和无药涂膜基。
16、质 （空白） 各0.5mL， 均匀涂在剃 毛处， 每天2 次。 观察并记录24h、 48h后皮肤反应； 结果各涂药部位均无发红、 发疹、 水泡等 反应现象， 和空白基质无差异； 试验结果为无刺激性， 外用安全。 0059 3、 临床药效试验 0060 在肉牛场选取自然感染真菌的牛作为试验对象， 在牛的背部、 腹部、 两侧肩部、 腚 部各选取一点, 每点涂药面积15 cm15 cm， 涂药量8g， 于涂药前、 涂药后第7d、 14d、 1m， 3m 说 明 书 3/4 页 5 CN 104856977 B 5 （d:天， m： 月） 检查症状消除及皮肤恢复情况， 计算药物的治愈率、 有效率； 结。
17、果详见表1， 实 施例1、 5、 6效果明显好实施例2-4， 表明盐酸特比萘酚与冰片的最佳质量配比为5： 3， 最佳优 选实施例1配方组成， 药物残效期 3m； 结果表明该涂膜剂对牛皮肤真菌感染防治效果显 著， 持效期长， 对牛皮肤无刺激作用。 0061 4、 靶动物耐受性试验 0062 按临床推荐剂量的0倍、 1倍、 3倍、 5倍、 10倍完成本发明实施例1制备的外用涂膜剂 对靶动物牛、 羊耐受性试验， 结果表明在试验期间内各组动物之间的体重变化、 血液学指 标、 血生化指标及病理组织学检查结果均无显著性差异； 结论本处方刺激性小， 靶动物耐受 性佳， 至少按临床推荐剂量10倍给药对靶动物牛、 羊是安全。 0063 表1不同涂膜剂对牛皮肤真菌感染的防治效果 （n=10） 0064。 说 明 书 4/4 页 6 CN 104856977 B 6 。