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1、(10)授权公告号 CN 101756896 B (45)授权公告日 2013.03.13 CN 101756896 B *CN101756896B* (21)申请号 200910248889.4 (22)申请日 2009.12.30 A61K 9/08(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (73)专利权人 沈阳药科大学 地址 110016 辽宁省沈阳市沈河区文化路 103 号 (72)发明人 王淑君 (74)专利代理机构 沈阳杰克知识产权代理有限 公司 21207 代理人 李宇彤 CN 12。
2、49178 A,2000.04.05, 权利要求 1-3. CN 1296947 A,2001.05.30, 权利要求 1-10. CN 101255149 A,2008.09.03, 实施例 17. CN 101416939 A,2009.04.29, 权利要求 1-10. 姜铁夫等 . 葛根 4 氧代乙酸 7 羟乙氧基黄 豆苷元在大鼠体内的药动学 .中国临床药学杂 志 .2003, 第 12 卷 ( 第 2 期 ),81-83. (54) 发明名称 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸化合物输 液及其制备方法 (57) 摘要 本发明属于医药技术领域， 涉及葛根黄豆苷 元 -7， 4 -。
3、 二氧代醋酸化合物输液及其制备方法， 具体涉及一种以氯化钠为等渗调节剂的葛根黄豆 苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸化合物输液制剂及其制 备方法。 本发明的处方组成为 ： 每100ml输液中含 有DZV 0.05-30g， 氯化钠0.45-2.7g， pH调节剂适 量。 本发明所制备的输液具有较好的稳定性， 在预 防和治疗隐性心脏病、 心绞痛、 心肌梗塞、 心肌硬 化、 心源性猝死和脑中风等疾病中均有良好药效。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 齐丹丹 权利要求书 1 页 说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 10 。
4、页 1/1 页 2 1. 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸化合物输液， 是以氯化钠为等渗调节剂， 其特征在 于， 所述输液的处方组成如下 ： 每 100ml 输液中含有葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸化合 物0.05-30g， 氯化钠0.45-2.7g， pH调节剂适量， 其余为注射用水， 所述的葛根黄豆苷元-7， 4 - 二氧代醋酸化合物为黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠， 其制备方法如下 ： 取处方量的葛 根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸化合物， 等渗调节剂为氯化钠， 加入适量注射用水， 60搅 拌 4 小时使之溶解， 调 pH 至 7.0 8.0 范围， 加入。
5、 0.01 0.5% （w/v） 的针用活性炭， 过滤， 补加注射用水至足量， 充氮气条件下灌装， 灭菌， 灯检， 包装即得。 2. 根据权利要求 1 所述的葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸化合物输液， 其特征在于 ： 所述的 pH 调节剂为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸氢钠、 碳酸钠、 氨水、 盐酸。 权 利 要 求 书 CN 101756896 B 2 1/10 页 3 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸化合物输液及其制备方 法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸化合物输液及 其制备方法， 具体涉及一种以氯化钠为等渗调节剂。
6、的葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸化 合物输液制剂及其制备方法。 背景技术 0002 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸化合物 (DZV) 是一种葛根黄豆苷元水溶性衍生 物， 它是由葛根黄豆苷元半合成制得的。其与葛根黄豆苷元相比较， 水溶性大， 生物利用度 高， 药理活性与葛根黄豆苷元相当或更强， 毒副作用小。与同系列衍生物 7， 4 - 二 ( 琥珀 酸单酯 ) 氧乙氧基 - 葛根黄豆苷元 (DZ5)， 葛根黄豆苷元 -7- 氧代醋酸 (DZd)， 葛根黄豆苷 元 -7， 4 - 二氧代丙酸化合物 (DZe) 相比， 其水溶性更大， 性质更稳定， 药效更显著。 0003 所述的。
7、葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸化合物是以葛根黄豆苷元为母体， 采用 半合成的方法进行 7， 4 位取代而成的葛根黄豆苷元新衍生物。结构通式如下 ： 0004 0005 其中 R1 和 R2 可以相同或不同， 并彼此独立地选自 H、 金属离子、 有机阳离子、 碱性 氨基酸阳离子、 C1-C10 烷基， 并优先地选自 H+、 Na+、 K+、 Li+、 Mg2+、 Al3+、 Fe2+、 Fe3+、 Ca2+、 Mn2+、 Cu2+、 Zn2+、 Ba2+、 Sn2+、 赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸， NH4+， 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 异丁基、 戊基、 异 戊基、 已基、 庚基。。
8、R3 和 R4 可以相同或不同， 并彼此独立地选自 H 或 C1-C10 烷基， 并优先选 自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 异丁基、 戊基、 异戊基、 已基、 庚基。 0006 其合成方法步骤如下 ： 0007 (1)在500ml圆底烧瓶中， 加入葛根黄豆苷元2.54g， 无水碳酸钾2.76-13.8g， 碘化 钾0.02-3.32g， 一氯乙酸乙酯2.45-6.13， 加入有机溶剂10-200ml中， 30-100水浴反应 2-15h， 蒸馏去掉有机溶剂， 水洗， 滤过， 烘干 ； 0008 (2)取上述化合物溶于10-100ml无水乙醇中， 加入等摩尔量的酸， 于0-100水 浴。
9、下水解， 得到目标化合物， 过滤， 干燥， 用 80乙醇重结晶。 0009 通过小鼠常压耐缺氧实验模型、 小鼠急性脑缺血实验模型、 小鼠 KCN 中毒实验模 型、 小鼠 NaNO2中毒实验模型、 学习记忆实验模型、 小鼠双侧颈总动脉及迷走神经结扎实验 模型、 对缺氧所致大鼠皮层神经元损伤的作用模型、 对垂体后叶素所致大鼠心肌缺血的影 响模型、 体外抗血小板聚集实验 ( 比浊法 ) 模型、 体内抗血小板聚集实验 ( 比浊法 ) 模型、 对家兔颈总动脉血栓形成的影响模型等对 DZV 进行药理活性研究。结果表明， DZV 具有抗 说 明 书 CN 101756896 B 3 2/10 页 4 脑缺血。
10、、 缺氧， 心肌缺血、 缺氧， 拮抗记忆障碍， 抗血小板聚集及抗血栓形成， 保护缺氧所致 大鼠皮层神经元损伤等作用， 且 DZV 各方面的性能均优于或相当于 DZ5， DZd， DZe。DZV 可用 于治疗隐性心脏病、 心绞痛、 心肌梗塞、 心肌硬化、 心源性猝死和脑中风等。 0010 CN101255149A 公开了一种 7， 4 - 二 ( 琥珀酸单酯 ) 氧乙氧基 - 葛根黄豆苷元 ( 下 文将称为 “DZ5” )， 但是， 本发明的发明人通过试验发现， 本发明化合物在总体药效优于 DZ5 的同时， 水溶性和稳定性均优于 DZ5。 0011 为了解决输液等渗问题， 本发明重点考察了 DZ。
11、V 与常用输液等渗调节剂氯化钠和 葡萄糖的配伍的稳定性。 0012 本发明的以氯化钠做等渗调节剂的葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸化合物输液 没有被具体公开过， 且该制剂还未有上市制剂， 不能得到广泛应用。基于该药水溶性大， 性 质稳定， 毒副作用小， 适用于临床中大剂量注射使用。并且输液可避免小针抽取、 注入等中 间环节， 杜绝用药过程的交叉感染， 保障用药安全。因此可以将葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧 代醋酸化合物制备成输液剂， 不但扩大了品种， 也使葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸化合 物得到了有效的利用。 发明内容 0013 本发明在于提供一种以氯化钠作为等渗调节剂。
12、的葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋 酸化合物 (DZV) 输液制剂。 0014 本发明的另一目的在于提供该输液制剂的制备方法。 0015 本发明的目的是这样实现的 ： 0016 输液剂组成包括 DZV， 氯化钠和 pH 调节剂， 其特征在于每 100ml 输液中含有 DZV 0.05-30g， 氯化钠 0.45-2.7g， pH 调节剂适量。 0017 pH 调节剂指氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氨水、 盐酸， 最佳 pH 值范围为 7.0 8.0。 0018 本发明提供的 DZV 输液的制备方法是 ： 取处方量的葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代 醋酸化合物， 等渗调。
13、节剂为氯化钠， 加入适量注射用水， 60搅拌 4 小时使之溶解， 调 pH 至 7.0 8.0 范围， 加入 0.01 0.5 (w/v) 的针用活性炭， 过滤， 补加注射用水至足量， 充氮 气条件下灌装， 灭菌， 灯检， 包装即得。 0019 本发明优点在于 ： (1) 便于操作， 适用于大规模生产 ； (2) 输液可有效防止小针剂 抽取注入到氯化钠、 葡萄糖大输液中的中间环节， 从而杜绝了由此产生的药液污染。 用于预 防和治疗隐性心脏病、 心绞痛、 心肌梗塞、 心肌硬化、 心源性猝死和脑中风等均有良好药效。 具体实施方式 0020 下面通过实例进一步详述发明。并通过与与同系列衍生物 7， 。
14、4 - 二 ( 琥珀酸单 酯 ) 氧乙氧基 - 葛根黄豆苷元 (DZ5) 相比， 见中国专利 ( 公开号 ： CN101255149A)， 其水溶性 更大， 性质更稳定， 药效更显著。 0021 下 面 实 施 例 中 所 用 色 谱 条 件 如 下 ： 色 谱 柱 ： Spherisorb C18柱 (10m， 4.6250mm) 大连化物所 ； 流动相 ： 甲醇水磷酸 (65 35 0.05v v v) ； 流速 ： 1mlmin-1； 紫外检测波长 ： 275nm ； 柱温 ： 25。 说 明 书 CN 101756896 B 4 3/10 页 5 0022 所用的葛根黄豆苷元 -7， 。
15、4 - 二氧代醋酸钠制备方法及谱学特征如下 ： 0023 在500ml圆底烧瓶中， 加入葛根黄豆苷元2.54g， 无水碳酸钾1.38g， 碘化钾3.32g， 氯乙酸乙酯 2.45g， 加入 20ml 无水 N， N- 二甲基甲酰胺中， 80水浴反应 10h， 水洗， 滤过， 烘 干 ； 取上述化合物溶于无水乙醇中， 加入等摩尔量的盐酸溶液， 得到黄豆苷元 -7， 4 - 二氧 代醋酸， 过滤， 干燥 ； 取上述化合物溶于 50ml 无水乙醇中， 滴加等摩尔量的氢氧化钠溶液， 过滤， 干燥， 得到白色无定形粉末3.64g(mp350)， 收率88。 UV(水) ： max249nm， 302nm。
16、， IR(KBr)cm-1： 3419.6(-OH)， 1638(C O) ； MS ： M-H-： 368.7， M+H+： 370.9 ； 1H-NMR ： 4.41-4.85(m， 4H)， 6.77(d， 1H)， 6.90-6.93(d， 2H)， 6.95-6.99(m， 1H)， 7.24-7.27(d， 2H)， 7.83-7.86(d， 1H)， 7.92(s， 1H)。 0024 实施例 1 ： 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠和 DZ5 水中饱和溶解度的考察 0025 取过量的葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠和 DZ5 各三份， 分别置于 10ml 具。
17、塞 离心管中， 加入 10ml 蒸馏水中， 将以上的离心管置于 25， 60r/min 恒温水浴摇床中， 振摇 24h 后， 在指定的时间点取出， 离心， 吸取上清液适量， 经 0.45m 微孔滤膜过滤， 弃去初滤 液， 再用蒸馏水稀释适当倍数后， 用高效液相分析方法测定峰面积， 代入标准曲线， 求得浓 度。结果见表 1。 0026 表 1 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠和 DZ5 在水中的饱和溶解度测定 0027 0028 实施例 2 ： 药液 pH 值范围的确定 0029 人体血浆 pH 值为 7.4， 常用输液 pH 值范围为 3.2-8.5。为确定本品的 pH 值范围， 设。
18、计本品pH值范围为5.0-8.5， 考察药液的稳定性。 按制备工艺制备规格为600mg100ml 的葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠， DZ5 溶液， 等分后调节 pH 为 5.0、 5.5、 6.0、 6.5、 7.0、 7.5、 8.0 和 8.5， 121灭菌 15 分钟， 考察灭菌前后稳定性， 确定其适宜的 pH。结果见表 2。 0030 表 2 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠在不同 pH 条件下的灭菌稳定性考察结果 0031 说 明 书 CN 101756896 B 5 4/10 页 6 0032 0033 结论 ： 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠在。
19、 pH7.0-8.0 时稳定， 含量及有关物质 均符合要求， 非常具有开发价值和潜力。 0034 实施例 3 ： 灌装时充氮气与否对输液稳定性的影响 0035 按照制备工艺制备规格为 600mg 100ml 的葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠 输液， 以氯化钠调节等渗， 用氢氧化钠调节 pH 为 7.5， 分成两份， 一份灌装时充氮气， 一份灌 装时不充氮气， 121灭菌 15 分钟， 高温及光照加速条件下放置 10 天， 观察各试制品的外 观。结果见表 3。 0036 表 3 灌装时充氮气对输液稳定件的影响 0037 0038 结论 ： 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠在。
20、充氮气条件下， 高温及光照加速条件 下 10 天稳定。 0039 实施例 4 ： 搅拌时间对葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠输液稳定性的影响 0040 按照制备工艺制备规格为 600mg 100ml 的葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠 输液， 以氯化钠调节等渗， 用氢氧化钠调节 pH 为 7.5， 分成 6 等份， 分别于 60下恒温搅拌 0.5、 1、 2、 3、 4、 5 小时， 灌封， 121灭菌 15 分钟， 冻融三次， 观察各试制品的外观。结果见表 4。 0041 表 4 搅拌时间对对葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠输液稳定性的影响 0042 0043 。
21、结论 ： 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠输液溶解速度慢， 于 60条件下需搅拌 4小时以上才能完全溶解。 搅拌时间不足4小时， 药物溶解不完全， 有小晶核存在， 三冻融实 验后易析出晶体。故本品选择搅拌溶解时间为 4 小时。实施例 5 ： 搅拌温度对葛根黄豆苷 说 明 书 CN 101756896 B 6 5/10 页 7 元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠输液稳定性的影响 0044 按制备工艺制备规格为 600mg 100ml 的葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠输 液， 以氯化钠调节等渗， 用氢氧化钠调节 pH 为 7.5， 分成 4 等份， 分别于 25、 40、 60。
22、、 80下恒 温搅拌 4 小时， 灌封， 121灭菌 15 分钟， 冻融三次， 观察各试制品的外观。结果见表 5。 0045 表 5 搅拌温度对葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠输液稳定性的影响 0046 0047 结论 ： 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠输液对搅拌温度有要求， 温度低于 60 时， 搅拌 4h 仍溶解不完全。故本品选择溶解温度为 60。 0048 实施例 6 ： 不同等渗调节剂对输液的稳定性考察 0049 按照制备工艺制备规格为 600mg 100ml 的葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠 输液， 分别加入0.9氯化钠、 5葡萄糖调节等渗， 用氢氧。
23、化钠调节pH为7.4， 121灭菌15 分钟， 进行输液外观， pH、 含量及有关物质的检测。结果如下。 0050 表 6 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠在不同输液中外观和 pH 的变化 0051 0052 表 7 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠在不同输液中的有关物质变化 0053 0054 表 8 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠在不同输液中的含量的变化 0055 0056 结论 ： 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠输液用氯化钠调节等渗时， 外观、 含量、 pH、 有关物质均符合规定， 使用葡萄糖作为等渗调节剂稳定性较差。 故确定本品的等渗调节 剂。
24、为氯化钠。 0057 实施例 7 ： 活性炭的选择 说 明 书 CN 101756896 B 7 6/10 页 8 0058 按制备工艺分别加入 0.01、 0.1、 0.2及 0.5的活性炭， 与未加活性炭的原 始液对比， 考察活性炭对热原及含量的影响。结果见表 9。 0059 表 9 活性炭用量的选择 0060 0061 结果可见， 加入 0.01-0.5活性炭， 热原及含量均符合要求， 因此活性碳用量可以 为 0.01-0.5。 0062 实施例 8 ： 灭菌条件的选择 0063 按照输液制备工艺制备三批样品， 规格为 600mg 100ml， 考察两种常用灭菌条件 下样品的含量及有关物。
25、质变化情况。结果见表 10。 0064 表 10 灭菌条件的考察方案 0065 0066 结论 ： 两种灭菌条件下， 灭菌后有关物质增加， 含量下降， 但灭菌温度对产品质量 影响不大， 故采用灭菌可靠性更高的 121灭菌 15min 即可。 0067 实施例 9 ： 影响因素考察 0068 按照输液制备工艺制备三批样品， 规格为 600mg 100ml， 用氢氧化钠调节 pH 为 7.5， 进行了高温， 强光， 冻融影响因素考察， 结果见表 11。 0069 表 11 影响因素试验结果 (600mg 100ml) 0070 说 明 书 CN 101756896 B 8 7/10 页 9 007。
26、1 结论 ： 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠输液在光照， 高温， 冻融条件下 10 天内 性质稳定。 0072 经过试验发现， 本发明的葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠的此性质同样适合 于其同类型的葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸化合物， 尤其适用于黄豆苷元 -7， 4 - 二氧 代醋酸铵、 黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸精氨酸。 0073 实施例 10 ： 0074 (1) 输液剂处方 0075 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠 600g 0076 氯化钠 900g 0077 氢氧化钠 适量 0078 注射用水 加至 100000ml 0079 。
27、制成 1000 支 0080 (2) 制备工艺 ： 0081 取处方量的葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠、 氯化钠， 加 80000ml 注射用水， 60搅拌 4h 使之溶解， 用氢氧化钠调 pH 8.0， 加 0.1 (w/v) 的针用活性炭， 过滤， 补加注 射用水至足量， 充氮气条件下灌装， 灭菌， 灯检， 包装即得。 0082 实施例 11 ： 0083 (1) 输液剂处方 0084 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠 1000g 0085 氯化钠 1000g 0086 氢氧化钾 适量 0087 注射用水 加至 100000ml 0088 制成 1000 支 0089。
28、 (2) 制备工艺 ： 0090 取处方量的葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠、 氯化钠， 加 80000ml 注射用水， 60搅拌 4h 使之溶解， 用氢氧化钾调 pH 至 7.5， 加入 0.2 (w/v) 的针用活性炭， 过滤， 补 加注射用水至足量， 充氮气条件下灌装， 灭菌， 灯检， 包装即得。 0091 实施例 12 ： 说 明 书 CN 101756896 B 9 8/10 页 10 0092 (1) 输液剂处方 0093 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠 2000g 0094 氯化钠 1000g 0095 碳酸氢钠 适量 0096 注射用水 加至 100000。
29、ml 0097 制成 1000 支 0098 (2) 制备工艺 ： 0099 取处方量的葛根黄豆苷元-7， 4 -二氧代醋酸钠、 氯化钠， 加入80000ml注射用水， 60搅拌 4h 使之溶解， 用碳酸氢钠调 pH 至 7.5， 加入 0.5 (w/v) 的针用活性炭， 过滤， 补 加注射用水至足量， 充氮气条件下灌装， 灭菌， 灯检， 包装即得。 0100 实施例 13 ： 0101 (1) 输液剂处方 0102 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠 600g 0103 氯化钠 2000g 0104 盐酸 适量 0105 注射用水 加至 100000ml 0106 制成 1000 支。
30、 0107 (2) 制备工艺 ： 0108 取处方量的葛根黄豆苷元-7， 4 -二氧代醋酸钠、 氯化钠， 加入80000ml注射用水， 60搅拌 4h 使之溶解， 用盐酸调 pH 至 7.0， 加入 0.2 (w/v) 的针用活性炭， 过滤， 补加注 射用水至足量， 充氮气条件下灌装， 灭菌， 灯检， 包装即得。 0109 实施例 14 ： 0110 (1) 输液剂处方 0111 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠 50g 0112 氯化钠 2500g 0113 氢氧化钠 适量 0114 注射用水 加至 100000ml 0115 制成 1000 支 0116 (2) 制备工艺 ： 0。
31、117 取处方量的葛根黄豆苷元-7， 4 -二氧代醋酸钠、 氯化钠， 加入80000ml注射用水， 60搅拌 4h 使之溶解， 用氢氧化钠调 pH 至 7.5， 加入 0.2 (w/v) 的针用活性炭， 过滤， 补 加注射用水至足量， 充氮气条件下灌装， 灭菌， 灯检， 包装即得。 0118 实施例 15 ： 0119 (1) 输液剂处方 0120 葛根黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸钠 30000g 0121 氯化钠 450g 0122 盐酸 适量 0123 注射用水 加至 100000ml 0124 制成 1000 支 说 明 书 CN 101756896 B 10 9/10 页 11。
32、 0125 (2) 制备工艺 ： 0126 取处方量的葛根黄豆苷元-7， 4 -二氧代醋酸钠、 氯化钠， 加入80000ml注射用水， 60搅拌 4h 使之溶解， 用盐酸调 pH 至 7.5， 加入 0.2 (w/v) 的针用活性炭， 过滤， 补加注 射用水至足量， 充氮气条件下灌装， 灭菌， 灯检， 包装即得。 0127 实施例 16 ： 0128 (1) 输液剂处方 0129 黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸精氨酸 500g 0130 氯化钠 900g 0131 盐酸 适量 0132 注射用水 加至 100000ml 0133 制成 1000 支 0134 (2) 制备工艺 ： 013。
33、5 取处方量的黄豆苷元-7， 4 -二氧代醋酸精氨酸、 氯化钠， 加入80000ml注射用水， 60搅拌 4h 使之溶解， 用盐酸调 pH 至 7.0， 加入 0.2 (w/v) 的针用活性炭， 过滤， 补加注 射用水至足量， 充氮气条件下灌装， 灭菌， 灯检， 包装即得。 0136 实施例 17 ： 0137 (1) 输液剂处方 0138 黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸精氨酸 2000g 0139 氯化钠 500g 0140 盐酸 适量 0141 注射用水 加至 100000ml 0142 制成 1000 支 0143 (2) 制备工艺 ： 0144 取处方量的黄豆苷元-7， 4 -二。
34、氧代醋酸精氨酸、 氯化钠， 加入80000ml注射用水， 60搅拌 4h 使之溶解， 用盐酸调 pH 至 7.5， 加入 0.2 (w/v) 的针用活性炭， 过滤， 补加注 射用水至足量， 充氮气条件下灌装， 灭菌， 灯检， 包装即得。 0145 实施例 18 ： 0146 (1) 输液剂处方 0147 黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸铵 500g 0148 氯化钠 900g 0149 盐酸 适量 0150 注射用水 加至 100000ml 0151 制成 1000 支 0152 (2) 制备工艺 ： 0153 取处方量的黄豆苷元-7， 4 -二氧代醋酸铵、 氯化钠， 加入80000ml注。
35、射用水， 60 搅拌 4h 使之溶解， 用盐酸调 pH 至 7.0， 加入 0.2 (w/v) 的针用活性炭， 过滤， 补加注射用 水至足量， 充氮气条件下灌装， 灭菌， 灯检， 包装即得。 0154 实施例 19 ： 0155 (1) 输液剂处方 说 明 书 CN 101756896 B 11 10/10 页 12 0156 黄豆苷元 -7， 4 - 二氧代醋酸铵 1000g 0157 氯化钠 1500g 0158 氢氧化钠 适量 0159 注射用水 加至 100000ml 0160 制成 1000 支 0161 (2) 制备工艺 ： 0162 取处方量的黄豆苷元-7， 4 -二氧代醋酸铵、 氯化钠， 加入80000ml注射用水， 60 搅拌 4h 使之溶解， 用氢氧化钠调 pH 至 7.5， 加 0.2 (w/v) 的针用活性炭， 过滤， 补加注射 用水至足量， 充氮气条件下灌装， 灭菌， 灯检， 包装即得。 说 明 书 CN 101756896 B 12 。