技术领域
本发明涉及一种治疗慢性阻塞性肺疾病及哮喘等呼吸系统疾病的吸入粉雾剂， 具体涉及一种含有异丙托铵和沙丁胺醇的吸入粉雾剂。
背景技术
慢性阻塞性性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是一 种进行性疾病，包括慢性咳嗽、咳痰、劳累性的呼吸困难和明显的可逆或不可逆的 气流进行性减少等一系列症状。随着人类工业的发展，呼吸系统疾病在各个国家普 遍流行并日益增多。在目前全球导致死亡的疾病中，COPD等呼吸系统疾病排第4位， 预测到2020年，全球范围内因呼吸系统疾病所造成的经济负担将排到第5位。
抗胆碱能支气管扩张剂异丙托铵是一种非脂溶性季铵类药物，可竞争性抑制乙 酰胆碱对气道平滑肌的收缩作用。它难溶于脂质，经呼吸道或为肠道粘膜吸收的量 很少，可避免吸入后出现类似阿托品的一些副作用。并且长期吸入异丙托溴铵未发 现耐药和明显的副作用。沙丁胺醇为起效迅速、作用持久的长效β2受体激动剂，具 有较快扩张支气管平滑肌的作用，弥补了异丙托溴铵起效较慢的缺点。沙丁胺醇还 具有一定的止咳作用，可明显减少咳嗽频率。
现有技术中公开了含有异丙托溴铵和沙丁胺醇的口服制剂和雾化吸入溶液。一 方面异丙托铵口服制剂不易从胃肠道吸收，也不易进入呼吸中枢，生物利用度较低， 因此含有异丙托溴铵和沙丁胺醇的口服制剂疗效较差；另一方面，含有异丙托溴铵 和沙丁胺醇雾化吸入溶液虽然疗效较口服制剂好，但室温稳定性差且吸入效率低， 并且易被微生物污染。
发明内容
本发明的目的是提供一种能直接作用于患部，具有显效快，使用方便的治疗慢 性阻塞性肺部疾病及哮喘等呼吸系统疾病的吸入粉雾剂。
为了实现上述发明目的，本发明提供的治疗慢性阻塞性肺疾病及哮喘等呼吸系 统疾病的吸入粉雾剂含有：
(1)第一活性成分异丙托铵，其所有互变异构体、对映异构体、立体异构体、 酸酐、酸加成盐、碱式盐类、溶剂化物或衍生物；
(2)第二活性成分沙丁胺醇，沙丁胺醇药学上可接受的其他盐选自硫酸沙丁胺 醇或沙丁胺醇其他的有机酸盐，并且该第一活性成分与第二活性成分的质量比为 1：10到15：1；
(3)一种或多种药学上可接受的载体；
按配方比例，取异丙托铵和沙丁胺醇混匀并粉碎至平均粒径1-5μm，取干燥后 载体粉碎至平均粒径1-5μm，将上述粉末混匀后填充到灌装机中制成粉雾剂。
所述的第一种性成分为异丙托溴铵。
所述的第二种性成分为硫酸沙丁胺醇。
抗胆碱能支气管扩张剂异丙托铵是一种非脂溶性季铵类药物，可竞争性抑制乙 酰胆碱对气道平滑肌的收缩作用。通过抑制细胞内环磷鸟苷(cGMP)生成，减少环 磷腺苷(cAMP)降解，降低细胞内钙离子浓度，使气道平滑肌松弛、肥大细胞释放 炎性介质下降，终止气道呼吸，呼吸阻力减小。一般认为迷走神经纤维及M胆碱受 体的分布密度随气道口径变小而相应降低，故异丙托铵对中央气道的扩张作用较强。
沙丁胺醇(Salbutamol)为选择性β2受体激动剂，通过一系列生物化学反应松 弛支气管平滑肌，抑制炎症介质释放、增加气道纤毛运动，吸药后数分钟即可起效， 与异丙托溴铵合用可达到最大解痉效果。
本发明将含有异丙托铵和沙丁胺醇作为活性成分，将微粉化的药物与适宜的载 体以单剂量硬胶囊或多计量贮库形式，经适当的吸入装置，能够主动吸入至肺部应 用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，疗效显著，作用强。
异丙托铵是一种抗胆碱能药，在此异丙托铵包括但不限于：异丙托铵的所有互 变异构体、对映异构体、立体异构体、酸酐、酸加成盐、碱式盐类、溶剂化物、类 似物和衍生物。
在本发明中，异丙托铵的可接受盐类包括但不限于卤化物盐类例如溴化物、氯 化物、碘化物。
在本发明的一个可实施方案中，优选异丙托铵的盐是其溴化物，化学名为3-(3- 羟基-1-氧代-2-苯基丙氧基)-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷溴 化物。
异丙托溴铵是阿托品的四胺衍生物，难溶于脂质，经呼吸道或为肠道粘膜吸收 的量很少，可避免吸入后出现类似阿托品的一些副作用。并且长期吸入异丙托溴铵 未发现耐药和明显的副作用。沙丁胺醇为起效迅速、作用持久的长效β2受体激动剂， 具有较快扩张支气管平滑肌的作用，弥补了异丙托溴铵起效较慢的缺点。
在本发明中，该第一活性成分与第二活性成分的质量比约为1：100到90.5：1； 该第一活性成分与第二活性成分的质量比优选约为1：10到15：1；
当第一活性成分是异丙托溴铵时，该活性成分的用量约为0.001～0.9mg，在一 个可实施的方案中，有效治疗量的异丙托溴铵可包括约为0.018mg异丙托溴铵。
有效治疗量沙丁胺醇可包括约为0.001mg-为3.5mg的沙丁胺醇。在此，沙丁胺 醇的效力相当于约0.012mg-4.22mg的硫酸沙丁胺醇。在一个可实施方案中，治疗 有效量的沙丁胺醇可包括约0.09mg硫酸沙丁胺醇。
经试验证明，粒径在0.5-7μm的药物微粒才能到达肺部发挥药效，本发明中 吸入粉末中药物微粒的粒径控制在5μm以下。
在本发明中，异丙托铵和沙丁胺醇可负载于各种药用载体中，合适的载体包括 但不限于乳糖、葡聚糖、甘露糖醇或葡萄糖。乳糖因与肺部的不良反应较少而成为 首选的载体，尤其是一水合物。粉雾剂载体的作用多为吸附药用微粒。载体与药物 的吸附既不能太紧密也不能过于疏松，太过紧密则药物微粒与载体无法在吸入气流 扰动中有效的分离，含药载体大部分沉积于上呼吸道，导致药物无法到达肺深部发 挥药效；太疏松则可能在吸入过程中与载体过早分离而吸附于胶囊或者贮库中，导 致剂量降低。而且粉雾剂载体的粒径应为1-10μm，粒径增大则对呼吸道的刺激性 增加，降低病人的使用顺应性；粒径减小则流动性变差，排空率下降，影响药效。 故本发明控制载体粒径在1-5μm，刺激性小且排空率高。
异丙托溴铵口服不易从胃肠道吸收，也不易进入呼吸中枢，本发明提供的吸入 粉雾剂与传统口服剂相比，该吸入粉雾剂能直接作用于患部，具有显效快，服用方 便等特点，也更易为COPD患者所接受。本发明提供的吸入粉雾剂与气雾剂相比具有 一下优点：一是给药器具可以多次重复使用，吸入粉雾剂生产工艺过程、加工设备 相对简单，因此价格更具有优势。同时，吸入粉雾剂不使用抛射剂和溶剂，减轻了 对患者的刺激，提高了药物的稳定性，减少了环境污染，二是吸入粉雾剂的室温稳 定性好、吸入效率高且不易被微生物污染。
具体实施方式
在以下实施例中将进一步举例说明本发明，这些实施例仅用于说明本发明而对 本发明没有限制。
实施例1.
0.018mg/0.09mg规格的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇吸入粉雾剂(以胶囊型为例) 的处方组成如下：以1000000粒胶囊计，其中含
异丙托溴铵 15g
硫酸沙丁胺醇 50g
乳糖 2.00kg
制备方法：在室温条件下，取15g异丙托溴铵和50g硫酸沙丁胺醇混匀，粉碎至平 均粒径2μm；取干燥后乳糖粉碎至平均粒径2μm，与上述粉末混匀，然后将该粉 末填充到灌装机中制成粉雾剂。
实施例2.
0.5mg/0.05mg规格的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇吸入粉雾剂(以胶囊型为例)的 处方组成如下：以1000000粒胶囊计，其中含
异丙托溴铵 500g
硫酸沙丁胺醇 50g
乳糖 2.00kg
制备方法：在室温条件下，取500g异丙托溴铵和50g硫酸沙丁胺醇混匀，粉碎至平 均粒径2μm；取干燥后乳糖粉碎至平均粒径3μm，与上述粉末混匀，然后将该粉 末填充到灌装机中制成粉雾剂。
实施例3.
0.25mg/0.05mg规格的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇吸入粉雾剂(以胶囊型为例) 的处方组成如下：以1000000粒胶囊计，其中含
异丙托溴铵 250g
硫酸沙丁胺醇 50g
乳糖 2.00kg
制备方法：在室温条件下，取250g异丙托溴铵和50g硫酸沙丁胺醇混匀，粉碎至平 均粒径2μm；取干燥后乳糖粉碎至平均粒径2μm，与上述粉末混匀，然后将该粉 末填充到灌装机中制成粉雾剂。
实施例4
0.015mg/0.015mg规格的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇吸入粉雾剂(以胶囊型为例) 的处方组成如下：以1000000粒胶囊计，其中含
异丙托溴铵 15g
硫酸沙丁胺醇 15g
乳糖 2.00kg
制备方法：在室温条件下，取15g异丙托溴铵和15g硫酸沙丁胺醇混匀，粉碎至平 均粒径2μm；取干燥后乳糖粉碎至平均粒径45μm，与上述粉末混匀，然后将该 粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。
实施例5
0.05/0.025mg规格的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇吸入粉雾剂(以胶囊型为例)的 处方组成如下：以1000000粒胶囊计，其中含
异丙托溴铵 50g
硫酸沙丁胺醇 25g
乳糖 2.00kg
制备方法：在室温条件下，取50g异丙托溴铵和25g硫酸沙丁胺醇混匀，粉碎至平 均粒径3μm；取干燥后乳糖粉碎至平均粒径3μm，与上述粉末混匀，然后将该粉 末填充到灌装机中制成粉雾剂。
实施例6
0.018/0.27mg规格的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇吸入粉雾剂(以胶囊型为例)的 处方组成如下：以1000000粒胶囊计，其中含
异丙托溴铵 18g
硫酸沙丁胺醇 270g
乳糖 2.00kg
制备方法：在室温条件下，取18g异丙托溴铵和270g硫酸沙丁胺醇混匀，粉碎至平 均粒径3μm；取干燥后乳糖粉碎至平均粒径3μm，与上述粉末混匀，然后将该粉 末填充到灌装机中制成粉雾剂。
下面通过试验数据来进一步说明本发明的有益效果。
研究对象：抽取符合诊断标准的COPD及哮喘等呼吸系统疾病急性发作患者60 例，所有病例入院前10天未使用皮质醇药物。随机抽取病例，分为A、B两组。A 组：30例(男16例，女14例)，平均年龄59.5±10.6；B组：30例(男20例， 女10例)，平均年龄58.3±9.7。联合应用异丙托溴铵、沙丁胺醇干粉吸入治疗(B 组)COPD急性发作患者，A组雾化吸入异丙托溴铵和沙丁胺醇溶液作为对照，测 量吸入前、后呼气流量峰值(PEF)及疗程前、后第一秒用力呼气量占用力肺活量 百分率(FEV1％)变化。
研究方法：两组分别采用以下方法进行治疗：A组，生理盐水3ml+0.025％异丙 托溴铵溶液1ml+0.5％沙丁胺醇溶液1ml(共5ml)，每次低流量雾化吸入20min，每 天两次；B组，0.018mg/0.09mg沙丁胺醇和异丙托溴铵粉末吸入剂(实施例1)， 每次一吸，每天两次。吸入前后30min各测PEF3次，取最大PEF值，计算PEF的改 善率。
疗程一周，结束后复查FEV1％进行比较。
疗效标准：PEF改善率：优秀：>36％，良好：26％-35％，一般16％-25％，较差： <15％。FEV1％改善程度：优秀：>26％，良好：16％-25％，一般：0-15％。
统计学分析：数据用x2检验，P<0.05为差异有显著性。
实验结果：
1.各组PEF变化情况见表1
表1 各组PEF改善率比较(例，％)
组别优秀良好一般较差A组(n＝30)8(26.7％)13(43.3％)6(20.0％)3(10.0％)B组(n＝30)11(36.7％)14(45.2％)3(9.68％)2(6.45％)
两组PEF改善率比较，B组优秀及良好率为81.9％，高于A组(70％)。P<0.05， 差异有显著性。
2.各组FEV1％变化情况见表2
表2 疗程前后FEV1％增加情况比较(例，％)
组别优秀良好一般A组(n＝30)9(30.0％)10(33.3％)11(36.7％)B组(n＝30)13(43.3％)12(40.0％)5(16.7％)
两组FEV1％均有增加，但是B组优秀及良好率为83.3％，高于A组(63.3％)。P <0.05，表明差异有显著性。
3.各组临床症状变化的情况
A组雾化吸入5-10min后喘息开始缓解，疗程结束后咳嗽、咳痰等症状明显好 转。B组干粉吸入5-10min后喘息开始明显缓解，疗程结束后咳嗽、咳痰症状以及 生命质量各项指标均明显好转。两组患者在治疗期间均无明显口干、心悸及心率和 呼吸增快等不良反应。
异丙托溴铵作用于胆碱能节后神经节，抑制鸟苷酸环化酶活性，降低细胞内 cGMP的合成，并可使cAMP降解减少，造成细胞内cAMP/cGMP比值增加，舒张支气 管平滑肌，导致气管内粘液分泌减少，对化痰有一定改善作用；沙丁胺醇可增加气 管粘液纤毛清除能力，促进气管排除作用，改善呼吸肌收缩力；沙丁胺醇还具有一 定的止咳作用，可明显减少咳嗽频率。两者联合吸入给药后可直接进入气管，迅速 发挥作用，明显改善症状。
通过上面的数据和分析，吸入有效成分为沙丁胺醇和异丙托溴铵的吸入粉雾剂 是快速缓解COPD各种急性发作及哮喘等呼吸系统疾病的理想措施，对重症哮喘更是 快速解决支气管痉挛、改善缺氧的重要治疗手段，且操作简便，安全可靠。