技术领域
本发明涉及慢性鼻窦炎的预防和/或治疗剂。
背景技术
鼻窦是由上颌窦、筛窦、额窦和蝶窦组成的鼻腔周围的骨空腔部 分，分别与鼻腔相连接在一起。鼻窦炎是这些空腔部分中的一个或以 上空腔部分的任一个中的、因病毒性、细菌性或真菌性感染等引起的 非过敏性的或因过敏性反应导致的过敏性的炎症，其中慢性或复发性 炎症称作慢性鼻窦炎(Merck Index，第17版，第7节，86章等)。
炎症一旦转为慢性，鼻窦粘膜便会变厚(粘膜肥厚)，通向鼻腔 的出口变窄，腔内分泌的粘液蓄积在鼻窦中。同时，增厚的粘膜部分 结块、形成鼻息肉而阻塞鼻腔。慢性鼻窦炎可见的症状有鼻漏(前鼻 漏)、鼻涕、鼻阻塞(鼻塞)、嗅裂阻塞等。另外，慢性鼻窦炎患者 除鼻部症状外，还主诉有头痛、面部疼痛、疲劳、注意力下降、睡眠 障碍、味觉障碍、嗅觉障碍等症状。进一步地，慢性鼻窦炎患者中， 鼻腔或鼻窦的炎症波及至中耳有时会引起中耳炎，下降至咽喉的鼻涕 (后鼻漏)有时会引起慢性咽喉炎、慢性支气管炎等。
过敏性慢性鼻窦炎中，例如有伴随阿斯匹林哮喘的过敏性慢性鼻 窦炎，伴随过敏性鼻炎的过敏性慢性鼻窦炎等。
另外，近年来，慢性鼻窦炎的病态呈现多样化，无论是否有过敏 性反应，粘膜上均有显著的嗜酸细胞浸润，出现了对大环内酯类疗法 具耐药性的难治性慢性鼻窦炎。例如，已知有伴随嗜酸细胞性鼻窦炎 的慢性鼻窦炎、伴随支气管哮喘的慢性鼻窦炎等(耳鼻咽喉科展望， 2001年，第44卷，p.195-201；耳鼻咽喉科展望，2002年，第45卷， p.239-241)。
作为慢性鼻窦炎的治疗，有药物治疗、鼻窦洗涤、鼻涕引流、喷 雾治疗等保守治疗，数次的门诊治疗难以完全治愈，且大都治疗期较 长。而且，这些保守治疗如果进行2～6个月，症状亦未见改善，症状 或粘膜炎症严重时还必须进行手术。作为药物治疗，已知有长期少量 使用14员环大环内酯类抗生素(红霉素、克拉霉素、罗红霉素)等的 方法(日医大志，1999年，第66卷，p.406)。
另一方面，已知二苯并[b，e]氧杂衍生物或其药理学可容许的 盐，可作为具有例如抗过敏作用、抗炎作用、抗哮喘作用等的化合物 (参见专利文献1，专利文献2，专利文献3，专利文献4，专利文献 5，专利文献6，非专利文献1)。
其中，已知(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并 [b，e]氧杂-2-乙酸(以下称为化合物1)具有组胺拮抗作用(参见 非专利文献2，非专利文献3)、抑制化学传递物质游离的作用(参见 非专利文献4)、抑制炎性细胞因子游离的作用(参见非专利文献5)、 抑制过速激肽游离的作用(参见非专利文献6)等，并作为抗过敏剂 应用于临床。而且，III期临床试验表明，化合物1对过敏性鼻炎的鼻 塞症状有高度改善作用(参见非专利文献7)。另外，在使用豚鼠进 行的基础实验中，得知化合物1对实验性过敏性鼻炎模型的鼻塞反应 具有抑制作用(参见非专利文献8)。
专利文献1：特公平5-86925号公报
专利文献2：美国专利第1282365号说明书
专利文献3：特开昭56-150082号公报
专利文献4：特开昭58-126883号公报
专利文献5：特开昭59-227879号公报
专利文献6：特开昭60-28972号公报
非专利文献1：Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)， 1978年，第21卷，p.633-639
非专利文献2：药理与临床，1995年，第5卷，p.1817-1824
非专利文献3：药理与临床，1995年，第5卷，p.1825-1835
非专利文献4：International Archives of Allergy and Immunology(Int.Arch.Allergy Immunol.)，1996年，第110卷， p.57-63
非专利文献5：Acta Ophthalmologica Scandinavia(Acta Ophthamol.Scand.)，1999年，第228卷，p.33-37
非专利文献6：Japanese Journal of Pharmacolgy(Jpn.J. Pharmacol.)，2001年，第117卷，p.967-973
非专利文献7：耳鼻，1996年，第42卷，p.633-658
非专利文献8：《アレルギ一の臨床》(变态反应临床)，2003 年，第23卷，p.63-75
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的是提供含有以二苯并[b，e]氧杂衍生物或其药理 学可容许盐作为有效成分的慢性鼻窦炎的预防和/或治疗剂。
解决课题的方法
本发明涉及以下(1)～(21)。
(1)含有式(I)或其药理学可容许的盐作为有效成分的慢性鼻 窦炎的预防和/或治疗剂。
(式中，R1、R2和R3相同或不同，表示氢原子或低级烷基，m和n 相同或不同，表示1-4的整数)表示的二苯并[b，e]氧杂衍生物(以 下称为化合物(I))
(2)含有式(IA)表示的(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11- 二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸或其药理学可容许的盐作为有效成分 的慢性鼻窦炎的预防和/或治疗剂。
(3)上述(1)或(2)所述的慢性鼻窦炎的预防和/或治疗剂， 其中，慢性鼻窦炎为过敏性慢性鼻窦炎。
(4)上述(1)或(2)所述的慢性鼻窦炎的预防和/或治疗剂， 其中，慢性鼻窦炎为非过敏性慢性鼻窦炎。
(5)含有式(I)(式中，R1、R2、R3、m和n分别与前述定义相 同)表示的二苯并[b，e]氧杂衍生物或其药理学可容许的盐作为有效 成分的慢性鼻窦炎症状改善剂。
(6)含有式(I A)表示的(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11- 二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸或其药理学可容许的盐作为有效成分 的慢性鼻窦炎症状改善剂。
(7)上述(5)或(6)所述的慢性鼻窦炎症状改善剂，其中，慢 性鼻窦炎为过敏性慢性鼻窦炎。
(8)上述(5)或(6)所述的慢性鼻窦炎症状改善剂，其中，慢 性鼻窦炎为非过敏性慢性鼻窦炎。
(9)上述(5)～(8)中任一项所述的慢性鼻窦炎症状改善剂， 其中，症状为鼻腔内壁隆肿。
(10)上述(5)～(8)中任一项所述的慢性鼻窦炎症状改善剂， 其中，症状为鼻漏。
(11)上述(5)～(8)中任一项所述的慢性鼻窦炎症状改善剂， 其中，症状为后鼻漏。
(12)上述(5)～(8)中任一项所述的慢性鼻窦炎症状改善剂， 其中，症状为头痛。
(13)上述(5)～(8)中任一项所述的慢性鼻窦炎症状改善剂， 其中，症状为面部疼痛。
(14)上述(5)～(8)中任一项所述的慢性鼻窦炎症状改善剂， 其中，症状为鼻粘膜膨胀。
(15)上述(5)～(8)中任一项所述的慢性鼻窦炎症状改善剂， 其中，症状为鼻塞。
(16)上述(5)～(8)中任一项所述的慢性鼻窦炎症状改善剂， 其中，症状为单纯X光片上作为阴影被确认的炎症。
(17)上述(5)～(8)中任一项所述的慢性鼻窦炎症状改善剂， 其中，症状为鼻粘膜肥厚或鼻息肉。
(18)慢性鼻窦炎的预防和/或治疗方法，其特征在于，给予有效 剂量的如式(I)表示的二苯并[b，e]氧杂衍生物或其药理学可容许 的盐。
(式中，R1、R2和R3相同或不同，表示氢原子或低级烷基，m和n 相同或不同，表示1-4的整数)
(19)慢性鼻窦炎的预防和/或治疗方法，其特征在于，给予有效 剂量的如式(IA)表示的(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11- 二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸或其药理学可容许的盐。
(20)式(I)表示的二苯并[b，e]氧杂衍生物或其药理学可容 许的盐在制备慢性鼻窦炎的预防和/或治疗剂中的应用。
(式中，R1、R2和R3相同或不同，表示氢原子或低级烷基，m和n 相同或不同，表示1-4的整数)
(21)式(IA)表示的(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11- 二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸或其药理学可容许的盐在制备慢性鼻 窦炎的预防和/或治疗剂中的应用。
发明效果
根据本发明，可提供含有以二苯并[b，e]氧杂衍生物或其药理学 可容许的盐作为有效成分的慢性鼻窦炎的预防和/或治疗剂。
具体实施方式
作为式(I)的各基团定义中的低级烷基，例如可举出直链状或 支链状的碳原子数1～8的烷基，具体可举出甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。
作为化合物(I)或化合物1的药理学可容许的盐，例如可举出 药理学可容许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加 成盐等。
作为化合物(I)或化合物1的药理学可容许的酸加成盐，例如 可举出盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，乙酸盐、马来酸盐、富 马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐；作为药理学可 容许的金属盐，例如可举出钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱 土类金属盐，铝盐、锌盐等；作为药理学可容许的铵盐，例如可举出 铵、四甲基铵等盐；作为药理学可容许的有机胺加成盐，例如可举出 吗啉、哌啶等加成盐；作为药理学可容许的氨基酸加成盐，例如可举 出赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等加成盐。其中， 更优选单盐酸盐。
化合物(I)或化合物1的制造方法无特殊限定，化合物(I) 或化合物1可通过例如特公平5-86925号公报等所述的方法或参照其 的方法得到。另外，中间体可以不经过特殊纯化而用于后续反应。
上述制造方法中的目标化合物，可使用有机合成化学常用的纯化 方法，例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、附以各种色谱 法等进行分离纯化。
要制得化合物(I)或化合物1的盐时，在以盐的形式制得化合 物(I)或化合物1的情况下，可以直接纯化，另外，在以游离形式 制得的情况下，可将化合物(I)或化合物1溶解或混悬于适当溶剂 中，加入酸或碱形成盐。
另外，化合物(I)、化合物1及其药理学可容许的盐，亦可以 以与水或各种溶剂合物的形式存在，这些加合物也可以用作为本发明 的慢性鼻窦炎的预防和/或治疗剂。
本发明中作为被预防和/或治疗的慢性鼻窦炎，例如可举出病毒 性、细菌性或真菌性感染等引起的非过敏性慢性鼻窦炎，伴有阿斯匹 林哮喘的过敏性慢性鼻窦炎，并发长年性过敏性鼻炎的慢性鼻窦炎等 伴有过敏性鼻炎的过敏性慢性鼻窦炎，伴有嗜酸细胞性鼻窦炎的慢性 鼻窦炎，伴有支气管哮喘的慢性鼻窦炎等的难治性慢性鼻窦炎等。同 时，本发明的慢性鼻窦炎的预防和/或治疗剂，能够预防、改善或治疗 慢性鼻窦炎的各种症状(例如鼻粘膜肥厚、鼻息肉、鼻漏、鼻涕、鼻 塞、嗅裂阻塞、后鼻漏等鼻部症状，头痛、面部疼痛、疲劳、注意力 下降、睡眠障碍、味觉障碍、嗅觉障碍等症状，中耳炎、慢性咽喉炎、 慢性支气管炎等次生症状等)。
化合物(I)、化合物1或其药理学可容许的盐，可直接单独使 用，但通常期望以各种医药制剂而提供。同时，这些医药制剂是可用 于动物和人的。
本发明涉及的医药制剂，可以单独或作为与任意其他有效成分的 混合物而含有作为活性成分的化合物1或其药理学可容许的盐。另外， 这些医药制剂，可通过将活性成分与药理学可容许的一种或一种以上 的载体混合在一起，使用制剂学技术领域内公知的任意方法来制造。
作为混合的其他有效成分，例如可举出红霉素、克拉霉素、罗红 霉素等。
给药途径期望使用实际中最有效的途径，可举出口服或例如皮下、 静脉内、鼻腔内等非口服给药途径。
给药形式可举出片剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂等。
适合口服给药的例如糖浆剂之类的液体配制物，可使用水、蔗糖、 山梨糖醇、果糖等糖类，聚乙二醇、丙二醇等二醇类、芝麻油、橄榄 油、大豆油等油类、对羟基苯甲酸酯类等防腐剂、草莓香精、薄荷油 等香料类物质等制造。另外，片剂、散剂、颗粒剂等可使用乳糖、葡 萄糖、蔗糖、甘露醇等赋形剂、淀粉、海藻酸钠等崩解剂，硬脂酸镁、 滑石等润滑剂，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶等粘合剂、脂肪酸酯 等表面活性剂、甘油等增塑剂等进行制造。
用于皮下或静脉内给药(也包括连续给药)的注射剂中，可制成 例如溶液、混悬液、乳浊液、使用时溶解或混悬于溶剂后使用的固体 注射剂等。溶液、混悬液和乳浊液可将化合物(I)或化合物1或其 药理学可容许的盐在溶剂中溶解、混悬或乳化而来制备。作为溶剂， 可使用例如注射用蒸馏水、生理盐水、缓冲液(磷酸缓冲液等)、植 物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇类等，以及它们的组合等。并且， 这些注射剂中也可以含有稳定剂、助溶剂(谷氨酸、天冬氨酸、聚山 梨酯80(注册商标)等)、助悬剂、乳化剂、无痛化剂、缓冲剂、防 腐剂等。这些均可在最后工序中施加灭菌或无菌操作进行制备。另外， 也可制备无菌固体制剂，例如制成冻干品等，在给药前溶解或混悬于 无菌注射用蒸馏水或其他溶剂后使用。
作为鼻腔内给药的外用剂，例如可举出外用液体制剂等，它们可 配制成溶液、混悬液、乳浊液、用时溶解或混悬于溶剂后使用的固体 制剂。溶液、混悬液和乳浊液可将化合物1或其药理学可容许的盐在 溶剂中溶解、混悬或乳化后配制。作为溶剂，可使用例如生理盐水、 缓冲液(磷酸缓冲液等)、丙二醇、聚乙二醇等以及它们的组合等。 进而，这些外用液体制剂也可以含有稳定剂、助溶剂(谷氨酸、天冬 氨酸等)、助悬剂(聚山梨酯80(注册商标)、羧甲基纤维素或聚乙 烯醇这样的赋予粘性的高分子等)、乳化剂、缓冲剂、防腐剂等。
化合物(I)或化合物1或其药理学可容许的盐的给予剂量和给 予次数，随给药形式、患者的年龄、体重、应治疗症状的性质或严重 程度等的不同而不同，通常口服给药时，成人每人0.01mg～1g，优选 0.05～50mg，1日1次至数次给药。静脉内给药等非口服给药场合， 成人每人0.001mg～100mg，优选0.01～10mg，1日1次至数次给药。 不过，这些给药量和给药次数根据上述种种条件的不同而有所变动。
以下，使用试验例更具体说明化合物(I)对慢性鼻窦炎的效果。
试验例1：化合物1的单盐酸盐(盐酸奥洛他定)对慢性鼻窦炎 的效果1
诊断为慢性鼻窦炎的患者(女性，51岁)每日仅口服盐酸奥洛他 定(Allelock(注册商标)，5mg片；协和发酵工业株式会社)，1 次1片，1日2次(早饭后，晚睡前)(10mg/1日)。盐酸奥洛他定 服用前和服用2个月后分别进行计算机X线断层摄影(CT)，观察症 状的变化。另外，在服用盐酸奥洛他定前，观察到该患者右鼻腔充满 鼻息肉，该患者有头痛、右鼻塞、脓性鼻漏、粘膜肥厚引起的右嗅裂 阻塞等症状。此外，在服用Klacid(注册商标)(通用名：克拉霉素) 和/Neuzym(注册商标)(通用名：氯化溶菌酶)2个月以上后，这些 症状未见改善。
从CT图可确认，通过服用盐酸奥洛他定2个月，右鼻腔中充满 的鼻息肉和软组织密度肿块基本消失。同时，右筛窦、右蝶窦、右额 窦等中充满的软组织密度影基本消失，通气良好。而且内侧壁向鼻腔 侧的膨隆、粘膜肥厚引起的右嗅裂阻塞等也减轻。
另外，通过服用2个月的盐酸奥洛他定，鼻漏和头痛的自觉症状 也消失。
从以上结果可知，盐酸奥洛他定改善了慢性鼻窦炎患者的自觉症 状(鼻漏、头痛等)和CT图上可确认的症状(鼻息肉、鼻塞、内侧壁 向鼻腔侧的膨隆、粘膜肥厚引起的右嗅裂阻塞等)。即，可知盐酸奥 洛他定对慢性鼻窦炎具有临床效果。
试验例2：盐酸奥洛他定对并发长年性过敏性鼻炎的慢性鼻窦炎 患者的效果
并发长年性过敏性鼻炎的慢性鼻窦炎患者(24例，平均年龄33.8 岁，患病期61.5±59.7日)，每日口服盐酸奥洛他定(Allelock(注 册商标)5mg片；协和发酵工业株式会社)，1次1片，1日2次(早 饭后，晚睡前)(10mg/1日)。其间，可以合用Mucodyne(注册商标) (通用名：羧甲司坦)、Dasen(注册商标)(通用名：舍雷肽酶)、 Polaramine(注册商标)(通用名：d-马来酸氯苯那敏)、Klacid(注 册商标)(通用名：克拉霉素)等，将其记录于调查表中。此外，这 些药物是以治疗为目的、在本试验之前开始服用的。服药第8周，分 别调查各患者1)喷嚏、2)鼻漏、3)鼻塞、4)日常生活障碍、5) 粘膜肿胀、6)头痛·头重以及7)后鼻漏的改善度。参见《2002年版 鼻过敏症(アレルギ一)诊断指南(修正第4版)》进行各症状程度 的判别，对各种不同症状，其改善度的评价可将给药前具有该症状的 患者作为对照，分为消失、显著改善、改善和不变4个标准进行评价。 改善率是以改善以上(消失、显著改善和改善)的评价判为有效，计 算出有效数相对于给药前具有该症状患者数(病例数)的比例(％)。 其结果如表1所示。
表1
并发长年性过敏性鼻炎的慢性鼻窦炎症状的分别改善度 消失 显著改善 改善 不变 病例数 改善率 喷嚏 8 0 3 1 12 91.7％ 鼻漏 4 2 5 4 15 73.3％ 鼻闭塞 4 3 7 2 16 87.5％ 日常生活障碍 3 3 8 2 16 87.5％ 粘膜肿胀 0 1 13 2 16 87.5％ 头痛·头重 5 0 0 0 5 100％ 后鼻漏 3 0 0 0 3 100％
从表1的结果可知，盐酸奥洛他定改善了并发长年性过敏性鼻炎 的慢性鼻窦炎患者中可见的喷嚏、鼻漏、鼻塞、日常生活障碍、粘膜 肿胀、头痛·头重以及后鼻漏的症状。即，盐酸奥洛他定对并发长年 性过敏性鼻炎的慢性鼻窦炎具有临床效果。
从试验例1和2的结果可知，化合物1及其药理学可容许的盐， 对并发长年性过敏性鼻炎的慢性鼻窦炎这样的过敏性慢性鼻窦炎、非 过敏性慢性鼻窦炎等慢性鼻窦炎的症状的改善和/或治疗有效。
试验例3：盐酸奥洛他定对慢性鼻窦炎的效果2
诊断为慢性鼻窦炎的患者(31岁)按照下述处方方案服用盐酸奥 洛他定(Allelock(注册商标)，5mg片；协和发酵工业株式会社) (共21日)。
<处方方案>
1.最初7日(联合用药)
按下述处方联合服用3种药物。另外，按处方顿服SG颗粒。
盐酸奥洛他定5mg片：1次1片，1日2次，口服7日(10mg/1 日)
Gatiflo(注册商标)(通用名：加替沙星)200mg片：1次1片， 1日2次，口服4日(400mg/1日)
和
Mucodyne(注册商标)(通用名：羧甲司坦)500mg片：1次1 片，1日3次，口服7日(1500mg/1日)
2.接下来的14日(单独服用盐酸奥洛他定)
接着，按下述处方只服用盐酸奥洛他定。
盐酸奥洛他定5mg片：1次1片，1日2次，口服14日(10mg/1 日)
上述药物服用前和服用21日后，分别实施单纯X光照射，观察 症状的变化。
在服用上述药物前，该患者可见脓性鼻涕、鼻塞感、两颊疼痛(面 部疼痛)、头痛等自觉症状，在单纯X光片中，确认在筛窦和左右上 颌窦中有显示鼻窦炎炎症的阴影。
通过最初7日的联合用药，确认改善了脓性鼻涕、鼻塞感等鼻部 症状，两颊疼痛(面部疼痛)和头痛消失。进而，通过接下来的14 日单独服用盐酸奥洛他定，确认脓性鼻涕、鼻塞感等鼻部症状消失， 也未见鼻粘膜肿胀等，鼻状态正常。而且确认，通过共计21日的服用 盐酸奥洛他定，由单纯X光片确认的筛窦和左右上颌窦中有显示鼻窦 炎炎症的阴影完全消失。
从上述结果可知，盐酸奥洛他定改善了慢性鼻窦炎患者的自觉症 状(脓性鼻涕、鼻闭塞感、两颊疼痛、头痛)和单纯X光片确认的症 状(鼻窦炎的炎症)。即，可知盐酸奥洛他定对非过敏性慢性鼻窦炎 具有临床效果。
试验例4：盐酸奥洛他定对慢性鼻窦炎的效果3
诊断为慢性鼻窦炎的患者(54岁)按照下述处方方案服用盐酸奥 洛他定(Allelock(注册商标)5mg片；协和发酵工业株式会社)(共 35日)。
<处方方案>
1.最初7日(联合用药)
按下述处方联合服用3种药物。
盐酸奥洛他定5mg片：1次1片，12次，口服7日(10mg/1 日)
Gatiflo(注册商标)(通用名：加替沙星)200mg片：1次1片， 1日2次，口服4日(400mg/1日)
以及
Mucodyne(注册商标)(通用名：羧甲司坦)500mg片：1次1 片，1日3次，口服7日(1500mg/1日)
2.接下来的14日(联合用药)
接着，按下述处方联合服用2种药物。
盐酸奥洛他定5mg片：1次1片，1日2次，口服14日(10mg/1 日)
以及
Mucodyne(注册商标)(通用名：羧甲司坦)500mg片：1次1 片，1日3次，口服14日(1500mg/1日)
3.接下来的14日(单独服用盐酸奥洛他定)
然后，按下述处方只服用盐酸奥洛他定。
盐酸奥洛他定5mg片：1次1片，1日2次，口服14日(10mg/1 日)
上述药物服用前和服用35日后，分别实施单纯X光照射，观察 症状的变化。
在服用上述药物前，该患者可见脓性鼻涕、后鼻漏、倦怠感、左 颊疼痛(面部疼痛)等自觉症状，在单纯X光片中，确认筛窦和左右 上颌窦中有显示鼻窦炎炎症的阴影。
通过最初7日的联合用药，后鼻漏未见改善，但确认脓性鼻涕减 少并基本消失，左颊疼痛(面部疼痛)和倦怠感消失。进而，通过接 下来的14日联合用药，确认脓性鼻涕、后鼻漏等鼻部症状消失，也未 见鼻粘膜肿胀等，鼻状态正常。接着，通过单独服用盐酸奥洛他定， 自觉症状全部消失。而且确认，通过共计35日的服用盐酸奥洛他定， 单纯X光片确认的筛窦和左右上颌窦中显示鼻窦炎炎症的阴影完全消 失。
从上述结果可知，盐酸奥洛他定改善了慢性鼻窦炎患者的自觉症 状(脓性鼻涕、后鼻漏、倦怠感、左颊疼痛)以及单纯X射线照片确 认的症状(鼻窦炎的炎症)。即，盐酸奥洛他定对非过敏性慢性鼻窦 炎具有临床效果。
试验例5：盐酸奥洛他定对并发过敏性鼻炎的慢性鼻窦炎患者的 效果
并发过敏性鼻炎的慢性鼻窦炎患者(18岁)，口服盐酸奥洛他定 (Allelock(注册商标)5mg片；协和发酵工业株式会社)，1次1 片，1日2次(早饭后，晚睡前)(10mg/1日)，服用2个月。
此外，患者自5年半前左右开始发生严重的喷嚏、鼻闭塞和后鼻 漏的症状，由于使用间断的药物治疗，待自觉症状减轻时便中断治疗， 但在开始使用上述的盐酸奥洛他定进行治疗前，这些症状未见改善。 而且，患者服药开始前，在鼻涕嗜酸细胞检查(鼻涕中的嗜酸细胞数 介于成群存在和轻度扩张肉眼可见的中间程度)和划痕试验(室尘、 念球菌、杉和鸭茅)呈阳性，确认该患者的慢性鼻窦炎并发过敏性鼻 炎。
盐酸奥洛他定服用前、服用开始2周后和1个月后，调查患者的 喷嚏、鼻涕、鼻塞、后鼻漏等自觉症状和下鼻甲粘膜肿胀、水性分泌 物、下鼻甲粘膜色泽等症状(他觉症状)的变化。此外，参见《2002 年版鼻过敏症(アレルギ一)诊断指南(修正第4版)》进行各症状 程度的判别，以表3和表4为准进行。其结果如表2所示。
表2并发过敏性鼻炎的慢性鼻窦炎症状的变化 给药前 给药2周后 给药1个月后 喷嚏 + - - 鼻涕 + - - 鼻塞 ++ - - 后鼻漏 ++ + - 下鼻甲粘膜肿胀 ++ + - 水性分泌物 + + - 下鼻甲粘膜色泽 ++ - -
表3自觉症状的评价 ++++ +++ ++ + - 喷嚏 (每日平均发 生次数) 21次以 上 20～11次 10～6次 5～1次 0 鼻涕 (每日平均擤 鼻涕次数) 21次以 上 20～11次 10～6次 5～1次 0 鼻塞 1整日完 全阻塞 鼻塞很强，1整日大 多数时间用口呼吸 鼻塞强，1整日 时常用口呼吸 几乎不用口呼 吸，但有鼻塞 无 后鼻漏 一直有 较常有 有时有 无
表4他觉症状的评价 +++ ++ + - 下鼻甲粘膜肿胀 看不见中鼻甲 介于(+++)和 (+)之间 可看见中鼻甲中央 无 下鼻甲粘膜色泽 (苍白) (红) (微红) (正常) 水性分泌物 充满 介于(+++)和 (+)之间 附着程度 无
结果，喷嚏、鼻涕、鼻塞、后鼻漏等自觉症状以及下鼻甲粘膜肿 胀、水性分泌物、下鼻甲粘膜色泽等的症状(他觉症状)，随着时间 推移得到改善，2周后或1个月后这些症状消失。
同时，于盐酸奥洛他定给药前和给药开始1个月后及2个月后分 别进实施计算机X线断层摄影(CT)，盐酸奥洛他定给药前和给药开 始2个月后分别实施单纯X光照片(Waters法)，观察症状的变化。
从单纯X光片可以确认，在给药前显示上颌窦有慢性鼻窦炎炎症 的阴影，在单独服用盐酸奥洛他定2个月后消失。
从CT图可以确认，筛窦和上颌窦的粘膜肿胀在单独服用盐酸奥洛 他定1个月后大幅减轻，单独服用盐酸奥洛他定2个月后基本消失。
从以上结果可知，盐酸奥洛他定改善了并发过敏性鼻炎的慢性鼻 窦炎患者的自觉症状(喷嚏、鼻涕、鼻塞、后鼻漏等)、他觉症状(下 鼻甲粘膜肿胀、水性分泌物、下鼻甲粘膜色泽等)以及CT图和单纯X 光片所确认的症状(慢性鼻窦炎的炎症、筛窦和上颌窦中的粘膜肿胀 等)。即，盐酸奥洛他定对并发过敏性鼻炎的慢性鼻窦炎具有临床效 果。
由以上试验例1～5的结果可知，通过给予盐酸奥洛他定，无论 是过敏性还是非过敏性等慢性鼻窦炎，均可得到改善和/或治疗。
以下通过实施例详述本发明，但本发明并不限定于此。
实施例1
片剂：根据常规方法，按以下组成配制片剂。
处方
化合物1的单盐酸盐 5mg
乳糖 61mg
马铃薯淀粉 30mg
聚乙烯醇 3mg
硬脂酸镁 1mg
100mg
实施例2
散剂：根据常规方法，按以下组成配制散剂。
处方
化合物1 10mg
乳糖 190mg
200mg
实施例3
注射剂：根据常规方法，按以下组成配制注射剂
处方
化合物1 2mg
纯化大豆油 200mg
纯化蛋黄卵磷脂 24mg
注射用甘油 50mg
注射用蒸馏水 1.72mL
2.00mL
实施例4
糖浆剂：根据常规方法，按以下组成配制糖浆剂。
处方
化合物1 300mg
精制白糖 40g
对羟基苯甲酸甲酯 40mg
对羟基苯甲酸乙酯 10mg
草莓香精 1mL
蒸馏水 适量
100.00mL