用于治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、睡眠障碍和癫痫症的琥珀酸的胆碱盐.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102223883 A (43)申请公布日 2011.10.19 CN 102223883 A *CN102223883A* (21)申请号 200880132120.X (22)申请日 2008.11.26 A61K 31/194(2006.01) A61P 25/08(2006.01) A61P 25/18(2006.01) A61P 25/22(2006.01) A61P 25/24(2006.01) (71)申请人 伊戈尔安那托利维奇波米特金 地址 俄罗斯联邦莫斯科 (72)发明人 伊戈尔安那托利维奇波米特金 (74)专利代理机构 北京银龙知识产权代理有限 公。

2、司 11243 代理人 金鲜英 钟海胜 (54) 发明名称 用于治疗抑郁症、 焦虑症、 精神分裂症、 睡眠 障碍和癫痫症的琥珀酸的胆碱盐 (57) 摘要 本发明涉及用于治疗抑郁症、 焦虑症、 精 神分裂症、 睡眠障碍或癫痫症的组合物和方 法， 所述组合物包含式 (I) 的琥珀酸单胆碱 盐或其药学上可接受的盐。优选地， 药学上 可 接 受 的 盐 是 式 (II) 的 琥 珀 酸 双 胆 碱 盐 ： (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.05.25 (86)PCT申请的申请数据 PCT/RU2008/000720 2008.11.26 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/06220。

3、6 EN 2010.06.03 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 CN 102223896 A1/1 页 2 1. 一种治疗抑郁症、 焦虑症、 精神分裂症、 睡眠障碍或癫痫症的方法， 包括向所需哺乳 动物施用有效量的式 (I) 的琥珀酸单胆碱盐或其药学上可接受的盐 ： 2. 如权利要求 1 所述的方法， 其中， 所述药学上可接受的盐是式 (II) 的琥珀酸双胆碱 盐 ： 3.如权利要求1所述的方法， 其中， 式(I)的琥珀酸单胆碱盐或其药学上可接受的盐的 有效量为每天 0.1 100mg/kg 体重。 4.如。

4、权利要求1所述的方法， 其中， 式(I)的琥珀酸单胆碱盐或其药学上可接受的盐是 通过选自以下途径所组成的组中的途径进行给药 ： 口服、 粘膜下、 舌下、 口腔、 鼻内、 表皮、 肠 胃外、 眼内、 肌内、 皮下、 静脉内和腹膜内。 5.如权利要求1所述的方法， 其中， 将式(I)的琥珀酸单胆碱盐或其药学上可接受的盐 给药一天或更长的时间。 6. 如权利要求 1 所述的方法， 其中， 所述哺乳动物是人。 7. 式 (I) 的琥珀酸单胆碱盐或其药学上可接受的盐在制备用于在所需哺乳动物中治 疗抑郁症、 焦虑症、 精神分裂症、 睡眠障碍或癫痫症的药物组合物中的用途 ： 8. 如权利要求 7 所述的用途。

5、， 其中， 所述药学上可接受的盐是式 (II) 的琥珀酸双胆碱 盐 ： 9. 一种治疗抑郁症、 焦虑症、 精神分裂症、 睡眠障碍或癫痫症的药物组合物， 其包含 ： (a) 式 (I) 的琥珀酸单胆碱盐或其药学上可接受的盐 ； 和 (b) 药学上可接受的载体 ： 10. 如权利要求 9 所述的药物组合物， 其中， 所述组合物的每单位药物剂型中包含 1 1000mg 式 (I) 的琥珀酸单胆碱盐。 11.如权利要求9所述的药物组合物， 其中， 所述药学上可接受的盐是式(II)的琥珀酸 双胆碱盐 ： 12. 如权利要求 9 所述的药物组合物， 其中， 所述组合物是通过选自以下途径所组成的 组中的途径。

6、进行给药 ： 口服、 粘膜下、 舌下、 口腔、 鼻内、 表皮、 肠胃外、 眼内、 肌内、 皮下、 静脉 内和腹膜内。 权 利 要 求 书 CN 102223883 A CN 102223896 A1/7 页 3 用于治疗抑郁症、 焦虑症、 精神分裂症、 睡眠障碍和癫痫症 的琥珀酸的胆碱盐 发明领域 0001 本发明涉及用于预防或治疗抑郁症、 焦虑症、 精神分裂症、 睡眠障碍和癫痫症的药 物组合物和方法。更特别地， 本发明涉及单胆碱琥珀酸盐在治疗抑郁症、 焦虑症、 精神分裂 症、 睡眠障碍和癫痫症的药物组合物和方法中的用途。 0002 发明背景 0003 专利 RF2228174 公开了琥珀酸的。

7、双胆碱盐用于治疗胰岛素抵抗、 糖尿病、 高脂血 症和血脂异常的用途。专利 RF2281765 公开了琥珀酸的双胆碱盐用于治疗脑缺血症的用 途。专利 RF2281766 公开了琥珀酸的双胆碱盐用于改善认知功能的用途。 0004 但是， 本领域没有发表或公开关于琥珀酸的胆碱盐用于治疗抑郁症、 焦虑症、 精神 分裂症、 睡眠障碍和癫痫症的用途。 0005 令人惊讶地发现， 琥珀酸的单胆碱盐和双胆碱盐具有治疗抑郁症、 焦虑症、 精神分 裂症、 睡眠障碍和癫痫症的作用。 0006 本发明的一个目的是提供含有琥珀酸的胆碱盐的组合物， 以及用于治疗抑郁症、 焦虑症、 精神分裂症、 睡眠障碍和癫痫症的方法。 。

8、发明内容 0007 本发明提供一种治疗抑郁症、 焦虑症、 精神分裂症、 睡眠障碍或癫痫症的的方法， 其包括向所需哺乳动物施用有效量的式 (I) 的琥珀酸单胆碱盐或其药学上可接受的盐 ： 0008 0009 如此处所用的， 术语 “抑郁症” 是指一种精神障碍， 其典型特征是持续的悲伤情绪 和 / 或对大多数的活动失去兴趣。可以优选使用有效量的已知化合物或其药学上可接受的 盐治疗的抑郁障碍的例子包括但不限于 ： 严重抑郁障碍 ( 也叫严重抑郁症、 单相障碍或临 床抑郁症)、 严重抑郁发作、 非典型抑郁症、 抑郁症(情绪)、 忧郁抑郁症、 精神性抑郁症和产 后抑郁症。 0010 如此处所用的， 术语。

9、 “焦虑症” 是指一种焦虑性障碍。可以优选使用有效量的已知 化合物或其药学上可接受的盐治疗的焦虑性障碍的例子包括但不限于 ： 恐慌发作、 恐旷症、 急性应激障碍、 特异性恐惧、 惊恐障碍、 精神活性物质焦虑性障碍、 器质性焦虑障碍、 强迫观 念与行为的焦虑障碍、 创伤后的应激障碍、 广泛性焦虑症和焦虑综合征 NOS。 0011 如此处所用的， 术语 “精神分裂症” 是指一种精神异常， 其包括以下中的至少两项 ： 妄想、 幻觉、 言语紊乱、 严重分裂或紧张型精神分裂症患者行为， 或消极症状。 可以用DSM-IV 标准(APA， 1994， 精神障碍的诊断和统计手册(第四版)， Washingto。

10、n， D.C.)， 以及世界卫生 组织的疾病和有关健康问题的国际统计分类 ICD-10 来诊断病人是精神分裂症患者。 0012 如此处所用的， 术语 “睡眠障碍” 是指一种由许多原因引起的睡眠的分裂模式。可 说 明 书 CN 102223883 A CN 102223896 A2/7 页 4 以优选使用有效量的已知化合物或其药学上可接受的盐治疗的睡眠障碍的例子包括但不 限于 ： 失眠 ( 例如暂时的、 短期的和慢性的 )、 睡眠时相延迟综合征、 安眠药依赖的睡眠障碍 和刺激依赖的睡眠障碍 ； 与难以保持清醒相关的障碍， 如睡眠呼吸暂停、 发作性睡病、 不宁 腿综合征、 阻塞性睡眠呼吸暂停、 中。

11、枢性睡眠呼吸暂停、 特发性睡眠增多症、 呼吸肌虚弱有 关的睡眠障碍 ； 与难以维持规律的睡眠时间相关的障碍， 如休眠状态知觉错误、 轮班工作睡 眠障碍、 慢性时区转换综合征和不规律的睡眠 - 清醒症状 ； 与反常行为相关的障碍， 如夜惊 症 ( 即深眠状态 ) 和梦游症 ( 即梦行 ) ； 以及其他障碍， 如夜磨牙症、 纤维肌痛和梦魇。 0013 如此处所用的， 术语 “癫痫症” 是指一种以经常无端发作为特征的脑功能的障碍。 0014 如此处所用的， 术语 “治疗” 是指为了以下目的对哺乳动物进行处理和照顾 ： (a) 预防在对象上发生障碍， 所述对象易被诱发该障碍但还没有被诊断患有该障碍 ；。

12、 (b) 抑制 障碍， 即阻止它的发展 ； 或者 (c) 减轻障碍， 即让障碍退行。 0015 如此处所用的， 术语 “琥珀酸” 也叫丁二酸， 是指分子式为 HOOCCH2CH2COOH、 CAS 号 为 110-15-6 的化合物。 0016 如此处所用的， 术语 “药学上可接受的盐” 是指无毒的加碱盐。本发明的药学上可 接受的盐是由琥珀酸和药学上可接受的有机或无机碱通过本领域已知的方法反应制备而 得到的。 所述碱包括但不限于 ： 无毒的碱金属和碱土金属， 例如， 钙、 锂、 钠和钾的氢氧化物 ； 氢氧化铵和无毒的有机碱， 例如三乙胺、 丁胺、 二甲基乙醇胺、 二乙醇胺、 三乙醇胺和 2- 。

13、乙 基 -6- 甲基 -3- 羟基吡啶以及胆碱。 0017 在本发明的一个优选实施方案中， 本发明的药学上可接受的盐是式 (II) 的琥珀 酸双胆碱盐 ： 0018 0019 如此处所用的， 术语 “有效量” 是指在所需对象中治疗抑郁症、 焦虑症、 精神分裂 症、 睡眠障碍或癫痫症所需要的琥珀酸或其药学上可接受盐的量。正如本领域技术人员所 熟知的， 所述的有效量可能根据给药途径、 赋形剂使用以及与其他试剂合用而改变。 0020 优选地， 用于本发明的方法的式 (I) 的琥珀酸单胆碱盐或其药学上可接受的盐的 有效量是每天 0.1 100mg/kg 体重 ： 0021 0022 更优选地， 用于本。

14、发明的方法的式 (I) 的琥珀酸单胆碱盐或其药学上可接受的盐 的有效量是每天 1 10mg/kg 体重。 0023 式 (I) 的琥珀酸单胆碱盐或其药学上可接受的盐可以通过各种途径给药于哺乳 动物。优选地， 式 (I) 的琥珀酸单胆碱盐或其药学上可接受的盐以各种剂型通过选自口服、 粘膜下、 舌下、 口腔、 鼻内、 表皮、 肠道外、 眼内、 肌内、 皮下、 静脉和腹膜内给药的途径进行给 药。 所述剂型包括但不限于 ： 片剂、 胶囊、 粉剂、 溶液剂、 水溶液、 气雾剂、 酏剂、 糖浆剂和注射 剂。 0024 优选地， 将式 (I) 的琥珀酸单胆碱盐或其药学上可接受的盐给药一天或更长时 说 明 书。

15、 CN 102223883 A CN 102223896 A3/7 页 5 间。更优选地， 将式 (I) 的琥珀酸单胆碱盐或其药学上可接受的盐给药 5-7 天的疗程， 每天 一次， 疗程之间有 2-4 周的休息期。 0025 优选地， 所述哺乳动物是人。 0026 进一步地， 本发明提供式 (I) 的琥珀酸单胆碱盐或其药学上可接受的盐在制备用 于在所需哺乳动物中预防或治疗抑郁症、 焦虑症、 精神分裂症、 睡眠障碍或癫痫症的药物组 合物中的用途 ： 0027 0028 更进一步地， 本发明提供一种预防或治疗抑郁症、 焦虑症、 精神分裂症、 睡眠障碍 或癫痫症的药物组合物， 其包含 ： (a) 式。

16、 (I) 的琥珀酸的单胆碱盐或其药学上可接受的盐 ； 和 (b) 一种药学上可接受的载体 ： 0029 0030 优选地， 所述药学上接受的盐是式 (II) 的琥珀酸双胆碱盐 ： 0031 0032 如此处所用的， 术语 “药学上可接受的载体” 是指一种药学上可接受的材料、 组分 或载体， 例如液体或固体填充剂、 稀释剂、 赋形剂、 溶剂或封装材料， 其涉及将化学试剂从身 体的一个器官或部位携带或运输到身体的另一个器官或身体部位中。 一些可以用作药学上 可接受的载体的例子包括 ： 糖， 如乳糖、 葡萄糖和蔗糖 ； 淀粉， 如玉米淀粉和土豆淀粉 ； 纤维 素及其衍生物， 如羧甲基纤维素钠、 乙基。

17、纤维素和醋酸纤维素 ； 黄蓍胶粉 ； 麦芽 ； 明胶 ； 滑石 粉 ； 赋形剂， 如可可豆脂和栓剂蜡 (suppository wax) ； 油， 如芝麻油、 橄榄油、 玉米油和大 豆油 ； 二醇类， 如丙二醇 ； 多元醇， 如甘油、 山梨醇、 甘露醇和聚乙二醇 ； 酯类， 如油酸乙酯和 十二烷酸乙酯 ； 琼脂 ； 缓冲剂， 如氢氧化镁和氢氧化铝 ； 海藻酸 ； 无热原水 ； 等渗盐水 ； 林格 溶液 (Ringer s solution) ； 乙醇 ； 磷酸盐缓冲溶液 ； 以及用于药物制剂中其他的无毒相容 物质。 0033 本发明的组合物是使用已知的成分通过已知的工艺制备得到。 本发明的组合。

18、物可 以包含可选的组分。这些可选的组分各自的使用水平通常占组合物重量的约 0.0005至 约 10.0， 优选地为约 0.005至约 1.0。合适的可选的组分的例子包括但不限于 ： 缓冲 剂、 润滑剂、 着色剂、 载体等。 0034 本发明的组合物可以通过各种途径给药。这些途径包括但不限于 ： 口服、 粘膜下、 舌下、 口腔、 鼻内、 表皮、 肠道外、 眼内、 肌内、 皮下、 静脉给药和腹腔内的给药途径。 0035 以下实施例用于证明本发明。这些实施例仅用作说明， 而不是为了以任何方式限 制本发明的范围。 0036 实施例 1 0037 该实施例用来说明式 (I) 和 (II) 化合物的制备 。

19、0038 式 (I) 化合物是在室温下、 无溶剂的条件下将 12.1g 胆碱和 11.8g 琥珀酸混合制 说 明 书 CN 102223883 A CN 102223896 A4/7 页 6 备得到。所得混合物在室温下溶解于丙酮中 ； 且溶液用过滤器过滤 ； 通过蒸发溶液中的丙 酮， 化合物(I)以离子液体被回收。 D2O中的 1H NMR ： 2.41(9H， s)， 3.19(4H， s)， 3.49(2H， t)， 4.10(2H， t)。分子式 ： C9H19NO5。 0039 式 (II) 化合物是在室温下、 无溶剂的条件下将 2.2g 式 (I) 化合物与 1.1g 胆碱混 合制备。

20、得到。混合物在真空下干燥， 并从异丙醇 - 丙酮中重结晶。化合物 (II) 以白色粉末 被回收。D2O 中的 1H NMR ： 2.35(18H， s)， 3.15(4H， s)， 3.46(4H， t)， 4.00(4H， t)。 0040 实施例 2 0041 本实施例证明本发明的化合物对抑郁症的治疗有效。 0042 本发明的化合物对治疗抑郁症的效果用啮齿类动物在(A)强迫游泳试验和(B)慢 性应激抑郁症模型中来评价。 0043 (A) 在强迫游泳试验中， 使用幼年雄性 CD1 小鼠， 单独关养。小鼠用盐水 ( 对照 ) 或者25mg/kg化合物(I)或(II)腹腔内注射(i.p.)治疗7。

21、天， 每天一次， 并在第8天测试。 在对照组中， 在游泳试验前 30 分钟， 小鼠用 10mg/kg 丙咪嗪腹腔内注射治疗 (i.p.)。强迫 游泳试验在室温下， 在直径 17cm、 充满高 13cm( 离圆筒边缘 7cm) 的水的玻璃圆筒中进行。 在 6 分钟内给动物评分。接受第一次漂浮事件的潜伏期作为强迫游泳行为的测量标准。作 为事后分析的统计分析用 ANOVA 和曼 - 怀二氏检验来进行。第一次漂浮事件的潜伏期的平 均数 SEM 的数据列在表 1 中。 0044 表 1 0045 0046 * 对照差异的显著性 (P 0.05)。 0047 (B)在慢性应激抑郁症模型中， 使用幼年雄性C。

22、D1小鼠， 单独关养。 在应激启动前， 小鼠用盐水 ( 对照 ) 或者 25mg/kg 化合物 (II) 腹腔内注射 (i.p.) 治疗 7 天， 每天一次。 应激操作使用 10 天。在参照组中， 在应激前小鼠每天接受丙咪嗪口服 8mg/kg7 天， 然后接 受整个 10 天应激操作的疗程。动物 ( 每组 n 20) 在应激操作的第 10 天测试蔗糖爱好。 作为事后分析的统计分析用 ANOVA 和曼 - 怀二氏检验来进行。蔗糖爱好的百分数的平均数 SEM 的数据列在表 2 中。 0048 表 2 0049 说 明 书 CN 102223883 A CN 102223896 A5/7 页 7 0。

23、050 * 应激对照差异的显著性 (P 0.05)。 0051 因此， 本发明化合物对抑郁症的治疗是有效的。 0052 实施例 3 0053 本实施例证明本发明化合物对焦虑症的治疗有效。 0054 本发明的化合物治疗焦虑症的效果用啮齿类动物在明 / 暗穿箱实验 (light/dark transition test)中评估。 来自实施例2的应激小鼠在如Crawley等， Pharmacol Biochem Behav 13， 167-70(1980)所描述的暗/明箱中进行试验。 关于(i)在明箱中花费的总时间以 及 (ii) 出口的编号， 在 5 分钟内给动物评分。作为事后分析的统计分析用 A。

24、NOVA 和曼 - 怀 二氏检验来进行。 (i)在明箱中花费的总时间以及(ii)出口的编号的平均数SEM的数据 列在表 3 中。 0055 表 3 0056 0057 * 应激对照差异的显著性 (P 0.05)。 0058 因此， 本发明的化合物对焦虑症的治疗是有效的。 0059 实施例 4 0060 本实施例证明本发明的化合物对睡眠障碍的治疗是有效的。 0061 本发明的式 II 化合物对睡眠障碍 ( 失眠症 ) 的治疗的效果在失眠症的咖啡因诱 导模型中进行评价。 小鼠用腹腔内注射25mg/kg化合物II或盐水(对照)治疗7天， 每天一 次。在第 8 天， 与对照小鼠的载体相比， 10mg/。

25、kg 咖啡因显著地延长睡眠起始潜伏期 (SOL)。 在化合物 II 预治疗的小鼠中， 与载体相比， 咖啡因没有延长 SOL。因此， 本发明的化合物对 睡眠障碍的治疗是有效的。 0062 实施例 5 0063 本实施例证明本发明化合物对精神分裂症的治疗是有效的。 0064 本发明的化合物对精神分裂症的治疗效果用饲养于社会隔绝 (ISO) 的小鼠来评 价。小鼠的隔绝饲养是非伤害处理， 其导致惊吓反射的 PPI( 前冲动抑制 ) 的不足以及类 似于在精神分裂症患者观察到的其他行为的和神经化学物质的改变。Weiss IC 和 Feldon J， Psychopharmacology， 2001， 15。

26、6 ： 305-326.Harte MK 等人， Schizophr.Res.2006， 81 ： 说 明 书 CN 102223883 A CN 102223896 A6/7 页 8 210-211.Swerdlow NR 等人， Arch Gen Psych.December， 2006， 63 ： 1325-1335。小鼠用腹 腔内注射 25mg/kg 化合物 II 或盐水 ( 对照 ) 治疗 7 天， 每天一次。小鼠是社会隔绝， 且在 80dB 前置脉冲和 110dB 脉冲强度以及 100 毫秒的前置脉冲潜伏期下， 测量惊吓反应的前冲 动抑制。PPI 比率按前置脉冲传递的刺激的反应振幅。

27、减少 ( ) 计算， 相对于那些没有前置 脉冲的。作为事后分析的统计分析用 ANOVA 和曼 - 怀二氏检验来进行。前置脉冲抑制的 平均数 SEM 的数据列在表 4 中。 0065 表 4 0066 0067 * 对照 ( 社会隔离 ) 差异的显著性 (P 0.05)。 0068 因此， 本发明化合物在动物模型中对精神分裂症的治疗是有效的。 0069 实施例 6 0070 本实施例证明本发明化合物对癫痫症的治疗是有效的。 0071 用本发明化合物治疗癫痫症的效果在戊四唑诱导发作的小鼠中进行评价。 Loscher 等， Epilepsy Res 1991， 8 ： 171-189。小鼠用腹腔内注。

28、射 10mg/kg 化合物 II 或盐 水 ( 对照 ) 治疗 7 天， 每天一次。给药戊四唑。与对照相比， 用化合物 II 治疗后发作显著 地减少了。 0072 实施例 7 0073 本实施例显示包含式 (I) 化合物的注射剂。 0074 0075 式 (I) 化合物溶解于注射用水至所需体积。加入 0.4M 磷酸氢二钠至 pH 为 5.0。 通过这种方式， 制备浓度为 5的式 (I) 化合物溶液。溶液用灭菌级别过滤器 (0.2m) 过 滤， 然后装入安瓿瓶。 0076 实施例 8 0077 本发明显示包含式 (II) 化合物的注射剂。 0078 说 明 书 CN 102223883 A CN 102223896 A7/7 页 9 0079 式 (II) 化合物溶解于注射用水至所需体积。加入 0.4M 磷酸氢二钠至 pH 为 5.0。 这样， 制备浓度为 5的式 (II) 化合物溶液。溶液用灭菌级别过滤器 (0.2m) 过滤， 然后 装入安瓿瓶。 说 明 书 CN 102223883 A 。