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1、(10)授权公告号 CN 102205115 B (45)授权公告日 2012.08.08 CN 102205115 B *CN102205115B* (21)申请号 201110128992.2 (22)申请日 2011.05.18 A61K 38/57(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 7/08(2006.01) (73)专利权人 徐宗昆 地址 116011 辽宁省大连市西岗区华兴街 20 号 801 专利权人 张少青 赵炎 陈子明 (72)发明人 徐宗昆 张少青 赵炎 陈子明 (74)专利代理机构 南京苏高专利商标事务所 ( 普通合伙 ) 32204 代理。
2、人 缪友菊 张秀敏等 . 乌司他丁治疗重症胰腺炎的作 用分析 .实用全科医学 .2007, 第 5 卷 ( 第 7 期 ),649. (54) 发明名称 乌司他丁作为急腹症引起的中毒性休克的抢 救辅助药物的用途 (57) 摘要 本发明系医疗领域的抢救用药， 特别涉及 用于急腹症引起的中毒性休克 ( 特别是因肠系 膜血管阻塞等所致者 ) 的抢救药物 - 乌司他丁 (Ulinastain ； 或人尿胰蛋白酶抑制剂 Urinary Trypsin Inhibitor， UTI)。该药物用于发生中毒 性休克时的首选用药。在乌司他丁抗休克的药效 学研究中， 发现它还能提高大鼠肠系膜上动脉夹 闭性休克的平。
3、均动脉血压和平均动脉血流量。对 抢救休克时起到很好的作用。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 吴立 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 乌司他丁在制备治疗肠系膜上动脉夹闭性休克的抢救药物中的应用。 2. 根据权利要求 1 所述的应用， 其中所述药物是冻干粉针剂或注射液。 3. 根据权利要求 2 所述的应用， 其中所述冻干粉针剂或注射液配以一种或多种药可接 受的载体或添加剂。 4. 根据权利要求 3 所述的应用， 其中所述冻干粉针剂制药可接受载体或添加剂选自甘 露醇、。
4、 乳糖、 水解明胶、 氯化钠或葡萄糖中的一种或其任意混合物 ； 所述注射液可接受载体 或添加剂选自注射用水、 甘露醇、 氯化钠或葡萄糖中的一种或其任意混合物。 权 利 要 求 书 CN 102205115 B 2 1/5 页 3 乌司他丁作为急腹症引起的中毒性休克的抢救辅助药物的 用途 技术领域 0001 本发明系医疗领域的抢救用药， 尤其是在抢救中毒性休克， 特别是因肠系膜血管 阻塞等所致者， 将乌司他丁作为首选用药的应用。 背景技术 0002 乌司他丁(U1inastain或人尿胰蛋白酶抑制剂、 Urinary TrypsinInhibitor UTI) 是从男性尿液中分离纯化所得的一种尿。
5、胰蛋白酶抑制剂， 是糖蛋白， 含 143 个氨基酸， 静脉 给药其生物利用度为 100， 半衰期为 40 多分钟， 给药后， 在肾， 肝中迅速积累， 5min 达峰 值， 2h在精囊中分布最高， 药物主要通过肾脏排泄， 给药后12h在尿和粪便排泄分别为73 和 2.3。在排泄过程中 30min 内主要是原形药从尿中排泄， 4h 后尿中几乎全部为降解产 物。这种降解产物能同时抑制多种水解酶的活性亢进， 因此用于治疗急性胰腺炎等。 0003 休克， 是由于外周循环障碍使主要脏器的有效血流量减少而引起组织缺氧， 不能 维持正常的代谢功能的状态。由于组织缺氧， 进而释放出加重休克的因子， 形成恶性循环。
6、。 因此， 有升压作用的儿茶酚胺和有抗休克作用的肾上腺皮质激素能够抑制休克的发展， 维 持生物体内循环的稳定。 0004 急腹症是常见的引起休克的原因之一， 而肠系膜血管阻塞又是导致急腹症的重要 因素之一。肠系膜血管阻塞可由多种原因形成， 如肠扭转， 肠套叠， 肠梗阻， 肠粘连压迫， 腹 部疝嵌顿绞窄， 或由心、 血管疾病以及腹部、 结肠癌手术等引起的肠系膜动脉栓塞或静脉血 栓形 成等均可形成， 发展迅速， 病情重危， 如不及时处理， 死亡率极高。 0005 在中毒性休克时的治疗方面， 最重要的是去除引起它的病因因素， 但这类疾病往 往诊断困难或就医已晚， 在诸如手术等方法去除病因前， 如果没。
7、有积极的辅助抢救措施， 往 往失去治疗的有效时间。 但目前在抢救此类休克时， 一般是输液维持血容量， 纠正酸碱平衡 和电解质紊乱， 以及其它对症治疗， 如血管活性药物， 激素等。 尚缺乏更加有力的措施， 以减 轻或延缓休克发生的时间， 争取得到完善的治疗。 0006 有报道， 从牛肺中提取的蛋白酶抑制剂抑肽酶 (aprotinin， Apr) 有抗休克作 用。 目前， 尚未见到乌司他丁与肠系膜夹闭性休克相关的报道， 经国内外专利检索未找见有 关乌司他丁与肠系膜夹闭性休克相关的词条。 发明内容 0007 本发明的目的是提供了乌司他丁作为急腹症引起的中毒性休克的抢救药物的用 途。 0008 本发明。
8、的目的通过以下方式实现 ： 0009 乌司他丁作为急腹症引起的中毒性休克的抢救药物的使用， 特别是肠系膜阻塞所 致的中毒性休克。给药量为 2-4 次 / 日， 每次 10-20 万单位静滴， 用 2-3 天。 0010 本发明的乌司他丁一般以药物组合物的形式使用， 这种组合物含有治疗有效量的 说 明 书 CN 102205115 B 3 2/5 页 4 作为活性成分的乌司他丁和可药用辅料， 含有乌司他丁的药物组合物通常以静脉途径给 药， 主要剂型包括乌司他丁冻干针剂和注射液剂。 0011 经静脉注射给药的灭菌组合物， 一散是固体的灭菌组合物形式， 这些组合物还可 以含有添加剂， 特别是甘露醇、。
9、 乳糖， 水解明胶、 氯化钠、 葡萄糖等， 在使用时可以溶解于灭 菌水或各种其它注射用 灭菌介质中。 0012 经静脉注射给药的灭菌组合也可以是水溶液， 这些组合物还可以含有添加剂， 特 别是甘露醇、 氯化钠、 葡萄糖等。 0013 乌司他丁冻干粉制备方法 ： 取灭过菌的乌司他丁水溶液5000万单位， 加10克甘露 醇溶解， 调节pH至中性， 加注射水至1000毫升， 加氯化钠调节， 无菌过滤， 分装西林瓶中， 无 菌条件下冷冻干燥。 0014 乌司他丁注射液制备方法 ： 取灭菌过的乌司他丁水溶液5000万单位， 加10克甘露 醇溶解， 调节 pH 至中性， 加注射水至 1000 毫升， 加氯。
10、化钠调节， 无过菌滤， 分装西林瓶中。 具体实施方式 0015 为使本发明的目的、 技术方案和优点更加清楚明白， 以下结合具体实施例， 对本发 明进一步详细说明。 0016 实验证明在实行大鼠肠系膜上动脉夹闭之前给予乌斯他丁 ( 即 UTI) 可以使实验 动物的平均动脉血压及平均动脉血流量显著提高。平均动脉血压 (UTI 组 10.30.9Apr 组 8.40.8P 0.01) 和平均动脉血流量 (UTI 组 665Apr 组 409P 0.01)。对抢救时对 发生休克起到很好的预防作用。 0017 乌司他丁在预防或抗休克过程中之所以有良好的预防作用， 据现代研究是通过如 下机理发生作用 ； 。
11、0018 由于休克是由于外周循环障碍使主要脏器的有效血流量减少而引起组织缺氧， 因 此， 有升压作用的儿茶酚胺和有抗休克作用的肾上腺皮质激素能够抑制休克的发展， 维持 生物体内循环的稳定。 0019 乌司他丁对抗休克不是去除引起该休克的病因， 而是抑制由热灼伤， 内毒素， 出 血， 过敏等引起休克时发生的循环、 代谢、 内分泌等一系列的紊乱， 乌司他丁可以在休克发 生时全方位起到调整和抵抗作 用， 从而起到延缓和减轻休克发生的作用。 0020 实验例 1 烫伤性休克 0021 按 Hechter 法， 将小鼠腋线以下部位浸在 65热水中， 持续 10S， 然后观察 4 小时 的存活率。在浸入热。
12、水前 1min 和浸入后 15min、 1 小时尾静脉注射 UTI， 共 3 次 ； 注射容积 为 10ml/kg， 对照组则相应注射等容积生理盐水。结果见下表 0022 乌司他丁 ( 即 UTI) 静脉注射对小鼠烫伤性休克的保护作用 (XSD) 0023 说 明 书 CN 102205115 B 4 3/5 页 5 0024 结果表明， 乌司他丁 (UTI) 对小鼠烫伤性休克呈剂量依赖性的保护作用 (r 0.9603， P 0.01)， 与同剂量的 APR 相比， 其保护作用相似。 0025 实施例 2 内毒素休克 0026 小鼠 IP2 倍 LD50 的大肠杆菌内毒素生理盐水溶液 ( 小鼠。
13、 IP 测得的 LD50 是 5.0121ml/kg) 观察 24 小时小鼠存活数， 于 IP 内毒素后 5 分钟、 3 小时、 和 12 小时， 按下表 剂量尾静脉注射 UTI， 结果如下。 0027 乌司他丁 ( 即 UTI) 静脉注射对小鼠大肠杆菌内毒素休克的保护作用 0028 0029 与对照组比较， *P 0.05、*P 0.01 0030 结果表明， 乌司他丁 40000U/kg， 80000U/kg 静脉注射后， 能提高小鼠大肠杆菌内 毒素休克的存活率， 显示有明显的保护作用， 且与剂量有关。 0031 实施例 3 出血性休克 0032 出血性休克时， 左心收缩力下降、 左心室输。
14、出量减少、 主动脉血流量减少， 这些指 标在静脉注射乌司他丁后改善。给予乌司他丁对因失血引起的心率变化没有影响。即使是 出血性休克， 给予乌司他丁也可以改善降低了的尿量和肾血流量。 在未患休克的动物中， 乌 司他丁除显示轻微的利尿作用外， 对循环系统几乎没有作用。 0033 因此， 乌司他丁专一地改善由休克引起的循环障碍， 乌司他丁能抑制休克的发展， 对阻断休克的恶性循环有重要的作用。 说 明 书 CN 102205115 B 5 4/5 页 6 0034 实验制备大鼠失血性休克模型， 大鼠禁食过夜， 用戊巴比妥钠45mg/kg IP麻醉， 气 管插管， 自主呼吸， 0.4肝素生理盐水， 按 。
15、400u/kg 静脉注射， 全身抗凝， 一侧股动脉插塑 料管供放血用 ； 另一侧股动脉插塑料管备回输血用 ； 一侧颈总动脉插管， 与大鼠水银检压 针相连， 记录放血前血压， 然后从股动脉快速放血， 至血压为 40mmHg(5.33Kpa)。血压常有 回升， 需多次放血， 直到血压血压下降到只有回输适量血液才能维持 40mmHg 时， 此为失代 偿开始。从首次放血到失代偿开始的时间为代偿时间 ； 在代偿过程中所放出的总血量为最 大 失血量。出现失代偿后， 将所放出的血立即从股静脉输回， 继续观察 2 小时。记录代偿 时间， 最大失血量及回输血后 2 小时的血压。UTI 按 5ml/kg 在放血前。
16、 10 分钟和混在回输的 血中， 静脉推注， 共二次 ； 对照组则给与等容积生理盐水， 结果如下表 0035 乌司他丁 ( 即 UTI) 静脉注射对大鼠失血性休克的治疗效应 (n 10， XSD) 0036 0037 与对照组比较 *P 0.05，*P 0.01 0038 结果显示乌司他丁组 (UTI 组 ) 与对照组比较， 对大鼠失血性休克的代偿时间、 最 大失血量及回输血后的血压均有增加或升高作用， 且呈剂量依赖关系。 0039 实施例 4 0040 对大鼠肠系膜上动脉夹闭性休克的治疗效应 ： 制备大鼠肠系膜上动脉夹闭性休克 (SMAO) 模型。大鼠用 10乌拉坦溶液 1g/kg， 腹腔注。
17、射麻醉。固定并消毒皮肤， 做上腹正 中切口， 分离肠系膜上动脉(SMA)和一段腹主动脉 ； 将腹主动脉与血流传感器(FC-020T)探 头连接， 以便测血流量 (MABF) ； 左颈总动脉插管， 经 MPU-0.5 型压力传感器与八导生理记录 仪 ( 日本光电公司制造 ) 连接， 以记录平均动脉血压 (MABP) 和心率 (HR) ； 分离左颈外静脉 备给药。 术毕， 动物 稳定10分钟， 记录上述指标后， 用无创动脉夹夹闭SMA起始部， 夹后30 分钟从左颈外静脉注射 UTI 或等容积生理盐水， 均为 5ml/kg。夹闭至 60 分钟松紧， 并夹闭 腹腔。松夹前， 松夹即刻及松后 2 小时，。
18、 记录上述指标。 0041 乌司他丁 ( 即 UTI) 静脉注射对大鼠肠系膜上动脉 0042 夹闭性休克血流动力学的影响 (n 7， XSD) 0043 说 明 书 CN 102205115 B 6 5/5 页 7 0044 与生理盐水组比较， P 0.05，P 0.01 0045 结果表明， 伪手术组动物的 MABP， MABP 和 HR 在整个实验期间稳定。UTI 组和 APR 组， 于松夹后 2 小时， MABP 下降均少于 NS 组 ； UTI 组和 APR 组比较， 前者 MABP 的下降少于 后者。提示 UTI 和 APR 组对 SMAO 大鼠的 MABP 下降有防治作用， 且 U。
19、TI 比 APR 作用强。UTI 组的 MABF 于松夹后 2 小时， 降低程度明显少于 APR 组和 NS 组。APR 组与 UTI 组和 NS 组比 较， 在夹松即刻和松夹后 2 小时， MABF 均明显减少， 提示 APR 未能防治 SMAO 大鼠的 MABF 减 少。 0046 实验结果证明， 本发明的 UTI 对烫伤性、 中毒性、 失血性和肠系膜上动脉夹闭等多 种原因所致的休克均有明显的预防和治疗作用。该研究为临床应用国产 UTI 防治多种原因 的休克提供了实验依据。 0047 虽然本发明己以较佳实施例公开如上， 但它们并不是用来限定本发明， 本发明的 保护范围应当以本申请的权利要求保护范围所界定的内容为准。任何熟习本技术领域者， 在不脱离本发明的精神和范围内， 所作的各种变化或等同替换， 都应当属于本发明的保护 范围。 说 明 书 CN 102205115 B 7 。