非诺贝特自微乳制剂及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103315953 A (43)申请公布日 2013.09.25 CN 103315953 A *CN103315953A* (21)申请号 201210089270.5 (22)申请日 2012.03.20 A61K 9/107(2006.01) A61K 31/216(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61P 3/06(2006.01) (71)申请人 胡容峰 地址 230038 安徽省合肥市梅山路 103 号安 徽中医学院中医临床学院 (72)发明人 胡容峰 梅康康 (54) 发明名称 非诺贝特自微乳制剂及其制备方法 (57) 摘要 本。

2、发明涉及医药技术领域， 确切地说它是一 种非诺贝特自微乳制剂及其制备方法。非诺贝特 自微乳原料的重量比为 ： 非诺贝特 ： 10 25， 聚氧乙烯氢化蓖麻油 ： 50 70， 辛酸癸酸三 甘油酯 ： 20 30， 丙二醇 ： 20 30， 乙 醇 ： 10 15。利用球晶造粒技术， 在液相中 一步制得非诺贝特固体自微乳重量组成为 ： 非诺 贝特 ： 1.0 2.5， 聚氧乙烯氢化蓖麻油 ： 5.0， 辛 酸癸酸三甘油酯 ： 2.0， 丙二醇 ： 2.0， 乙醇 ： 1.0， 丙 酮 2.0ml， 二氯甲烷 4.0， 乙基纤维素 (10-40cp) ( 或 Eudragit RS100、 RS1。

3、00)5.0 11.0g， PEG40000.5， 微粉硅胶 3.0。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103315953 A CN 103315953 A *CN103315953A* 1/1 页 2 1. 权利要求 1 非诺贝特自微乳制剂， 其特征包括 ： 非诺贝特自微乳以及利用球晶造粒 技术， 将非诺贝特自微乳加入到高分子材料、 分散载体、 致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材 料的均匀混悬溶液， 加入到含有表面活性剂的不良溶剂中。

4、， 在液相中一步制得非诺贝特固 体自微乳。 2. 根据权利要求 1 所述的非诺贝特自微乳， 其特征在于 ： 该组合物含非诺贝特自微乳 原料的重量比为 ： 非诺贝特 ： 10 25， 聚氧乙烯氢化蓖麻油 ： 50 70， 辛酸癸酸三 甘油酯 ： 20 30， 丙二醇 ： 20 30， 乙醇 ： 10 15。 3. 根据权利要求 1， 2 所述的一种非诺贝特固体自微乳， 其特征在于 ： 高分子材料选 择纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素钛酸酯、 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、 羟丙甲纤维 素、 羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、 乙基纤维素 (10-40cp) 中的一种或几种， 优选乙基纤 维素 (10-40cp。

5、) ； 丙烯酸树脂类或纤维素衍生物类， 其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、 Eudragit RL、 Eudragit RS、 Eudragit E、 Eudragit L、 Eudragit S 中的一种或几种， 优选丙 烯酸树脂 Eudragit E100、 Eudragit RS100、 Eudragit RL100 ； 致孔剂选用 PEG4000、 聚乙烯 比咯烷酮、 HPMC K4M、 乳糖、 甘露醇粉中的一种或几种 ； 分散载体选用微粉硅胶、 滑石粉、 碳 酸钙、 磷酸钙、 硬脂酸镁的一种或几种。 4. 根据权利要求 2 所述的非诺贝特固体自微乳， 其特征在于 ： 非诺贝特固体自微乳。

6、 原料的重量组成为 ： 非诺贝特 ： 1.0 2.5， 聚氧乙烯氢化蓖麻油 ： 5.0， 辛酸癸酸三甘油酯 ： 2.0， 丙二醇 ： 2.0， 乙醇 ： 1.0， 二氯甲烷 4.0， 乙基纤维素 (10-40cp)( 或 Eudragit RS100、 RS100)5.0 11.0g， PEG40000.5， 微粉硅胶 3.0。 5. 根据权利要求 2 所述的非诺贝特固体自微乳， 其特征在于 ： 非诺贝特固体自微乳原 料的重量组成为 ： 非诺贝特 ： 1.0， 聚氧乙烯氢化蓖麻油 ： 5.0， 辛酸癸酸三甘油酯 ： 2.0， 丙二 醇 ： 2.0， 乙醇 ： 1.0， 二氯甲烷 4.0， 乙基。

7、纤维素 (10cp)5.0g， PEG40000.5g， 微粉硅胶 3.0g。 6. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 非诺贝特在自微乳中的质量分数为 0.09 0.25， 非诺贝特在固体自微乳中的质量分数为 0.05 0.25。 7. 根据权利要求 1 所述的固化方法， 其特征在于 ： 球晶造粒技术制备非诺贝特固体自 微乳， 其固化温度为 25 50， 转速为 400 600rpm。 权 利 要 求 书 CN 103315953 A 2 1/7 页 3 非诺贝特自微乳制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及一种药物制剂的制备方法， 确切地说它是一。

8、种非 诺贝特固体自微乳微粒及其制备方法。 具体的说是一种在液相中一步制得非诺贝特固体自 微乳微粒。 背景技术 0002 动脉粥样硬化是心血管疾病的重要危险因素， 血脂增高是动脉粥样硬化的主要诱 因。 高脂血症可通过损伤血管内膜， 改变巨噬细胞功能， 促进血小板聚集脂质沉积及泡沫细 胞形成等环节促进动脉粥样硬化。降低血脂对于预防冠心病的发生， 减少心脑血管疾病的 死亡率具有十分重要的意义。贝特类有明确的降低血清胆固醇和甘油三酯作用， 是一个理 想的降脂药物， 非诺贝特可作为第一线降脂药物在临床上推广使用。 0003 非诺贝特由法国 Fournier 公司开发， 1981 年在法国首次上市， 先后。

9、在德、 比利时、 瑞士、 希腊上市。1992 年在我国注册， 本品降低血清胆固醇和甘油三酯作用显著， 副作用少 而轻。 0004 非诺贝特现有剂型有片、 胶囊、 缓释胶囊、 缓释小丸、 咀嚼片、 分散片、 颗粒， 另外还 有非诺贝特微粉片剂、 非诺贝特固体分散片， 国外已有非诺贝特固体分散体、 包合物、 脂质 体毫微粒等剂型。 非诺贝特几乎不溶于水， 属难溶性药物， 因此制备它们的片剂、 胶囊剂、 颗 粒剂和散剂应解决其制剂溶出低的问题。 0005 目前常用微粉化与固体分散技术解决溶出度低的问题。如制成非诺贝特微粉片 剂、 非诺贝特固体分散片等。采用微粉化一般制成的原料容易聚集， 制备口服制剂。

10、需要制 粒， 装胶囊或与其它辅料制粒后压片等一些步骤。采用固体分散技术制备口服制剂一般需 要以下一些步骤 ： 首先采用适当的方法(熔融法、 溶剂法、 熔融-溶剂法、 表面分散法等)制 备药物的固体分散体， 然后粉碎， 过筛， 整粒， 装胶囊或与其它辅料制粒后压片， 若想制备控 缓释制剂还需进一步包衣等。 因为制备工序多， 往往需要严格控制好每一环节， 才能确保制 剂具有良好的重现性， 所以开发一种较为简单的制备工艺， 是保证难溶性药物制剂质量的 有效手段。 发明内容 0006 本发明的目的是针对现有制剂的不足， 将非诺贝特制成固体自微乳制剂将可以使 药物平稳缓慢的释放， 避免服药后血药浓度过高。

11、而引起严重的肝肾毒性， 也可避免液态醇 对软胶囊壳的影响， 改善口服生物利用度， 提高疗效， 固化自微乳方便贮存及携带。 0007 本发明的目的是根据以下方案实现的 0008 非诺贝特固体自微乳的制备利用球晶造粒技术， 将高分子阻滞剂、 致孔剂溶解在 溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液， 在搅拌的条件下， 加入适量含有一定表面活性剂 的不良溶剂等水性溶液中， 经适当时间搅拌， 补充适量水， 继续搅拌适量时间， 良溶剂与架 桥剂在水中相互扩散， 乳滴固化， 形成固体微球， 常温下干燥， 收集， 联合分散载体对非诺贝 说 明 书 CN 103315953 A 3 2/7 页 4 特自微乳进行固化，。

12、 从而制备出非诺贝特固体自微乳微粒。 0009 其中非诺贝特固体自微乳， 其特征是 ： 利用球晶造粒技术， 将非诺贝特自微乳加入 到高分子材料、 分散载体、 致孔剂溶解在溶剂中形成高分子材料的均匀混悬溶液， 加入到含 有表面活性剂的不良溶剂中， 在液相中一步制得非诺贝特固体自微乳微粒。 0010 制备非诺贝特固体自微乳微粒需要三个溶剂系统与表面活性剂所组成。 0011 架桥剂 ： 二氯甲烷、 氯仿 ； 0012 良溶剂 ： 乙醇、 丙酮等单独或混合溶剂 ； 0013 不良溶剂 ： 水及其水性介质。 0014 表面活性剂 ： 十二烷基硫酸钠、 聚乙烯醇、 泊洛沙姆、 吐温 -80 等。 0015。

13、 非诺贝特固体自微乳中高分子材料选择纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素钛酸 酯、 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、 羟丙甲纤维素、 羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、 乙基纤维素 (10-40cp) 中的一种或几种， 优选乙基纤维素 (10-40cp) ； 丙烯酸树脂类或纤维素衍生物 类， 其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、 Eudragit RL、 Eudragit RS、 Eudragit E、 Eudragit L、 Eudragit S 中的一种或几种， 优选丙烯酸树脂 Eudragit E100、 Eudragit RS100、 Eudragit RL100 ； 致孔剂选用 PEG4000、 聚乙烯比咯。

14、烷酮、 HPMC K4M、 乳糖、 甘露醇粉中的一 种或几种 ； 分散载体选用微粉硅胶、 滑石粉、 碳酸钙、 磷酸钙、 硬脂酸镁的一种或几种。 0016 非诺贝特固体自微乳， 其特征在于 ： 该组合物含非诺贝特自微乳原料的重量比为 ： 非诺贝特 ： 10 20， 聚氧乙烯氢化蓖麻油 ： 50 70， 辛酸癸酸三甘油酯 ： 20 30， 丙二醇 ： 20 30， 乙醇 ： 10 15。 0017 非诺贝特固体自微乳其特征在于其重量组成为 ： 非诺贝特 ： 1.0 2.5， 聚氧乙烯 氢化蓖麻油 ： 5.0， 辛酸癸酸三甘油酯 ： 2.0， 丙二醇 ： 2.0， 乙醇 ： 1.0， 丙酮 2.0m。

15、l， 二氯甲烷 4.0， 乙基纤维素 (10-40cp)( 或 Eudragit RS100、 RS100)5.0 11.0g， PEG40000.5， 微粉硅 胶 3.0。 0018 非诺贝特固体自微乳， 其特征在于 ： 非诺贝特固体自微乳原料的重量组成为 ： 非 诺贝特 ： 1.0， 聚氧乙烯氢化蓖麻油 ： 5.0， 辛酸癸酸三甘油酯 ： 2.0， 丙二醇 ： 2.0， 乙醇 ： 1.0， 丙酮 2.0ml， 二氯甲烷 4.0， 乙基纤维素 (10cp)5.0g， PEG40000.5g， 微粉硅胶 3.0g。 0019 球晶造粒技术制备非诺贝特固体自微乳， 其固化温度为 25 50， 转。

16、速为 400 600rpm。非诺贝特在自微乳中的质量分数为 0.09 0.25。非诺贝特在固体自微乳 中的质量分数为 0.05 0.25。 0020 微球制备过程中加入致孔剂的目的致孔剂的加入， 使制备的微球带孔， 从而更好、 更多的吸附非诺贝特自微乳， 在保证提高载药量的同时， 使制得的微球具有可直压性。 0021 吸附过程中加入微粉硅胶的目的非诺贝特自微乳中的油相辛酸癸酸三甘油酯及 表面活性剂聚氧乙烯氢化篦麻油的粘性很大， 且在高温下容易发生熔融， 加入载体材料使 得药物更好的被多孔微球吸附， 有效地改善固体流动性， 可用于直接填充或压片。 0022 制备的非诺贝特固体自微乳在 37的水溶。

17、液中能够形成微乳， 呈现出蓝色乳光。 0023 本发明的优点是可在液相中一步制得非诺贝特固化自微乳。 该制剂进入胃肠道后 药物可缓慢平稳的释放， 降低口服液及软胶囊等速释制剂产生的严重的肝肾毒性。同时也 避免软胶囊中醇类液体对囊壳的影响， 且载药量大大增加， 固体自微乳， 因其流动性较好， 可直接装入胶囊或直接压片， 生产成本低， 重现性好， 收率高。 说 明 书 CN 103315953 A 4 3/7 页 5 附图说明 0024 图激光粒度分析仪测定非诺贝特固体自微乳微粒粒径及粒径分布 具体实施方式 0025 实施例 1 0026 【处方】 0027 0028 【制备工艺】 0029 非诺。

18、贝特自微乳的制备 ： 根据处方称取非诺贝特 1.0g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依次 加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀即得。 0030 非诺贝特固体自微乳的制备 ： 称取乙基纤维素 5.0g、 PEG4000 0.05g 于小烧杯中， 加入丙酮 2ml 和二氯甲烷 4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入非诺贝特自微乳于小烧杯中， 加 入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有0.08SDS水溶液的不良溶剂中， 温度控制为25， 转 速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 直至完全固化。至聚集体颗 粒不发生粘黏， 于筛子。

19、上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0031 将制得的非诺贝特固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0032 实施例 2 0033 【处方】 0034 说 明 书 CN 103315953 A 5 4/7 页 6 0035 【制备工艺】 0036 非诺贝特自微乳的制备 ： 根据处方称取非诺贝特 1.0g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依次 加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀， 即得。 0037 非诺贝特固体自微乳的制备 ： 称取乙基纤维素 0.5g、 PEG4000 。

20、0.05g 于小烧杯中， 加入丙酮 2ml 和氯仿 4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入上述非诺贝特自微乳于小烧杯中， 加 入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有0.08SDS水溶液的不良溶剂中， 温度控制为25， 转 速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 至聚集体颗粒不发生粘黏， 于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0038 将制得的非诺贝特固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0039 实施例 3 0040 【处方】 0041 说 明 书 CN 10331。

21、5953 A 6 5/7 页 7 0042 【制备工艺】 0043 非诺贝特自微乳的制备 ： 根据处方称取非诺贝特 1.0g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依次 加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀即得。 0044 非诺贝特固体自微乳的制备 ： 称取 5.0mg 乙基纤维素、 0.5gPEG4000 于小烧杯中， 加入丙酮 2ml 和二氯甲烷 4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入上述非诺贝特自微乳 1.0g 于小 烧杯中， 加入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有 1 PVA 水溶液的不良溶剂中， 温度控制为 25， 转速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补。

22、加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 至聚集体颗粒不发 生粘黏， 于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0045 将制得的非诺贝特固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0046 实施例 4 0047 【处方】 0048 0049 说 明 书 CN 103315953 A 7 6/7 页 8 0050 【制备工艺】 0051 非诺贝特自微乳的制备 ： 根据处方称取非诺贝特 1.25g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依 次加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀， 即得。。

23、 0052 非诺贝特固体自微乳的制备 ： 称取 5.0g Eudragit RS100、 0.5gPEG4000 于小烧杯 中， 加入丙酮 2ml 和二氯甲烷 4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入非诺贝特自微乳于小烧杯中， 加入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有0.08SDS水溶液的不良溶剂中， 温度控制为25， 转速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10mi n， 至聚集体颗粒不发生粘 黏， 于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0053 将制得的非诺贝特固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明，。

24、 并有明显的蓝色乳光。 0054 实施例 5 0055 【处方】 0056 0057 【制备工艺】 0058 非诺贝特自微乳的制备 ： 根据处方称取非诺贝特 2.5g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依次 加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀， 即得。 0059 非诺贝特固体自微乳的制备 ： 称取11.0g Eudragit RL100、 0.5g HPMC K4M于小烧 杯中， 加入丙酮 2ml 和二氯甲烷 4ml， 使之完全溶解或混悬， 加入上述非诺贝特自微乳于小 烧杯中， 加入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有 0.08 SDS 水溶液的不良溶剂中， 温度。

25、控制 说 明 书 CN 103315953 A 8 7/7 页 9 为 25， 转速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 至聚集体颗粒不 发生粘黏， 于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0060 将制得的非诺贝特固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 0061 实施例 6 0062 【处方】 0063 0064 【制备工艺】 0065 非诺贝特自微乳的制备 ： 根据处方称取非诺贝特 2.5g， 溶于 1.0ml 乙醇中， 再依次 加入处方量的辛酸癸酸三甘油酯、。

26、 聚氧乙烯氢化篦麻油及丙二醇， 搅拌均匀， 即得。 0066 非诺贝特固体自微乳的制备 ： 称取 11.0g Eudragit RS100、 0.5g HPMC K4M 于小 烧杯中， 加入丙酮 2ml 和二氯甲烷 4ml， 使之完全溶解或混悬， 上述非诺贝特自微乳于小烧 杯中， 加入适量的微粉硅胶， 缓慢注入到含有 0.08 SDS 水溶液的不良溶剂中， 温度控制为 25， 转速为 400rpm， 连续搅拌 1h 后补加适量蒸馏水， 继续搅拌 10min， 至聚集体颗粒不发 生粘黏， 于筛子上自然干燥 12h， 过筛称重， 粒径集中在 100 400m。 0067 将制得的非诺贝特固体自微乳溶于一定量的 37的蒸馏水中， 搅拌一段时间后， 溶液澄清透明， 并有明显的蓝色乳光。 说 明 书 CN 103315953 A 9 1/1 页 10 说 明 书 附 图 CN 103315953 A 10 。