本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口服药物组合物、其制备方法及其治疗用途。
(S)-(-)α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是已知的，且在下文中称作左乙拉西坦。在欧洲专利EP-B-0 162 036中，描述了左乙拉西坦作为用于治疗和预防中枢神经系统(CNS)的低含氧量和缺血型侵害(aggression)的保护剂的应用。所述化合物也可以用于治疗癫痫，关于该治疗适应症，已经证实，它的右旋对映异构体(R)-(+)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷-乙酰胺完全没有活性(A.J.GOWER等人，Eur.J.Pharmacol.，222，(1992)，193-203)。
具有公开号WO 01/62726的国际专利申请公开了2-氧代-1-吡咯烷衍生物和它们的制备方法。它具体公开了在布立西坦的国际非专有名称下已知的化合物(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺。
具有公开号WO 2005/121082的国际专利申请描述了2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法，并具体公开了在塞曲西坦的国际非专有名称下已知的(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]丁酰胺的制备方法。
2-氧代-1-吡咯烷衍生物因此在制药工业中是特别有用的。
布立西坦可有效地治疗癫痫。一个临床试验评价了布立西坦在具有顽固性部分癫痫发作的成年患者(具有或没有继发性泛化)的辅助治疗中的效能和安全性(5、20和50mg/天)。布立西坦也可以有效地治疗具有疱疹后神经痛的患者。
塞曲西坦可有效地治疗癫痫。使用塞曲西坦对癫痫进行了两项研究，评价塞曲西坦在非常顽固性的成年患者的部分癫痫发作的辅助治疗中的效能和安全性，所述患者目前接受多达3种并行的抗癫痫药。
对于在某些患者中的给药，延长释放制剂是特别合乎需要的。为了减少血浆Cmax和Cmin之间的差异，从而降低副作用，可以有利地使用延长释放制剂。此外，由于给药频率可降低，延长释放制剂会提高患者的顺应性。
可容易地适应不同活性成分剂量的相同制剂也是合乎需要的。
此外，对于儿童以及某些老年成年患者的给药而言，容易摄入的制剂是特别合乎需要的。
每天一次的延长释放制剂是特别合乎需要的。
国际专利申请WO 2006/088864和美国申请US 2007/298098公开了以脉动方式递送左乙拉西坦的控释组合物，其包含两个组分，第一个组分含有第一左乙拉西坦颗粒群体，且第二个组分含有被改进的释放包衣包被的第二左乙拉西坦颗粒群体。
现在已经令人惊奇地发现，从足够小尺寸小丸可以得到持续释放行为，且由于控释包衣的使用，可以得到准确的释放控制。
本发明的目的之一是这样的药物组合物，其可以口服给药，以控制药学活性物质的释放，使它可以在几个日剂量中、理想地在单个日剂量中给药，从而当施用给患者时提供至少16小时的治疗效果。
考虑左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦被分类为BCS I，为了达到延长的治疗血浆药物水平，在缓冲的水性介质中得到的体外溶解(USP<711>装置n°2)必须表现出溶解(dissolution)1小时后不超过40％、溶解4小时后25％-80％、溶解16小时后不小于80％的药物释放。优选地，溶解1小时后不超过35％、溶解4小时后35％-75％、溶解16小时后不小于80％的特性。更优选地溶解1小时后不超过30％、溶解4小时后45％-70％、溶解16小时后不小于80％的特性。
但是，由于左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦具有非常高的水溶解度(它们的溶解度超过500mg/ml)，因此不容易将它们的释放降低至这样的程度，最重要的是，当使用非整体形式时，结果是总表面积急剧增加。
因此，本发明涉及包含颗粒的药物组合物，所述颗粒含有惰性核心，所述惰性核心被含有活性成分和至少一种赋形剂的第一层包被，该第一层被作为控释层的第二层包被，且所述活性成分是式(I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，
其中，
R1是H、C1-10烷基或C2-6烯基；
R2是C1-10烷基或C2-6烯基；
X是-CONR4R5、-COOH、-COOR3或-CN；
R3是C1-10烷基；
R4是氢或C1-10烷基；
R5是氢或C1-10烷基。
本文使用的术语“活性成分”定义为具有治疗效果的物质或药物。它也可以是具有治疗效果的物质的混合物。
在本发明药物组合物中存在的活性成分的量，可以随组合物所施用的患者和待治疗的疾病而变化。
本文使用的术语“烷基”是这样的基团，它代表具有直链(无支链的)、支链的或环状部分或其组合的饱和单价烃基。优选的烷基包含1-10个碳。更优选的烷基包含1-4个碳。任选地，烷基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、酸、酰胺或氨基。优选的烷基是甲基、乙基、正丙基、三氟甲基和三氟乙基。
本文使用的术语“烯基”表示具有至少一个双键的未取代的或取代的支链的、无支链的或环状烃基或其组合。优选的烯基包含2-6个碳。更优选的烯基包含2-4个碳。“烯基”部分可以任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、羧酸、酰胺或氨基。
本文使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘的原子。
本文使用的术语“羟基”表示式-OH的基团。
本文使用的术语“烷氧基”表示式-ORa的基团，其中Ra是如上定义的C1-4烷基。
本文使用的术语“酰基”表示式RbCO-的基团，其中Rb表示如上定义的C1-4烷基。
本文使用的术语“酯”表示式-COORc的基团，其中Rc表示如上定义的C1-4烷基。
本文使用的术语“氰基”表示式-CN的基团。
本文使用的术语“酰氧基”表示式-O-CORd的基团，其中Rd是如上定义的C1-4烷基或芳基。
本文使用的术语“芳基”表示通过去除一个氢从芳族烃衍生出的有机原子团，例如苯基。
本文使用的术语“羧酸”表示式-COOH的基团。
本文使用的术语“氨基”表示式-NH2、NHRe或NRfRe的基团，其中Re和Rf是如上在说明书中定义的烷基。
本文使用的术语“酰胺”表示式-CO-NH2、-CO-NHRg或-CO-NRgRh的基团，其中Rg和Rh是如上在说明书中定义的烷基。
本文使用的术语“磺酸酯(sulfonate)基团”表示式-O-SO2-Ri的基团，其中Ri是如上在说明书中定义的烷基或芳基。优选的磺酸酯基团是甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯基团或三氟甲磺酸酯。
式(I)的化合物在它们的结构中具有至少2个立体异构中心(stereogenic center)，它们用(1＊)和(2＊)指示。这些立体异构中心可以以R或S构型存在，所述R和S符号根据在Pure.Appl.Chem.，45(1976)11-30中所述的规则使用。
在一个实施方案中，根据本发明的第一个方面，R1是H、C1-4烷基或C2-4烯基。在另一个实施方案中，根据本发明的第一个方面，R1是氢、正丙基或2，2-二氟乙烯基(difluorovinyl)。
在一个实施方案中，根据本发明的第一个方面，R2是C1-4烷基。在另一个实施方案中，根据本发明的第一个方面，R2是乙基。
在一个实施方案中，根据本发明的第一个方面，X是-CONR4R5、-COOH或-COOR3，其中R3是C1-4烷基。在另一个实施方案中，根据本发明的第一个方面，X是-CONR4R5。
在一个实施方案中，根据本发明的第一个方面，X是-CONR4R5或-COOR3，其中R3是C1-4烷基。在另一个实施方案中，根据本发明的第一个方面，X是COOR3，其中R3是C1-4烷基。
在一个实施方案中，根据本发明的第一个方面，X是-CONR4R5或-COOR3，其中R3是C1-4烷基。在另一个实施方案中，根据本发明的第一个方面，X是COOR3，其中R3是C1-4烷基。
在一个具体实施方案中，R3是甲基。
在一个实施方案中，根据本发明的第一个方面，R4是氢或C1-4烷基。在另一个实施方案中，根据本发明的第一个方面，R4是氢。
在一个实施方案中，根据本发明的第一个方面，R5是氢或C1-4烷基。在另一个实施方案中，根据本发明的第一个方面，R5是氢。
优选地R1是氢、正丙基或2，2-二氟乙烯基；R2是乙基；且X是-CONH2。
更优选地，所述活性成分选自布立西坦、塞曲西坦和左乙拉西坦。使用布立西坦和塞曲西坦，已经得到了最好的结果。
因此，本发明涉及包含颗粒的药物组合物，所述颗粒含有活性成分，且被控释层包被。通常，控释层的重量百分比占1.0％至60％(相对于药物组合物的重量)。优选地，控释层的重量百分比占2.0％至50％。更优选地，控释层的重量百分比占5.0％至40％(相对于药物组合物的重量)。
根据本发明，控释层至少包含控释聚合物。控释聚合物理解为可控制活性成分的释放速率的聚合物，这归因于它在水性环境中的溶解度/渗透性的性质。
一般而言，控释聚合物包括(consist in)甲基丙烯酸铵基烷基酯(ammonioalkyl methacrylate)丙烯酸乙酯共聚物，或丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物，或乙基纤维素，或具有32％至44％的乙酰基水平的醋酸纤维素，或它们的混合物。优选地，控释聚合物选自：甲基丙烯酸铵基烷基酯和丙烯酸乙酯的共聚物，其具有75000至200.000Da的平均分子量，且具有占6％至14％的甲基丙烯酸铵基烷基酯部分的水平；或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，两种单体的摩尔比为2∶1，且具有500000至1000000的平均分子量。使用甲基丙烯酸铵基烷基酯和丙烯酸乙酯的共聚物(在商品名RS或RL下销售，并由Evonik Industries AG推向市场)；和使用丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(在商品名NE30D下销售，并由Evonik Industries AG推向市场，作为30％水分散系)，已经得到最好的结果。
通常，控释层至少含有赋形剂，诸如共黏合剂(co-binder)、抗黏剂(antisticking agent)、消泡剂、矫味剂、颜料(pigment)、加工助剂，如增塑剂、乳化剂或稳定剂。
一般而言，控释层包含共黏合剂。一般而言，所述共黏合剂选自纤维素衍生物、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。优选地，所述共黏合剂是纤维素衍生物。更优选地，它是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。使用羟丙基甲基纤维素USP 28命名类型2910作为共黏合剂，已经得到最好的结果。
一般而言，控释层包含抗黏剂。一般而言，所述抗黏剂选自滑石粉、胶体二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、磷酸钙或其混合物。优选地，它是滑石粉。
通常，根据本发明的药物组合物包含30-100重量％的控释聚合物(相对于控释层的总干质量(dry mass))。优选地，根据本发明的药物组合物包含40-90重量％的控释聚合物，更优选60-75重量％的控释聚合物(相对于控释层的总干质量)。
通常，根据本发明的药物组合物包含0-15重量％的共黏合剂(相对于控释层的总干质量)。优选地，根据本发明的药物组合物包含1-10重量％的共黏合剂，更优选3-5重量％的共黏合剂(相对于控释层的总干质量)。
通常，根据本发明的药物组合物包含0-50重量％的抗黏剂(相对于控释层的总干质量)。优选地，根据本发明的药物组合物包含10-45重量％的抗黏剂，更优选25-35重量％的抗黏剂(相对于控释层的干质量)。
一般而言，所述惰性核心是球体，其具有大于0.75的球形度，且具有0.5至1.5的密度。优选地，所述惰性核心是球体，其具有大于0.85的球形度，且具有0.6至1.2的密度。使用具有大于0.90的球形度且具有0.80至0.90的密度的球体，已经得到最好的结果。球形度理解为球体(具有与给定的颗粒相同的体积)的表面积与颗粒的表面积之比。
一般而言，惰性核心是中性的(即它不含有任何活性物质)。
通常，惰性核心包含(composed by)蔗糖(sugar)、糖化物(saccharides)、多糖、纤维素、纤维素衍生物、微晶纤维素、淀粉和/或蜡类。优选地，所述惰性核心包含微晶纤维素。更优选地，所述惰性核心基本上由微晶纤维素组成。
一般而言，惰性核心的平均粒度是75至1400μm。优选地，惰性核心的平均粒度是400至1100μm。更优选地，惰性核心的平均粒度是500至1000μm。使用微晶纤维素的中性球体(无糖，在商标下由Pharmatrans Sanaq AG销售，或在商品名下由Asahi Kasei销售)，且具体地，具有500-710μm平均粒度的500，具有700-1000μm平均粒度的700，具有500-710μm平均粒度的CP-507，和具有710-850μm平均粒度的CP-708，已经得到最好的结果。
根据本发明，第一层包含活性成分和至少一种赋形剂。根据最终的剂量，可以改变活性层的水平。
通常，第一层的重量百分比占0.25％至150％(相对于惰性核心的重量)。
优选地，第一层的重量百分比占0.5％至120％(相对于惰性核心的重量)。
更优选地，第一层的重量百分比占1.0％至100％(相对于惰性核心的重量)。
通常，第一层的赋形剂包含黏合剂。
一般而言，所述黏合剂选自纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。优选地，所述黏合剂是纤维素衍生物。更优选地，所述黏合剂是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。使用羟丙基甲基纤维素USP 28命名类型2910，已经得到最好的结果。
通常，第一层的赋形剂包含抗黏剂。一般而言，所述抗黏剂选自滑石粉、胶体二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、磷酸钙或其混合物。优选地，所述抗黏剂是滑石粉。
优选地，第一层的赋形剂包含羟丙基甲基-纤维素和滑石粉。
任选地，第一层的赋形剂包含防腐剂。一般而言，所述防腐剂选自依地酸二钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、丁羟甲苯、柠檬酸或其混合物。优选地，所述防腐剂是依地酸二钠。
通常，根据本发明的药物组合物包含1-35重量％的黏合剂(相对于第一层的干质量的总重)。优选地，根据本发明的药物组合物包含2-25重量％的黏合剂，更优选5-15重量％的黏合剂(相对于第一层的干质量)。
通常，根据本发明的药物组合物包含0-40重量％的抗黏剂(相对于第一层的干质量)。优选地，根据本发明的药物组合物包含5-35重量％的抗黏剂，更优选10-30重量％的抗黏剂(相对于第一层的干质量)。
通常，根据本发明的药物组合物包含0-5重量％的防腐剂(相对于第一层的干质量)。优选地，根据本发明的药物组合物包含0-3重量％的防腐剂，更优选0-2％重量的防腐剂(相对于第一层的干质量)。
在本发明的另一个实施方案中，在控释层之前添加一个中间层，以便防止活性成分向控释层中的任何扩散，或更好地保护活性成分免于外部化学侵袭。给颗粒包被中间层。一般而言，所述中间层包含黏合剂、抗黏剂、颜料和/或加工助剂如增塑剂。
通常，中间层的重量百分比占1.0％至30％(相对于惰性核心和第一层的总重量)。
优选地，中间层的重量百分比占2.5％至20％(相对于核心和第一层的总重量)。更优选地，中间层的重量百分比占5％至15％(相对于核心和第一层的总重量)。
通常，中间包衣层包含黏合剂。一般而言，所述黏合剂选自纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。优选地，所述黏合剂是纤维素衍生物。更优选地，它是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。使用羟丙基甲基纤维素USP 28命名类型2910，已经得到最好的结果。
通常，中间层包含抗黏剂。一般而言，所述抗黏剂选自滑石粉、胶体二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、磷酸钙或其混合物。优选地，它是滑石粉。
任选地，中间层包含增塑剂。一般而言，所述增塑剂选自甘油、脂肪酸、邻苯二甲酸酯、低分子量聚乙二醇、柠檬酸盐或其混合物。优选地，它是聚乙二醇。
低分子量聚乙二醇理解为具有低于12000Da的分子量的聚合物。
通常，根据本发明的药物组合物包含30-95重量％的黏合剂(相对于中间层的干质量)。优选地，根据本发明的药物组合物包含40-90重量％的黏合剂，更优选60-80重量％的黏合剂(相对于中间层的干质量)。
通常，根据本发明的药物组合物包含0-40重量％的抗黏剂(相对于中间层的干质量)。优选地，根据本发明的药物组合物包含5-35重量％的抗黏剂，更优选15-25重量％的抗黏剂(相对于中间层的干质量)。
通常，根据本发明的药物组合物包含0-25重量％的增塑剂(相对于中间层的干质量)。优选地，根据本发明的药物组合物包含2-20重量％的增塑剂，更优选6-10重量％的增塑剂(相对于中间层的干质量)。
在本发明的另一个实施方案中，在控释层之后添加最后层。被控释层包被的颗粒被最后层进一步包被。最后层包含黏合剂、抗黏剂、颜料和/或加工助剂。
通常，最后层的重量百分比占1.0％至30％(相对于药物组合物的总重量)。优选地，最后层的重量百分比占2.5％至20％。更优选地，最后层的重量百分比占5％至15％(相对于药物组合物的总重量)。
在本发明的另一个实施方案中，添加外相(external phase)。可以将几种药学上可接受的赋形剂加入组合物中作为外相成分，诸如颜料、防腐剂或加工助剂。
加工助剂的实例是滑石粉、淀粉、硬脂酸和无水胶体二氧化硅。根据本发明的优选的加工助剂是无水胶体二氧化硅，诸如AEROSIL
通常，根据本发明的药物组合物包含0.0-3.0重量％的加工助剂。优选地，根据本发明的药物组合物包含0.0-2.0重量％的加工助剂，更优选0.25-1.0重量％的加工助剂(相对于组合物的总重量)。
根据本发明，任选地，所述组合物还含有甜味剂、矫味剂、适口剂。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含
-中性核心，其具有75μm至1400μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是0.25％至150％，且含有作为活性成分的布立西坦和1-35％的黏合剂、0-40％的抗黏剂(相对于第一层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是1.0至60％，且含有30-100％的控释共聚物、1-15％的黏合剂、0-50％的抗黏剂(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.0-3.0％水平的加工助剂(相对于药物组合物的总重量)。
具体地，本发明涉及药物组合物，其包含
-中性核心，其具有400μm至1100μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是0.5％至120％，且含有作为活性成分的布立西坦和2-25％的黏合剂、5-35％的抗黏剂(相对于第一包衣层的总重量)；
-控释层其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是2.0至50％，且含有40-90％的控释共聚物、1-10％的黏合剂、10-45％的抗黏剂(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.0-2.0％水平的加工助剂(相对于组合物的总重量)。
更具体地，本发明涉及药物组合物，其包含
-中性核心，其具有500μm至1000μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是1.0％至100％，且含有作为活性成分的布立西坦和5-15％的黏合剂、10-30％的抗黏剂(相对于第一包衣层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是5.0至40％，且含有60-75％的控释共聚物、3-5％的黏合剂、25-35％的抗黏剂(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.25-1.0％水平的加工助剂(相对于组合物的总重量)。
在一个具体实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含
-中性微晶核心，其具有75μm至1400μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是0.25％至150％，且含有作为活性成分的布立西坦和1-35％的羟基-丙基甲基纤维素、0-40％的滑石粉(相对于第一包衣层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是1.0至60％，且含有30-100％的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1-15％的羟丙基甲基-纤维素、0-50％的滑石粉(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.0-3.0％水平的胶体无水二氧化硅(相对于组合物的总重量)。
在一个具体实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含
-中性微晶核心，其具有400μm至1100μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是0.5％至120％，且含有作为活性成分的布立西坦和2-25％的羟基-丙基甲基纤维素、5-35％的滑石粉(相对于第一包衣层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是2.0至50％，且含有40-90％的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1-10％的羟丙基甲基-纤维素和10-45％的滑石粉(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.0-2.0％水平的胶体无水二氧化硅(相对于组合物的总重量)。
更具体地，本发明涉及药物组合物，其包含
-中性核心，其具有500μm至1000μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是1.0％至100％，且含有作为活性成分的布立西坦和5-15％的羟基-丙基甲基纤维素、10-30％的滑石粉(相对于第一包衣层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是5.0至40％，且含有60-75％的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、3-5％的羟丙基甲基-纤维素、25-35％的滑石粉(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.25-1.0％水平的胶体无水二氧化硅(相对于组合物的总重量)。
在本发明的另一个实施方案中，所述药物组合物包含
-中性核心，其具有75μm至1400μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是0.25％至150％，且含有作为活性成分的塞曲西坦和1-35％的黏合剂、0-40％的抗黏剂(相对于第一包衣层的总重量)；
-中间层，其相对于中性核心和第一层的总重量的重量百分比是1％至30％，且含有30-95％的黏合剂、0-40％的抗黏剂、0-25％的增塑剂(相对于中间包衣层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是1.0至60％，且含有30-100％的控释共聚物、1-15％的黏合剂、0-50％的抗黏剂(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.0-3.0％水平的加工助剂(相对于组合物的总重量)。
具体地，本发明涉及药物组合物，其包含
-中性核心，其具有400μm至1100μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是0.5％至120％，且含有作为活性成分的塞曲西坦和2-25％的黏合剂、5-35％的抗黏剂(相对于第一包衣层的总重量)；
-中间层，其相对于中性核心和第一层的总重量的重量百分比是2.5％至20％，且含有40-90％的黏合剂、5-35％的抗黏剂、2-20％的增塑剂(相对于中间包衣层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是2.0至50％，且含有40-90％的控释共聚物、1-10％的黏合剂和10-45％的抗黏剂(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.0-2.0％水平的加工助剂(相对于组合物的总重量)。
更具体地，本发明涉及药物组合物，其包含
-中性核心，其具有500μm至1000μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是1.0％至100％，且含有作为活性成分的塞曲西坦和5-15％的黏合剂、10-30％的抗黏剂(相对于第一包衣层的总重量)；
-中间层，其相对于中性核心和第一层的总重量的重量百分比是5％至15％，且含有60-80％的黏合剂、15-25％的抗黏剂、6-10％的增塑剂(相对于中间包衣层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是5.0至40％，且含有60-75％的控释共聚物、3-5％的黏合剂、25-35％的抗黏剂(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.25-1.0％水平的加工助剂(相对于组合物的总重量)。
在一个具体实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含
-中性微晶核心，其具有75μm至1400μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是0.25％至150％，且含有作为活性成分的塞曲西坦和1-35％的羟基-丙基甲基纤维素、0-40％的滑石粉(相对于第一包衣层的总重量)；
-中间层，其相对于中性核心和第一层的总重量的重量百分比是1.0％至30％，且含有30-95％的羟丙基甲基纤维素、0-40％的滑石粉、0-25％的聚乙二醇(相对于中间包衣层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是1.0至60％，且含有30-100％的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1-15％的羟丙基甲基纤维素、0-50％的滑石粉(相对于控释层的总重量)，和
-外相，其含有在0.0-3.0％水平的胶体无水二氧化硅(相对于组合物的总重量)。
具体地，本发明涉及药物组合物，其包含
-中性微晶核心，其具有400μm至1100μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是0.5％至120％，且含有作为活性成分的塞曲西坦和2-25％的羟丙基甲基纤维素、5-35％的滑石粉(相对于第一包衣层的总重量)；
-中间层，其相对于中性核心和第一层的总重量的重量百分比是2.5％至20％，且含有40-90％的羟丙基甲基纤维素、5-35％的滑石粉、2-20％的聚乙二醇(相对于中间包衣层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是2.0至50％，且含有40-90％的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1-10％的羟丙基甲基纤维素、10-45％的滑石粉(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.0-2.0％水平的胶体无水二氧化硅(相对于组合物的总重量)。
更具体地，本发明涉及药物组合物，其包含
-中性核心，其具有500μm至1000μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是1.0％至100％，且含有作为活性成分的塞曲西坦和5-15％的羟丙基甲基纤维素、10-30％的滑石粉(相对于第一包衣层的总重量)；
-中间层，其相对于中性核心和第一层的总重量的重量百分比是5％至15％，且含有60-80％的羟丙基甲基纤维素、15-25％的滑石粉、6-10％的聚乙二醇(相对于中间包衣层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是5.0至40％，且含有60-75％的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、3-5％的羟丙基甲基-纤维素、25-35％的滑石粉(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.25-1.0％水平的胶体无水二氧化硅(相对于组合物的总重量)。
在本发明的另一个实施方案中，所述药物组合物包含
-中性核心，其具有75μm至1400μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是0.25％至150％，且含有作为活性成分的左乙拉西坦和1-35％的黏合剂、0-40％的抗黏剂(相对于第一层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是1.0至60％，且含有30-100％的控释共聚物、1-15％的黏合剂、0-50％的抗黏剂(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.0-3.0％水平的加工助剂(相对于药物组合物的总重量)。
具体地，本发明涉及药物组合物，其包含
-中性核心，其具有400μm至1100μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是0.5％至120％，且含有作为活性成分的左乙拉西坦和2-25％的黏合剂、5-35％的抗黏剂(相对于第一包衣层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是2.0至50％，且含有40-90％的控释共聚物、1-10％的黏合剂、10-45％的抗黏剂(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.0-2.0％水平的加工助剂(相对于组合物的总重量)。
更具体地，本发明涉及药物组合物，其包含
-中性核心，其具有500μm至1000μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是1.0％至100％，且含有作为活性成分的左乙拉西坦和5-15％的黏合剂、10-30％的抗黏剂(相对于第一包衣层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是5.0至40％，且含有60-75％的控释共聚物、3-5％的黏合剂、25-35％的抗黏剂(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.25-1.0％水平的加工助剂(相对于组合物的总重量)。
在一个具体实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含
-中性微晶核心，其具有75μm至1400μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是0.25％至150％，且含有作为活性成分的左乙拉西坦和1-35％的羟丙基甲基纤维素、0-40％的滑石粉(相对于第一包衣层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是1.0至60％，且含有30-100％的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1-15％的羟丙基甲基-纤维素、0-50％的滑石粉(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.0-3.0％水平的胶体无水二氧化硅(相对于组合物的总重量)。
在一个具体实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含
-中性微晶核心，其具有400μm至1100μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是0.5％至120％，且含有作为活性成分的左乙拉西坦和2-25％的羟丙基甲基纤维素、5-35％的滑石粉(相对于第一包衣层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是2.0至50％，且含有40-90％的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1-10％的羟丙基甲基-纤维素和10-45％的滑石粉(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.0-2.0％水平的胶体无水二氧化硅(相对于组合物的总重量)。
更具体地，本发明涉及药物组合物，其包含
-中性核心，其具有500μm至1000μm的平均粒度；
-第一层，其相对于中性核心的重量百分比是1.0％至100％，且含有作为活性成分的左乙拉西坦和5-15％的羟丙基甲基纤维素、10-30％的滑石粉(相对于第一包衣层的总重量)；
-控释层，其相对于药物组合物的总重量的重量百分比是5.0至40％，且含有60-75％的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、3-5％的羟丙基甲基-纤维素、25-35％的滑石粉(相对于控释层的总重量)；和
-外相，其含有在0.25-1.0％水平的胶体无水二氧化硅(相对于组合物的总重量)。
根据本领域技术人员已知的常规方法，诸如压制、挤压、湿法或干法造粒、通过黏合粉末、借助于喷雾过程、旋转造粒或流化床造粒，可以通过任意方法生产本发明的药物组合物。
任选地，控释层可需要在20℃至75℃的温度固化，持续时间为1h至5天。优选地，控释层可需要在30℃至70℃的温度固化，持续时间为2h至3天。更优选地，控释层可需要在40℃至65℃的温度固化，持续时间为8h至1天。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.20-70重量％的布立西坦(相对于组合物的总重量)。
通常，在该进一步具体的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.40-60重量％的布立西坦(相对于组合物的总重量)。
具体地，在该进一步具体的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.60-50重量％的布立西坦(相对于组合物的总重量)。
根据本发明的药物组合物优选地口服给药。
根据本发明的药物组合物优选地以胶囊、药囊或片剂的形式给药。
任选地，根据本发明的药物组合物可以含有外部稀释剂或加工助剂，诸如(但不限于)淀粉、乳糖、微晶纤维素、滑石粉。
任选地，根据本发明的药物组合物可以含有甜味剂(诸如蔗糖或糖精)、着色剂或矫味剂。
任选地，根据本发明的药物组合物可以包含掩味剂。
在另一个进一步具体的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.20-70重量％的塞曲西坦(相对于组合物的总重量)。
通常，在该进一步具体的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.40-60重量％的塞曲西坦(相对于组合物的总重量)。
具体地，在该进一步具体的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.60-50重量％的塞曲西坦(相对于组合物的总重量)。
根据本发明的药物组合物优选地口服给药。
根据本发明的药物组合物优选地以胶囊、药囊或片剂的形式给药。
任选地，根据本发明的药物组合物含有外部稀释剂或加工助剂，诸如(但不限于)淀粉、乳糖、微晶纤维素、滑石粉。
任选地，根据本发明的药物组合物含有甜味剂(诸如蔗糖或糖精)、着色剂或矫味剂。
任选地，根据本发明的药物组合物包含掩味剂。
本发明也涉及药物组合物用于治疗疾病的应用。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含可用于治疗或预防疾病的活性成分。
术语“疾病”是指选自下述的疾病：癫痫引发病(epileptogenesis)、癫痫发作障碍、惊厥、帕金森氏病、由多巴胺替代治疗诱发的运动障碍、由施用神经安定药诱发的迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病以及其它神经障碍，包括双相性精神障碍、躁狂、抑郁、焦虑、注意缺陷多动障碍(ADHD)、偏头痛、三叉神经痛及其它神经痛，慢性痛、神经性疼痛、脑局部缺血、心律失常、肌强直、可卡因滥用、中风、肌阵挛、震颤、特发性震颤、简单型或复杂性抽搐、多动秽语综合征、不宁腿综合征及其它运动失调、新生儿脑出血、肌萎缩性侧索硬化、痉挛状态和变性疾病。
本文使用的术语“治疗”是指治愈性治疗和预防性治疗。
“治愈性”是指治疗障碍或病症正在发作的症状(current symptomatic episode)的效力。
“预防性”是指障碍或病症发生或复发的预防。
本发明还涉及通过使用药物组合物治疗人类患者的方法。
本发明还涉及用作治愈所述疾病的药物的药物组合物。
本发明还涉及药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于所述疾病的治疗用途。
优选地，所述疾病主要选自：癫痫、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相性精神障碍、慢性疼痛、神经性疼痛。更优选地，所述疾病是癫痫。
本发明还涉及制备用于所述疾病的治疗用途的药物的方法，其特征在于，使用根据本发明的药物组合物。
通过改变本发明药物组合物的量和活性成分负载，可以覆盖大剂量范围。可以达到立即释放(IR)或延长释放(PR)行为，因为IR组合物是PR组合物的预备。最后，通过改变PR包衣的厚度，可以容易地调节溶解特性。此外，延长释放多颗粒形式通常会为活性成分的释放特性提供增强的稳健性和可靠性。
本发明的药物组合物在小于8小时内释放至少50％的活性成分，以便达到可接受的体内药物吸收。
下面的实施例例证了本发明，但是不限制它的范围。
实施例1.塞曲西坦制剂
根据在表1中给出的组成，制备低药物负载小丸(pellets)。
表1.具有低药物负载的塞曲西坦小丸的核心组成
微晶核心小丸(MCC球体)在商品名下销售。等级“700”表示700至1000μm范围的平均粒度。在商标下销售的羟丙基甲基纤维素(HPMC)被用作黏合剂。等级603和606是优选的。滑石粉是抗黏剂。依地酸二钠被用作防腐剂。聚乙二醇(PEG 6000)是羟丙基甲基纤维素的增塑剂。等级“6000”优选地用于该用途。它表示6000Da的平均分子量。丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物在商标NE 30D下销售。无水胶体二氧化硅在商标200下销售。它被用作抗黏剂和滑动剂(gliding agent)。
得到的小丸表现出塞曲西坦的持续释放特性，其符合体外溶解要求。
表2：按照％表示的结果
根据USP<711>(装置n°2，50rpm，水性介质500ml)，在16h的时间段内，测定在水中的体外溶解特性。在37℃在pH 6.4磷酸盐缓冲液中进行溶解。
实施例2.塞曲西坦制剂
根据在表3中给出的组成，制备中等药物负载小丸。
表3.具有中等药物负载的塞曲西坦小丸的核心组成
微晶核心小丸在商品名下销售。等级700表示700至1000μm范围的平均粒度。在商标下销售的羟丙基甲基纤维素被用作黏合剂。等级603和606是优选的。滑石粉是抗黏剂。依地酸二钠被用作防腐剂。聚乙二醇(PEG 6000)是羟丙基甲基纤维素的增塑剂。等级“6000”优选地用于该用途。它表示6000Da的平均分子量。丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物在商标NE 30D下销售。无水胶体二氧化硅在商标200下销售。它被用作抗黏剂和滑动剂。
得到的小丸表现出塞曲西坦的持续释放特性，其符合体外溶解要求。
表4：按照％表示的结果
根据USP<711>(装置n°2，50rpm，水性介质900ml)，在16h的时间段内，测定在水中的体外溶解特性。在37℃在pH 6.4磷酸盐缓冲液中进行溶解。
实施例3.塞曲西坦制剂
根据在表5中给出的组成，制备高药物负载小丸。
表5.具有高药物负载的塞曲西坦小丸的核心组成。
微晶核心小丸在商品名下销售。等级500表示500至710μm范围的平均粒度。在商标下销售的羟丙基甲基纤维素被用作黏合剂。等级603和606是优选的。滑石粉是抗黏剂。依地酸二钠被用作防腐剂。聚乙二醇(PEG 6000)是羟丙基甲基纤维素的增塑剂。等级“6000”优选地用于该用途。它表示6000Da的平均分子量。丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物在商标NE 30D下销售。无水胶体二氧化硅在商标200下销售。它被用作抗黏剂和滑动剂。
得到的小丸表现出塞曲西坦的持续释放特性，其符合体外溶解要求。
表6：按照％表示的结果
根据USP<711>(装置n°2，50rpm，水性介质900ml)，在16h的时间段内，测定在水中的体外溶解特性。在37℃在pH 6.4磷酸盐缓冲液中进行溶解。
实施例4：布立西坦持续释放制剂
根据在表7中给出的组成，制备布立西坦小丸。
表7.布立西坦小丸的核心组成
微晶核心小丸在商品名下销售。等级700表示700至1000μm范围的平均粒度。在商标下销售的羟丙基甲基纤维素被用作黏合剂。等级603和606是优选的。滑石粉是抗黏剂。丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物在商标NE 30D下销售。无水胶体二氧化硅在商标200下销售。它被用作抗黏剂和滑动剂。
得到的小丸表现出布立西坦的持续释放特性，其符合体外溶解要求。
表8：按照％表示的结果
根据USP<711>(装置n°2，50rpm，水性介质900ml)，在16h的时间段内，测定在水中的体外溶解特性。在37℃在pH 6.4磷酸盐缓冲液中进行溶解。
实施例5：左乙拉西坦
根据在表9中给出的组成，制备左乙拉西坦小丸。
表9.左乙拉西坦小丸的核心组成
微晶核心小丸在商品名下销售。等级700表示700至1000μm范围的平均粒度。在商标下销售的羟丙基甲基纤维素被用作黏合剂。等级603和606是优选的。滑石粉是抗黏剂。丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物在商标NE 30D下销售。无水胶体二氧化硅在商标200下销售。它被用作抗黏剂和滑动剂。
得到的小丸表现出左乙拉西坦的持续释放特性，其符合体外溶解要求。
表10：按照％表示的结果
根据USP<711>(装置n°2，50rpm，水性介质900ml)，在16h的时间段内，测定在水中的体外溶解特性。在37℃在pH 6.4磷酸盐缓冲液中进行溶解。
实施例6：药理学数据：按照当地动物实验伦理委员会的指南，进行所有实验。
海马切片中的癫痫样响应：左乙拉西坦会减少灌注液中的高-K+/低-Ca2+浓度在大鼠海马切片中诱导的和荷包牡丹碱诱导的癫痫样响应。根据以前报道的标准规程，在从Sprague-Dawley大鼠制备的横断海马切片中，检查了布立西坦对高-K+/低-Ca2+浓度或荷包牡丹碱诱导的癫痫样响应的影响。通过从人工脑脊液(ACSF)(K+3mM；Ca2+2.4mM)向高-K+/低-Ca2+流体(HKLCF)(K+7.5mM；Ca2+0.5mM)或含有5M甲碘荷包牡丹碱(BMI)的ACSF的正常灌注传递，诱导癫痫样响应。
使用2M NaCl-填充的玻璃微电极，在切片的CA3区域中记录胞外场电位(FPs)。以10-min间距，记录响应于伞布刺激的引起的FPs，当切片是在ACSF中时，使用引起最大幅度的50-75％的单个群峰电位(PS)的恒定电流矩形脉冲。在HKLCF模型中，也记录到2min自发活动，在引起的响应的记录之间的每个10-min间距的中央。
在从ACSF转移至HKLCF或含有5M BMI的ACSF之前20min，将布立西坦或左乙拉西坦加入切片的浴液中，并在整个实验中保持在灌注液中。
在小鼠中的听原性癫痫发作：使用遗传地对声音敏感的雄性小鼠(16-28g；n＝10/组)，其对声刺激的响应是狂跑、阵挛性和强直性惊厥。通过施加声刺激(90dB，10-20kHz)30s，诱导听原性癫痫发作。用盐水、布立西坦(腹膜内，30min)或左乙拉西坦(腹膜内，60min)预处理小鼠，被保护免于阵挛性惊厥的小鼠的比例用作评估抗惊厥活性的终点。
小鼠中化学诱导的癫痫发作：使用戊四唑(83mg/kg，皮下)评价布立西坦的抗惊厥性质。基于在盐水处理过的动物中的剂量-效应曲线来选择剂量，作为在97％的动物中诱导所有四肢的阵挛性惊厥的惊厥剂量。在施用化学惊厥药后，立即将小鼠单个地放在小塑料笼(25x13x8cm)中，并观察在所有四肢中阵挛性惊厥的存在，持续60min。在该时段中，也记录强直性惊厥(后肢伸展)的发生和死亡率。计算被保护免于阵挛性惊厥的小鼠的比例，并用作抗惊厥活性的终点。
结果
海马切片中的癫痫样响应：将大鼠海马切片灌注从正常的ACSF改成HKLCF，响应于恒定电流伞布刺激在CA3区域中产生递增的癫痫样FPs。在暴露于单独的HKLCF的对照切片中，PS1波幅递增，在20min内达到平台值(4.250.77mV)，几乎是在ACSF灌注下记录的那些(2.180.15mV；n＝10切片的均值s.d.)的2倍。另外，恒定电流单个刺激-引起的重复PSs(即PS2、PS3等)的爆发，在HKLCF灌注的前30min中的数目显著增加，从单个PS1至平均7.62.3PS/引起的爆发，并继续轻微增加至记录结束，在HKLCF的80-min灌注后达到平均8.81.6PS/引起的爆发。布立西坦和左乙拉西坦减少了这些癫痫样响应。在HKLCF的15-min灌注后，在暴露于单独的HKLCF的10个对照切片中的4个中，发生了自发的场爆发，而从在HKLCF中的25min至记录终点，所有对照切片呈现规则的场爆发。布立西坦(3.2M)会降低该自发爆发的程度，但是左乙拉西坦(32M)不会。
体内研究：在完全杏仁核-激动的大鼠中，布立西坦从21.2mg/kg的剂量诱导运动癫痫发作(motor-seizure)严重性的显著抑制，而左乙拉西坦从170mg/kg的剂量诱导类似的作用。布立西坦也在最高测试剂量(212.3mg/kg)显著减少后发放持续时间，而左乙拉西坦在高达1700mg/kg对该参数无活性。
听原性癫痫发作-敏感的小鼠被布立西坦和左乙拉西坦保护免于阵挛性惊厥表达；ED50值显示在表2中。在小鼠癫痫发作诱导之前30min腹膜内施用的布立西坦尽管具有更高的ED50值，也保护免于由戊四唑诱导的阵挛性惊厥和由最大电休克在小鼠中诱导的强直性后肢伸展。
布立西坦从2.1mg/kg的剂量显著抑制GAERS大鼠中的自发的SWDs，完全抑制出现在最高测试剂量(67.9mg/kg)。另一方面，左乙拉西坦从5.4mg/kg的剂量诱导SWDs的显著抑制。
在小鼠角膜激动期间用布立西坦预处理，导致泛发的运动癫痫发作的发病率的显著降低，使用更高剂量的左乙拉西坦，观察到类似的发病率降低。在治疗结束后持续的角膜刺激在以前用最高布立西坦剂量处理的组中表现出泛发的运动癫痫发作的发病率的持续降低。