技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及去铁斯若的用途，具体涉及去铁 斯若在制备治疗绝经后骨质疏松疾病药物中的用途。
背景技术
去铁斯若(deferasirox,DFR)，又名地拉罗司，它的化学名称为4-[3,5- 双-(2-羟基苯基)-1H-[1,2,4]-三唑-1-基]苯甲酸，分子式为C21H15N3O4，分子 量373.36，其化学结构式如下：
去铁斯若是一种铁螯合剂，具有3个突起的配基，以2:1的比例与铁 高亲和性结合。去铁斯若在体内的半衰期为约为8～16小时，其低分子量和 高亲脂性决定了可口服给药经肠道吸收，并进入细胞内与铁螯合，经由肝 脏代谢、经胆汁分泌至粪便中排出。铁离子作为人体必须的微量元素在体 内起着非常重要的生物学功能。但是，当血液中的铁离子超出转铁蛋白结 合能力时，就会形成未被转铁蛋白结合的游离铁，产生铁过载。地中海贫 血、镰刀细胞贫血、骨髓异常增生综合征等疾病往往以慢性铁过载为基本 病理特征，去铁斯若作为铁螯合治疗领域的重大突破，口服吸收后可清除 体内蓄积的铁，减少因长期铁蓄积所导致的多器官功能损伤等并发症。
本发明人团队的研究结果显示，70岁以上女性髋部骨折患者的血清铁 蛋白显著高于对照组(年轻女性骨折组)，髋部和腰椎骨密度值显著低于 对照组，在上述研究对象范围内，绝经后骨质疏松性骨折患者均伴有铁过 载现象；研究还提示男性并无此变化，从而说明“铁过载”是绝经后一个显 著特点。由此，本发明提出骨质疏松防治的新方法。
发明内容
本发明的解决的问题在于提供一种去铁斯若在制备治疗绝经后骨质疏 松疾病药物中的用途。
为了解决现有技术中的这些问题，本发明的技术方案是：去铁斯若在 制备治疗绝经后骨质疏松疾病药物中的用途。
本发明的优选技术方案中，去铁斯若口服给药。
本发明的优选技术方案中，去铁斯若可放入水、橙汁或苹果汁中制备 成口服混悬液服用。
根据去铁斯若治疗绝经后骨质疏松的动物实验结果，以及去铁斯若临 床用药方法，本发明在治疗绝经后妇女骨质疏松疾病时，所述去铁斯若的 口服给药剂量为每日20～40mg/kg。
去铁斯若临床上不仅用于铁过载相关疾病的诊断和治疗，也作为一个 工具药被广泛应用于科学研究中。我们用去铁斯若干预绝经后合并铁过载 的骨质疏松动物模型，发现其具有抗骨质疏松作用。这一发现将对绝经后 骨质疏松疾病的研究和治疗产生重大的影响，并有临床实用价值，为去铁 斯若开辟了新的临床用途。最好在餐前30分钟时空腹给药，每天给药一次， 每次给药时间最好一致。该药不可咀嚼或整片吞服。该药最好不要与含铝 抗酸药一起使用。该药应放置在水、橙汁或萍果汁中充分搅拌，直至成为 口服混悬液方可使用。小于1g剂量的该药应溶于3.5盎司的液体中，而大 于1g剂量的该药则应溶于7盎司的液体中。口服混悬液服用完毕后，应在 杯中再加入少量液体，将残余药物重新溶解后吞服。
本发明的优点是：1、去铁斯若作为临床用药，其毒性小、安全性高； 2、去铁斯若是美国FDA批准上市的首个口服降铁药，服用前只须将片剂 溶在水里或果汁里，其患者依从性好；比起传统皮下注射排铁剂有较高的 接受度与满意度，且可提升患者的生活品质；3、去铁斯若可显著减少绝经 后妇女骨量的丢失。
附图说明
图1为酶联免疫吸附法检测实验各组小鼠血清铁蛋白水平。
图2为普鲁士蓝法检测实验各组小鼠胫骨骨铁含量。
图3Micro-CT扫描实验各组小鼠的股骨下端并重建三维图像。
图4A为酶联免疫吸附法检测实验各组小鼠的骨转换标志物——血清骨 钙素(BGP)水平。
图4B为酶联免疫吸附法检测实验各组小鼠的骨转换标志物——血清I型 胶原C端肽(CTX)水平。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例 是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件 可以根据具体厂家实验室的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为 常规实验中的条件。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。 需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范 围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技 术人员来说都是显而易见的。
实施例：根据去铁斯若治疗绝经后骨质疏松的动物实验结果，以及去 铁斯若的临床用药方法，本发明在绝经后骨质疏松疾病时，可采用去铁斯 若口服，每次40mg/kg，每周5次。
支持本实验的研究结果如下：
实验分组情况如下：假手术SHAM组，去卵巢OVX组，去卵巢加铁 (OVX+FAC)组以及去铁斯若降铁(OVX+FAC+DFR)组，每组C57小鼠 各8只。
SHAM组为：切开皮肤、肌肉仅探及卵巢，不去除卵巢，排除手术这 一技术操作对实验结果的干扰；
OVX组为：切开皮肤、肌肉后切除小鼠双侧卵巢，造成去势骨质疏松 模型；
OVX+FAC组为：切除小鼠双侧卵巢后给予枸橼酸铁铵80mg/kg(溶于 生理盐水)腹腔注射，每周3次，共持续5周，造成去势合并铁过载的骨 质疏松模型；
OVX+FAC+DFR组为：切除小鼠双侧卵巢后给予枸橼酸铁铵(溶于生 理盐水)腹腔注射，每周3次，共持续5周，造成去势合并铁过载的骨质 疏松模型；之后给予去铁斯若100mg/kg(溶于生理盐水)灌胃，每周5次， 持续6周。其余各组给予相应的5周生理盐水腹腔注射对照或6周生理盐 水灌胃对照。
结果发现：
DFR能降低血清铁蛋白水平
如图1所示，与SHAM组相比，去卵巢OVX组小鼠血清铁蛋白水平 无显著差异，提示小鼠因没有周期性阴道排血，去卵巢后不会发生铁过载； 而OVC+FAC组小鼠铁蛋白水平与SHAM组相比显著升高(P<0.05)，说 明给予去势小鼠补充外源性铁，进而模拟人绝经后铁过载状态是可行的； 使用DFR干预后，OVX+FAC+DFR组小鼠血清铁蛋白水平较OVC+FAC组 显著降低(P<0.05)，该实验结果提示：DFR能显著降低去势铁过载小鼠 血清铁水平。
DFR能清除骨组织中的铁沉积
通过上述实验，我们证实了去铁斯若能降低小鼠血清的铁蛋白水平。 考虑到高血清铁蛋白需直接作用于骨骼系统后才能引起骨质疏松，我们进 一步研究了骨骼中铁的沉积情况及去铁斯若的降骨铁作用。
如图2所示，用硬组织切片机将上述四组实验小鼠的胫骨切成5μm骨 组织切片后，行普鲁士蓝铁染色。结果显示，与SHAM组相比，去卵巢 OVX组小鼠的胫骨骨小梁并未出现明显的蓝染增多；而OVC+FAC组小鼠 胫骨骨小梁与OVX组相比出现了明显的蓝色铁沉积表现。使用DFR干预 后，OVX+FAC+DFR组小鼠胫骨骨小梁的铁沉积较OVX+FAC组明显减少。 这一结果说明，DFR不仅能降低血清铁蛋白，还能清除沉积在骨组织中的 铁。
铁过载可加重去势小鼠的骨质疏松程度，DFR能部分恢复小鼠因铁过载所导致的骨量 丢失
如图3所示，运用Micro-CT扫描上述四组实验小鼠的股骨下端并进行 三维重建及定量分析，可以较准确的描述骨密度及骨骼微观结构，从而判 定骨质疏松的程度。三维图像重建显示：与OVX组相比，去卵巢合并铁过 载的OVX+FAC组小鼠其骨小梁数目明显减少变细，近乎消失。而与 OVX+FAC组相比，给予DFR干预后的OVX+FAC+DFR组的骨小梁明显增 多增厚。此外，DFR干预后OVX+FAC+DFR组小鼠骨小梁数目及厚度仍小 于OVX组。
为了进一步验证三维图像的结果，我们定量地分析了各实验小鼠的骨 密度、骨体积分数、骨小梁数目和骨小梁厚度。如表1所示，与OVX组相 比，OVX+FAC组及OVX+FAC+DFR组的骨密度、骨体积分数、骨小梁数 目和骨小梁厚度都显著降低(P<0.05)。而与OVX+FAC组相比， OVX+FAC+DFR组小鼠股骨的骨密度、骨体积分数、骨小梁数目和骨小梁 厚度都有显著恢复(P<0.05)。上述结果说明，去卵巢小鼠合并铁过载后 能加重其骨质疏松的程度，给予DFR干预后松质骨的质量能有明显的提升， 但无法恢复至单纯去卵巢OVX组的水平，因此我们得出结论，DFR抗骨 质疏松治疗有效，且这一疗效与降低骨骼及血液中的铁水平有关。
表1 各组小鼠Micro-CT定量分析结果(注：与OVX组比较*P<0.05，与OVX+FAC组比 较#P<0.05。)
DFR能降低骨转换水平
人体骨组织时刻进行着骨吸收和骨形成的代谢偶联，即骨转换。在骨 转换过程中产生的一些产物，称为骨转换标志物，这些标志物能够实时动 态地反应人体骨代谢的情况。为了即时检测和科学评价DFR对合并铁过载 的去势小鼠骨转换的影响，如图4A、图4B所示，我们用酶联免疫吸附法 (ELISA)检测了各实验组小鼠血清骨钙素(BGP)以及I型胶原羧基末端 肽(CTX)两种骨转换指标水平。结果发现，与SHAM组相比，OVX组和 OVX+FAC组小鼠血清中BGP及CTX水平明显升高；与OVX组相比， OVX+FAC组小鼠血清BGP及CTX指标显著升高(P<0.05),提示，铁是独 立于去势之外另一个增强骨转换的因素；DFR干预后，OVX+FAC+DFR组 小鼠血清BGP及CTX水平较OVX+FAC组显著降低(P<0.05)，这一结果 再次说明，DFR能通过降低小鼠骨转换水平进而具有抗骨质疏松作用，这 一作用可能与降低小鼠体内铁含量有关。且临床上已有研究证实女性绝经 后体内铁含量明显升高。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项 技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的 保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本 发明的保护范围之内。