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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710635694.X (22)申请日 2017.07.28 (71)申请人 合肥华方医药科技有限公司 地址 230088 安徽省合肥市高新区香樟大 道168号科技实业园D-5 (72)发明人 于艳英 何勇 杨贤龙 吴宗好 (51)Int.Cl. A61K 31/4422(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 31/375(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (54)发明名称 一种提高非洛地平生物利用度的药物组合 物 (57。
2、)摘要 本发明公开了生物利用度提高的非洛地平 药物组合物。 本发明首先提供了一种提高非洛地 平药物生物利用度的方法， 该方法包括： 将有效 量的非洛地平药物与抗氧化剂或金属离子络合 剂联合使用； 本发明还进一步提供了一种生物利 用度提高的以非洛地平药物为活性成分的药物 组合物， 其中包含抗氧化剂。 所述的抗氧化剂包 括但不限于自由基吸收剂、 金属离子螯合剂、 氧 清除剂、 过氧化物分解剂或酶抗氧化剂。 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 CN 107308158 A 2017.11.03 CN 107308158 A 1.一种提高非洛地平药物生物利用度的方法， 该方法包括： 将有效量的非洛地。
3、平药物 与抗氧化剂联合使用。 2.按照权利要求1所述的方法， 其特征在于： 所述的联合使用是将非洛地平药物与抗氧 化剂同时使用， 或者是先使用抗氧化剂， 再使用非洛地平药物。 3.按照权利要求1或2所述的方法， 其特征在于， 所述的抗氧化剂包括但不限于自由基 吸收剂、 金属离子螯合剂、 氧清除剂、 过氧化物分解剂或酶抗氧化剂。 4.按照权利要求3所述的方法， 其特征在于， 所述的抗氧化剂选自抗坏血酸、 抗坏血酸 钠、 异抗坏血酸、 异抗坏血酸钠、 抗坏血酸棕榈酸酯、 谷胱甘肽、 维生素E、 茶多酚、 花青素、 - 胡萝 卜素、 番茄红素、 盐酸半胱氨酸、 硫酸氢钠、 偏亚硫酸氢钠、 亚硫酸抗坏。
4、血酸棕榈酸钠、 叔 丁基羟基茴香醚、 丁基羟基甲苯、 没食子酸丙酯、 生育酚、 枸橼酸、 EDTA、 还原糖葡萄糖或乳 糖中的任何一种或一种以上按照任意比例组成的混合物。 5.一种生物利用度提高的以非洛地平药物为活性成分的药物组合物， 其特征在于， 含 有抗氧化剂。 6.按照权利要求5所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的抗氧化剂包括但不限于自由 基吸收剂、 金属离子螯合剂、 氧清除剂、 过氧化物分解剂或酶抗氧化剂。 7.按照权利要求5或6所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的抗氧化剂选自抗坏血酸、 抗坏血酸钠、 异抗坏血酸、 异抗坏血酸钠、 抗坏血酸棕榈酸酯、 谷胱甘肽、 维生素E、 茶。
5、多酚、 花青素、 -胡萝 卜素、 番茄红素、 盐酸半胱氨酸、 硫酸氢钠、 偏亚硫酸氢钠、 亚硫酸抗坏血酸棕 榈酸钠、 叔丁基羟基茴香醚、 丁基羟基甲苯、 没食子酸丙酯、 生育酚、 枸橼酸、 EDTA、 还原糖葡 萄糖或乳糖中的任何一种或一种以上按照任意比例组成的混合物。 8.按照权利要求5-6任何一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物还包括 药学上可接受的盐或酯； 所述药物组合物进一步包括药学上可接受的载体或赋型剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107308158 A 2 一种提高非洛地平生物利用度的药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及非洛地平药物组合物， 尤。
6、其涉及生物利用度提高的非洛地平药物组合 物， 属于非洛地平药物制剂领域。 背景技术 0002 非洛地平(Isradipine)是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂。 它通过扩张血管， 减少 周围血管阻力， 增加冠脉血流量， 改善心肌供氧功能而达到降低血压的目的。 0003 非洛地平药物是已知在高血压和冠心病的治疗中以及在其它应用中非常有效果 的化合物。 但是非洛地平药物水溶性较低(溶解性差)， 导致活性成分的生物利用度较低， 不 仅在医学领域的药物制剂上存在一定的困难， 而且由于非洛地平药物生物利用度低， 导致 其在临床应用上疗效不够理想， 有待解决。 发明内容 0004 本发明的目的之一是提供一种提。
7、高非洛地平药物生物利用度的方法； 0005 本发明的目的之二是提供一种生物利用度提高的非洛地平药物组合物 0006 为实现上述目的， 本发明所采取的技术方案是： 0007 本发明首先发现具有氧化性的金属离子(如Fe3+)在酸性条件下、 可将非洛地平药 物氧化； 根据文献报道， 在多数食物中多含有Fe3+， 譬如， 豆腐皮中Fe3+占总铁40以上、 紫 菜中Fe3+占总铁60以上， 其中100g紫菜含30mg以上Fe3+； 因此， 病人在食用含有Fe3+食物 后， 服用小非洛地平药物， 食物中的Fe3+在酸性条件下(胃酸)可迅速将非洛地平药物氧化， 不仅失去药物原先应发挥的疗效， 还可导致不良反。
8、应。 0008 本发明进一步通过动物实验发现， 灌服了维生素C的Beagle 犬再灌服非洛地平 片， 用LC-MS/MS检测在不同的时间点采集血样中药物浓度； 检测结果发现， 相比没有灌服维 生素C的正常组， 在灌服非洛地平前增加维生素C能够有效的提高非洛地平的生物利用度； 灌服了紫菜的Beagle犬再灌服非洛地平片， 非洛地平的生物利用度明显下将。 0009 由此， 本发明首先提供了一种提高非洛地平药物生物利用度的方法， 该方法包括： 将有效量的非洛地平药物与抗氧化剂或金属离子络合剂联合使用； 其中， 所述的联合使用， 可以是将非洛地平药物与抗氧化剂或金属离子络合剂同时使用， 也可是先使用抗。
9、氧化剂或 金属离子络合剂， 再使用非洛地平药物。 0010 所述的抗氧化剂包括但不限于自由基吸收剂、 金属离子螯合剂、 氧清除剂、 过氧化 物分解剂或酶抗氧化剂等。 例如， 可以是抗坏血酸、 抗坏血酸钠、 异抗坏血酸、 异抗坏血酸 钠、 抗坏血酸棕榈酸酯等衍生物、 谷胱甘肽、 维生素E、 茶多酚、 花青素、 - 胡萝 卜素、 番茄红 素、 盐酸半胱氨酸、 硫酸氢钠、 偏亚硫酸氢钠、 亚硫酸抗坏血酸棕榈酸钠、 叔丁基羟基茴香醚 (BHA)、 丁基羟基甲苯 (BHT)、 没食子酸丙酯、 生育酚、 枸橼酸、 EDTA、 还原糖葡萄糖或乳糖 等。 0011 本发明还进一步提供了一种生物利用度提高的以非。
10、洛地平药物为活性成分的药 说 明 书 1/3 页 3 CN 107308158 A 3 物组合物， 其中包含了抗氧化剂。 0012 所述的抗氧化剂包括但不限于自由基吸收剂、 金属离子螯合剂、 氧清除剂、 过氧化 物分解剂或酶抗氧化剂等。 例如， 可以是抗坏血酸、 抗坏血酸钠、 异抗坏血酸、 异抗坏血酸 钠、 抗坏血酸棕榈酸酯等衍生物、 谷胱甘肽、 维生素E、 茶多酚、 花青素、 - 胡萝 卜素、 番茄红 素、 盐酸半胱氨酸、 硫酸氢钠、 偏亚硫酸氢钠、 亚硫酸抗坏血酸棕榈酸钠、 叔丁基羟基茴香醚 (BHA)、 丁基羟基甲苯 (BHT)、 没食子酸丙酯、 生育酚、 枸橼酸、 EDTA、 还原糖葡。
11、萄糖或乳糖 等。 0013 所述药物组合物可以包括药学上可接受的盐或酯。 0014 所述药物组合物可以进一步包括药学上可接受的载体或稀释剂。 适宜在药物组合 物中使用的载体、 稀释剂和赋形剂是本领域所公知的。 0015 所述药物组合物还可以进一步包括一种或多种试剂， 所述试剂选自： 抗菌剂、 张力 调节剂或助乳化剂 0016 所述助乳化剂可以 选自 ： 丙三醇 (或甘油) 、 泊洛沙姆 (poloxamers) 、 CremophorTM、 泊洛沙胺(poloxamine)、 硬脂酸聚氧乙烯、 聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、 山梨醇 脂肪酸酯、 聚山梨醇酯、 琥珀酸生育酚PEG、 胆酸、 去氧胆酸、。
12、 油酸及其药学上可接受的盐。 0017 可以将本发明的药物组合物制成适宜的药物制剂， 例如用于口服、 舌下、 鼻内、 眼 内、 直肠、 透皮、 粘膜、 局部或胃肠外给药的制剂。 胃肠外给药可以包括皮内、 皮下、 肌内、 静 脉、 腹腔、 动脉内、 髓内、 心脏内、 关节内(关节)、 滑膜内(关节液区域)、 颅内、 脊柱内和鞘内 (脊髓液)。 任何适于胃肠外注射或输注药物制剂的装置均可以用于此类给药。 例如， 可以将 药物组合物置于无菌预充式注射器中。 0018 在一些其它实施方式中， 根据本发明提供了所述药物的制备方法。 所述制备方法 可以包括将非洛地平和药学上可接受的载体或稀释剂混合。 所述。
13、制备方法还可以包括将非 洛地平与脂质、 乳化剂和水混合。 0019 优选地， 所述非洛地平或其药学上可接受的盐或酯。 所述方法可以进一步包括加 入一种或多种选自由抗菌剂、 张力调节剂、 抗氧化剂和助乳化剂组成的组的试剂； 调节混合 物的pH至约6.0-8.8， 或将所述药物置于无菌预充式注射器中。 0020 对于口服来说， 通过结合活性化合物和本领域熟知的药用载体或赋型剂就可以很 容易的制备相应的口服药物制剂， 例如， 可以制备成片剂、 散剂、 丸剂、 糖衣丸、 胶囊剂、 液体 制剂、 凝胶剂、 混悬剂等； 0021 适当的载体或赋型剂可以是粘合剂、 润湿剂、 填充剂、 稀释剂、 崩解剂或助流。
14、剂等； 还可以包括香料、 去水剂、 着色剂、 甜味剂、 包衣剂、 防腐剂等。 0022 例如， 所述的稀释剂可以是碳酸钙、 磷酸钙、 硫酸钙、 微晶纤维素、 乳糖、 蔗糖、 甘露 糖或山梨糖醇等； 0023 所述的粘合剂可以是羧甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 微晶纤维素、 明胶、 羟丙基 甲基纤维素、 羧乙基纤维素或羧丙基甲基纤维素等； 0024 所述的崩解剂可以是羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钙、 磷酸钙、 聚乙烯吡咯烷 酮、 琼脂或海藻酸等。 0025 所述润湿剂可以是聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、 十二烷基硫酸钠、 淀粉(玉米淀 粉、 小麦淀粉、 马铃薯淀粉等)、 滑石等； 说 。
15、明 书 2/3 页 4 CN 107308158 A 4 0026 所述助流剂可以是硅酸钙、 淀粉、 粉末状纤维素等。 附图说明 0027 图1为LC-MS/MS测定不同时间点的各组犬血浆中平均血药浓度-时间曲线图。 具体实施方式 0028 下面结合具体实施例来进一步描述本发明， 本发明的优点和特点将会随着描述而 更为清楚。 但是应理解所述实施例仅是范例性的， 不对本发明的范围构成任何限制。 本领域 技术人员应该理解的是， 在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和 形式进行修改或替换， 但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。 0029 实验例1 0030 选择健康Beagle。
16、犬12条， 随机分成三组， 每组4只， 分别为饲喂正常组、 紫菜(含Fe3 +离子)组和维生素C组。 试验期间， Beagle 犬禁食过夜不断水(喂去离子水)至少12h， 采集 静脉血， 分离血浆， 作为0h的血药浓度样品。 然后开始按照实验分组喂食， 正常组犬不喂食 物、 紫菜组犬灌服100ml紫菜汤， 维生素C组犬灌服维生素C 片0.1g(1片， 0.1g/片)。 30min 后， 每条犬分别灌服非洛地平片5mg (1片， 5mg/片)。 给药后， 分别在0.25h， 0.5h， 1h， 1.5h， 2h， 3 h， 4h， 5h， 6h， 8h， 10h， 12h， 24h采集血样， 置于含EDTA抗凝管中， 3000r/min离心10min， 取血浆， -20保存待测。 用LC-MS/MS 测其血浆中药物浓度。 0031 检测结果见表1和图1。 0032 表1 LC-MS/MS测定不同时间点的各组犬血浆中药物浓度 0033 0034 注： ND表示未测到或者低于定量下限而无法定量 0035 根据表1和图1的检测结果可见， 在使用非洛地平时联合使用维生素C能够有效提 高非洛地平的生物利用度。 说 明 书 3/3 页 5 CN 107308158 A 5 说 明 书 附 图 1/1 页 6 CN 107308158 A 6 。