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磷酸化吡喃酮类似物和方法.pdf

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文档编号：840577

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1、10申请公布号CN101969959A43申请公布日20110209CN101969959ACN101969959A21申请号200880105559322申请日2008073060/953,18820070731US61/076,60820080627USA61K31/665200601C07F9/65520060171申请人利默里克生物制药公司地址美国加利福尼亚州72发明人W罗宾斯V李74专利代理机构北京市金杜律师事务所11256代理人陈文平徐志明54发明名称磷酸化吡喃酮类似物和方法57摘要本发明涉及磷酸化多酚、磷酸化类黄酮和磷酸化吡喃酮类似物。本发明还描述了使用这样的磷酸化化合物来调控物。

2、质的副作用的方法和组合物。本发明描述了调控血液组织屏障BTB转运子的活性以提高药物和其它化合物从生理区室流出并流入外部环境的方法和组合物。特别地，在此公开的方法和组合物在磷酸化吡喃酮类似物与治疗药物共施用时产生较低的副作用。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010030486PCT申请的申请数据PCT/US2008/0715882008073087PCT申请的公布数据WO2009/018338EN2009020551INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书8页说明书98页附图2页CN101969959A1/8页21一种包含治疗药物或其药学上或兽医学上可接受。

3、的盐、糖苷、酯或前药，和磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物。2根据权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括磷酸化类黄酮。3根据权利要求2所述的组合物，其中所述磷酸化类黄酮包括磷酸化黄酮苷。4根据权利要求2所述的组合物，其中所述磷酸化类黄酮选自磷酸化槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化槲皮甙、磷酸化黄酮、磷酸化5，7二羟黄酮、磷酸化5，7，4三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化香叶木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化紫杉叶素、磷酸化4，5，7三羟黄烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮。

4、苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木黄酮、磷酸化5，7双脱氧槲皮素、磷酸化鸡豆黄素A、磷酸化儿茶素和磷酸化表儿茶素。5根据权利要求2所述的组合物，其中所述磷酸化类黄酮包括磷酸化槲皮素。6根据权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、四磷酸酯或五磷酸酯。7根据权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括具有式XXXV的结构的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药式XXXV其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10独立地选自氢、羟基、OPO3XY和OPO3Z，其中X和Y独立地选自氢、甲基、。

5、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子，和其中R1R10中的至少一个为OPO3XY或OPO3Z。8根据权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括具有式XXXVII的结构的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药权利要求书CN101969959A2/8页3式XXXVII其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、PO3XY和PO3Z，其中X和Y独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子，和其中R1R5中的至少一个为PO3XY或PO3Z。9根据权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物和/或其代谢物包括血液组织屏障BTB转运蛋白调节剂。10。

6、根据权利要求9所述的组合物，其中所述BTB转运蛋白调节剂包括BTB转运蛋白激活剂。11根据权利要求9所述的组合物，其中所述BTB转运蛋白调节剂包括PGP调节剂。12根据权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物和/或其代谢物包括副作用调节剂。13根据权利要求12所述的组合物，其中所述副作用调节剂的量足以在向动物施用该组合物时降低治疗药物的副作用。14根据权利要求13所述的组合物，其中所述副作用调节剂的量足以与没有所述副作用调节剂时的副作用相比平均降低治疗药物的副作用大约10。15根据权利要求12所述的组合物，其中所述副作用选自高血糖、肾毒性、肾功能损害、肌酸酐增加、尿路感染、少尿、出血。

7、性膀胱炎、溶血性尿毒症综合征或排尿障碍、肝坏死、肝毒性、脂肪肝、静脉闭塞性肝病、腹泻、恶心、便秘、呕吐、消化不良、厌食及其组合。16根据权利要求1所述的组合物，其中所述治疗药物选自免疫抑制剂、抗病毒剂、抗生素、抗肿瘤剂、安非他明、抗高血压药物、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素、降血脂药物、降血糖药物、大麻素类、抗抑郁药物、抗精神抑制剂、抗感染药物、免疫调节剂和化疗药物。17根据权利要求1所述的组合物，其中所述治疗药物包括免疫调节剂。18根据权利要求1所述的组合物，其中所述治疗药物包括免疫抑制剂。19根据权利要求1所述的组合物，其中所述治疗药物包括钙调磷酸酶抑制剂。20根。

8、据权利要求1所述的组合物，其中所述治疗药物包括他克莫司。21根据权利要求18所述的组合物，其中所述免疫抑制剂选自西罗莫司、环孢菌素、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮和泼尼松。权利要求书CN101969959A3/8页422根据权利要求20所述的组合物，其中他克莫司存在的范围为大约0001MG至大约5000MG，式I或式II的化合物的存在范围为大约5MG至大约5000MG。23根据权利要求17所述的组合物，其中所述免疫调节剂包括他克莫司。24根据权利要求20所述的组合物，其中他克莫司的存在范围为大约05MG至大约100MG，式XXXV或式XXXVII的化合物的存在范围为大约10MG至大约1250MG。。

9、25根据权利要求1所述的组合物，其中所述治疗药物的治疗效果与没有磷酸化吡喃酮类似物时的治疗效果相比提高。26根据权利要求25所述的组合物，其中治疗药物的治疗效果与没有磷酸化吡喃酮类似物时的治疗效果相比平均提高至少10。27权利要求1所述的组合物和药学上可接受的赋形剂。28根据权利要求1所述的组合物，其中所述治疗药物与磷酸化吡喃酮类似物的摩尔比为大约00011至大约101。29根据权利要求1所述的组合物，其中所述治疗药物和磷酸化吡喃酮类似物存在于单一容器中。30根据权利要求29所述的组合物，其中所述治疗药物和磷酸化吡喃酮类似物在组合物中混合。31一种试剂盒，包含含有治疗药物或其药学上或兽医学上可。

10、接受的盐、糖苷、酯或前药和磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的容器。32一种包含免疫抑制剂和磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物。33根据权利要求32所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括磷酸化类黄酮。34根据权利要求33所述的组合物，其中所述磷酸化类黄酮包括磷酸化黄酮苷。35根据权利要求32所述的组合物，其中所述免疫抑制剂选自西罗莫司、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素或泼尼松。36根据权利要求32所述的组合物，其中所述组合物包含液体。37根据权利要求32所述的组合物，其中所述组合物适于注射。38根据权利要求32所述的。

11、组合物，其中所述免疫抑制剂包括钙调磷酸酶抑制剂。39根据权利要求38所述的组合物，其中所述钙调磷酸酶抑制剂包括他克莫司。40一种组合物，其包含，含有阿片物质或免疫抑制剂和磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的离子性复合物。41根据权利要求40所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括磷酸化类黄酮。42根据权利要求40所述的组合物，其中所述磷酸化类黄酮是黄酮苷。43根据权利要求40所述的组合物，其中所述免疫抑制剂包括生物碱钙调磷酸酶抑制剂。44根据权利要求40所述的组合物，其中所述免疫抑制剂包括霉酚酸酯。45根据权利要求40所述的组合物，其中所述磷酸部分构成离子性复。

12、合物中的阴离子。权利要求书CN101969959A4/8页546根据权利要求40所述的组合物，其中所述免疫抑制剂上的胺基构成离子性复合物上的阳离子。47根据权利要求46所述的复合物，其中所述胺基被质子化。48根据权利要求46所述的复合物，其中所述胺基包括伯、仲和叔胺。49一种包含式XXXVIII的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物式XXXVIII其中R1、R2和R3各独立地选自氢、PO3XY和PO3Z，其中X和Y独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子，和其中R4选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子。50一种治疗动物的方法，包括向需要治疗的动物施。

13、用有效量的治疗药物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药和有效量的磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药。51根据权利要求50所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括具有式XXXV的结构的化合物式XXXV权利要求书CN101969959A5/8页6其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10独立地选自氢、羟基、OPO3XY和OPO3Z，其中X和Y独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子，和其中R1R10中的至少一个为OPO3XY或OPO3Z。52根据权利要求50所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括具有式XXXV。

14、II的结构的化合物式XXXVII其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、PO3XY和PO3Z，其中X和Y独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子，和其中R1R5中的至少一个为PO3XY或PO3Z。53根据权利要求50所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括具有式XXXVIII的结构的化合物式XXXVIII其中R1、R2和R3各独立地选自氢、PO3XY和PO3Z，其中X和Y独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子，和其中R4选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子。权利要求书CN101969959A6/8页754根据权利要求50所述的方法，其中所述。

15、磷酸化吡喃酮类似物和/或其代谢物包括BTB转运蛋白调节剂。55根据权利要求54所述的方法，其中所述BTB转运蛋白调节剂包括BTB转运蛋白激活剂。56根据权利要求54所述的方法，其中所述BTB转运蛋白调节剂包括PGP调节剂。57根据权利要求50所述的方法，其中磷酸化吡喃酮类似物和/或其代谢物包括副作用调节剂。58根据权利要求57所述的方法，其中所述副作用调节剂的量足以在向动物施用该组合物时降低治疗药物的副作用。59根据权利要求58所述的方法，其中所述副作用调节剂的量足以与没有该副作用调节剂时的副作用相比平均降低治疗药物的副作用大约10。60根据权利要求57所述的方法，其中所述副作用选自高血糖、肾。

16、毒性、肾功能损害、肌酸酐增加、尿路感染、少尿、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症综合征或排尿障碍、肝坏死、肝毒性、脂肪肝、静脉闭塞性肝病、腹泻、恶心、便秘、呕吐、消化不良、厌食及其组合。61根据权利要求50所述的方法，其中所述治疗药物选自免疫抑制剂、抗病毒剂、抗生素、抗肿瘤剂、安非他明、抗高血压药物、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素、降血脂药物、降血糖药物、大麻素类、抗抑郁药物、抗精神抑制剂、抗感染药物、免疫调节剂和化学治疗药物。62根据权利要求50所述的方法，其中所述治疗药物为免疫调节剂。63根据权利要求50所述的方法，其中所述治疗药物为免疫抑制剂。64根据权利要求50所述的。

17、方法，其中所述治疗药物为钙调磷酸酶抑制剂。65根据权利要求64所述的方法，其中所述钙调磷酸酶抑制剂为他克莫司。66根据权利要求63所述的方法，其中所述免疫抑制剂选自西罗莫司、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素或泼尼松。67根据权利要求62所述的方法，其中所述免疫调节剂包括西罗莫司。68根据权利要求64所述的组合物，其中他克莫司的存在范围为大约05MG至大约500MG，和式XXXV或式XXXVII的化合物的存在范围为大约10MG至大约2500MG。69根据权利要求64所述的组合物，其中他克莫司的施用范围为大约05MG至大约100MG，和式XXXV或式XXXVII的化合物的施用范围为大约10MG。

18、至大约1,250MG。70根据权利要求50所述的方法，其中所述治疗药物的治疗效果与没有所述磷酸化吡喃酮类似物时的治疗效果相比提高。71根据权利要求70所述的组合物，其中所述治疗药物的治疗效果与没有所述磷酸化吡喃酮类似物时的治疗效果相比平均提高至少10。72根据权利要求50所述的方法，其中所述组合物包含药学上可接受的赋形剂。73一种治疗动物的方法，包括向需要治疗的动物施用免疫抑制剂和包括磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的化合物。74根据权利要求73所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括磷酸化类黄酮。75根据权利要求73所述的方法，其中所述类黄酮包括黄酮苷或黄酮。

19、苷元。76根据权利要求73所述的方法，其中所述免疫抑制剂选自西罗莫司、霉酚酸酯、美沙权利要求书CN101969959A7/8页8酮、他克莫司、霉酚酸酯、环孢菌素、VOCLOSPORIN或泼尼松。77根据权利要求73所述的方法，其中所述组合物包含液体。78根据权利要求73所述的方法，其中所述组合物适于注射。79根据权利要求73所述的方法，其中所述免疫抑制剂包括钙调磷酸酶抑制剂。80根据权利要求79所述的方法，其中所述钙调磷酸酶抑制剂包括他克莫司。81一种治疗动物的方法，包括向需要治疗的动物施用包含免疫抑制剂和磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的离子性复合物。82一种。

20、治疗动物的方法，包括向需要治疗的动物施用治疗药物和式XXXVIII的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药式XXXVIII其中R1、R2和R3各独立地选自氢、PO3XY和PO3Z，其中X和Y独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子，和其中R4选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子。83一种包含式XXXIX的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物式XXXIX权利要求书CN101969959A8/8页9其中R1和R2各独立地选自氢、PO3XY和PO3Z，其中X和Y独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子。84根据权利要求。

21、83所述的组合物，其中R2为氢，和R1为PO3XY或PO3Z。85根据权利要求83所述的组合物，其中所述化合物包括槲皮素3O磷酸。86根据权利要求83所述的组合物，其中R1为氢，和R2为PO3XY或PO3Z。87根据权利要求83所述的组合物，其中所述化合物包括槲皮素4O磷酸。88根据权利要求85或87所述的组合物，其中该化合物的纯度大于大约90。89根据权利要求85或87所述的组合物，其中所述化合物的纯度大于大约98。90根据权利要求85或87所述的组合物，其中所述化合物的纯度大于大约99。91根据权利要求85或87所述的组合物，其中所述化合物的纯度大于大约998。92根据权利要求83所述的组。

22、合物，包含槲皮素4O磷酸和槲皮素3O磷酸的混合物。93根据权利要求92所述的组合物，其中所述混合物包含大约95至大约100的槲皮素3O磷酸和大约5至大约0的槲皮素4O磷酸。94根据权利要求92所述的组合物，其中所述混合物包含大约97至大约100的槲皮素3O磷酸和大约3至大约0的槲皮素4O磷酸。权利要求书CN101969959A1/98页10磷酸化吡喃酮类似物和方法0001交叉引用0002本申请要求于2007年7月31日提交的美国临时申请NO60/953,188和于2008年6月27日提交的美国临时申请NO61/076,608的优先权；其全部在此引入作为参考。背景技术0003多酚例如类黄酮已显示。

23、出有益健康的效果。特别地，多酚可以通过降低共同施用的治疗药物的副作用来提供有益的效果，在一些情况下作为组织转运蛋白调节剂发挥作用。尽管血液组织屏障结构例如血脑屏障BBB、血胰屏障、血肾屏障和血液胎盘屏障可起到将组织与系统血循环隔离的作用，一些药物制剂例如麻醉剂选择性地跨越组织从而引起组织特异性的毒性或副作用，而不是发挥理想的局部作用。此外，血液组织屏障可受到疾病状态和治疗处理的影响，从而使得屏障变得松懈，继而允许不希望的物质穿过屏障并不利地影响组织结构。因此，在本领域中仍然需要降低共同施用的治疗药物的副作用的化合物例如新的组织转运蛋白调节剂和需要用于改善多酚、类黄酮和相关化合物的转运的组合物和。

24、方法。发明内容0004本发明的一方面为用于口服施用的包含治疗药物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药和磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的固体组合物。在一些实施方式中，磷酸化多酚包括磷酸化吡喃酮类似物，例如磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物例如磷酸化类黄酮包括如磷酸化黄酮苷的磷酸化吡喃酮类似物或如磷酸化类黄酮苷元的磷酸化吡喃酮类似物。0005在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物例如磷酸化类黄酮选自磷酸化槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化槲皮甙、磷酸化黄酮、磷酸化5，7二羟黄酮、磷酸化5，7，4三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化香叶。

25、木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化紫杉叶素、磷酸化4，5，7三羟黄烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木黄酮、磷酸化5，7双脱氧槲皮素、磷酸化鸡豆黄素A、磷酸化儿茶素和磷酸化表儿茶素。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物例如磷酸化类黄酮包括磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化5，7双脱氧槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物例如磷酸化类黄酮包括槲皮素3O磷酸。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物例如磷酸化类黄酮包括磷酸化非瑟酮。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似。

26、物例如磷酸化类黄酮包括磷酸化5，7双脱氧槲皮素。0006在一些实施方式中，磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、四磷酸酯或五磷酸酯。0007在一些实施方式中，磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物包括具有式XXXV说明书CN101969959A2/98页11的结构的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药00080009式XXXV0010其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10独立地选自氢、羟基、OPO3XY和OPO3Z，其中X和Y独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子，和其中R1R10中的至少一个为OPO3XY。

27、或OPO3Z。0011在一些实施方式中，磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物包括具有式XXXVII的结构的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药00120013式XXXVII0014其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、PO3XY和PO3Z，其中X和Y独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子，和其中R1R5中的至少一个为PO3XY或PO3Z。0015在一些实施方式中，磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物和/或其代谢物包括BBB转运蛋白调节剂。在一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂包括BBB转运蛋白激活剂。在一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂包括PGP的调节。

28、剂。0016在一些实施方式中，磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物和/或其代谢物包说明书CN101969959A3/98页12括副作用调节剂，例如组织特异性效应调节剂。在一些实施方式中，组织特异性效应调节剂的量足以在向动物施用该组合物时降低治疗药物的肾脏效应。在一些实施方式中，组织特异性效应调节剂的量足以与没有肾脏特异性效应调节剂时的肾脏效应相比平均降低治疗药物的肾脏特异性效应大约10。0017在一些实施方式中，副作用选自少尿、氮血、蛋白尿、血尿、电解质释放ELECTROLYTERELEASE、电解质潴留ELECTROLYTERETENTION、高血压、低血压、坠积性水肿DEPENDENTEDEM。

29、A、弥散性水肿、高尿酸血、贫血、凝血功能障碍。0018在一些实施方式中，副作用选自困倦、注意力下降、性功能紊乱、睡眠障碍、习惯化HABITUATION、依赖、情绪改变、呼吸抑制、恶心、呕吐、食欲下降、疲乏、精力下降、头晕、记忆损害、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神损害、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛性抽搐、内分泌病及其组合。0019在一些实施方式中，治疗药物选自免疫抑制剂、抗病毒剂、抗生素、抗肿瘤剂、安非他明、抗高血压药物、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂CARDIACSTABILIZER、糖皮质激素、降血脂药物ANTILIPEDEMICS、降血糖药物ANTIGLYCEM。

30、ICS、大麻素类、抗抑郁药物、抗精神抑制剂ANTINEUROLEPTICS和抗感染药物。在一些实施方式中，治疗药物包括抗高血压药物。在一些实施方式中，治疗药物包括免疫抑制剂。在一些实施方式中，治疗药物包括间接钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方式中，治疗药物包括他克莫司。0020在一些实施方式中，免疫抑制剂选自他克莫司、环孢菌素、环孢霉素、西罗莫司、霉酚酸酯、VOCLOSPORIN。在一些实施方式中，他克莫司的存在范围为大约0001MG至大约5000MG，式I至式XXXIX的化合物的存在范围为大约005MG至大约5000MG。在一些实施方式中，他克莫司的存在范围为大约005至大约500MG，式I至式。

31、XXXIX的化合物的存在范围为大约10MG至大约2500MG。在一些实施方式中，他克莫司的存在范围为大约005MG至大约500MG，式I至式XXXIX的化合物的存在范围为大约10MG至1250MG。0021在一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物时的治疗效果相比增加。在一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物时的治疗效果相比平均增加至少10。0022一些实施方式包括药学上可接受的赋形剂。0023在一些实施方式中，治疗药物与磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物的摩尔比为大约00011至大约101。0024在一些实施方式中，治疗药物和磷。

32、酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物存在于单一容器中。在一些实施方式中，治疗药物和磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物在组合物中混合。0025本发明的另一方面为包含含有治疗药物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药和磷酸化多酚如磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的容器及使用该组合的说明书的试剂盒。0026本发明的另一方面为包含免疫抑制剂和磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物。在一些实施方式中，磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物包括如磷酸化类黄酮的磷酸化吡喃酮类似物。在一些实说明书CN101969959A4/98页13施。

33、方式中，类黄酮包括黄酮苷或黄酮苷元。在一些实施方式中，免疫抑制剂选自西罗莫司、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素、环孢霉素、泼尼松或VOCLOSPORIN。0027在一些实施方式中，组合物包含液体。在一些实施方式中，组合物适于注射。0028在一些实施方式中，免疫抑制剂包含钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方式中，钙调磷酸酶抑制剂包括他克莫司。0029本发明的另一方面为包含含有免疫抑制剂和磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的离子性复合物的组合物。在一些实施方式中，磷酸化多酚包括磷酸化吡喃酮类似物，例如磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，类黄酮为黄酮苷或黄酮苷元。

34、。在一些实施方式中，免疫抑制剂包括钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方式中，免疫抑制剂包括他克莫司。0030在一些实施方式中，磷酸部分构成离子性复合物中的阴离子。在一些实施方式中，胺基构成离子复合物中的阳离子。在一些实施方式中，胺基被质子化。在一些实施方式中，胺基包括伯、仲或叔胺。0031本发明的另一方面为包含式XXXVIII的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物00320033式XXXVIII0034其中R1、R2和R3各独立地选自氢、PO3XY和PO3Z，其中X和Y独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子，和其中R4选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离。

35、子。0035本发明的另一方面为治疗动物的方法，包括向需要治疗的动物施用有效量的含有治疗药物和磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的固体组合物。0036在一些实施方式中，该方法包括施用含有治疗药物和磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的固体组合物，该磷酸化吡喃酮类似物包括具有式XXXV的结构的化合物0037说明书CN101969959A5/98页140038式XXXV0039其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10独立地选自氢、羟基、OPO3XY或OPO3Z，其中X和Y独立地选自氢、甲基、。

36、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子，和其中R1R10中的至少一个为OPO3XY或OPO3Z。0040在一些实施方式中，该方法包括施用含有治疗药物和磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的固体组合物，该磷酸化吡喃酮类似物包括具有式XXXVII的结构的化合物00410042式XXXVII0043其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、PO3XY和PO3Z，其中X和Y独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子，和其中R1R5中的至少一个为PO3XY或PO3Z。0044在一些实施方式中，该方法包括施用磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类。

37、似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药，该磷酸化吡喃酮类似物包括式XXXVIII的化合物0045说明书CN101969959A6/98页150046式XXXVIII0047其中R1、R2和R3各独立地选自氢、PO3XY和PO3Z，其中X和Y独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子，和其中R4选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子。0048在一些实施方式中，磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物和/或其代谢物包括BTB转运蛋白调节剂。在一些实施方式中，BTB转运蛋白调节剂包括BTB转运蛋白激活剂。在一些实施方式中，BTB转运蛋白调节剂包括PGP的调节剂。0049在该方法。

38、的一些实施方式中，磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物和/或其代谢物包括副作用调节剂，例如组织特异性效应调节剂。在该方法的一些实施方式中，组织特异性效应调节剂的存在量足以在向动物施用该组合物时降低治疗药物的中枢神经系统CNS效应。在一些实施方式中，组织特异性效应调节剂的存在量足以与没有组织特异性效应调节剂时的组织特异性效应相比平均降低治疗药物的中枢神经系统CNS效应大约10。0050在该方法的一些实施方式中，副作用选自困倦、注意力下降、性功能紊乱、睡眠障碍、习惯化、依赖、情绪改变、呼吸抑制、恶心、呕吐、食欲下降、疲乏、精力下降、头晕、记忆损害、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神损害、耐受、。

39、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛性抽搐、内分泌病及其组合。0051在该方法的一些实施方式中，治疗药物选自免疫抑制剂、抗病毒剂、抗生素、抗肿瘤剂、安非他明、抗高血压药物、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素、降血脂药物、降血糖药物、大麻素类、抗抑郁药物、抗精神抑制剂和抗感染药物。该治疗药物可以是抗高血压药物。该治疗药物可以是免疫抑制剂，例如钙调磷酸酶免疫抑制剂，如他克莫司。在该方法的一些实施方式中，免疫抑制剂选自西罗莫司、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素、环孢霉素、泼尼松或VOCLOSPORIN。0052在该方法的一些实施方式中，他克莫司存在的范围为大约0001MG至大约5000。

40、MG，式I至式XXXIX的化合物存在的量为大约5MG至大约5000MG。在一些实施方式中，他克莫司存在的范围为大约5MG至大约500MG，式I至式XXXIX的化合物存在的范围为大约10MG至大约2500MG。在一些实施方式中，他克莫司存在的量为大约5MG至大约说明书CN101969959A7/98页16100MG，式I至式XXXIX的化合物存在的量为大约10MG至大约1250MG。0053在该方法的一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物时的治疗效果相比增加。在一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物时的治疗效果相比平均增加至少1。

41、0。0054该方法的一些实施方式包括药学上可接受的赋形剂。0055本发明的另一方面为治疗动物的方法，包括向需要治疗的动物施用免疫抑制剂和包含磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的化合物。在该方法的一些实施方式中，磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物包括磷酸化吡喃酮类似物，例如磷酸化类黄酮。在该方法的一些实施方式中，类黄酮包括黄酮苷或黄酮苷元。在该方法的一些实施方式中，免疫抑制剂选自西罗莫司、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素、环孢霉素、VOCLOSPORIN或泼尼松。0056在该方法的一些实施方式中，组合物包含液体。在该方法的一些实施方式中，组合物适于注。

42、射。在一些实施方式中，免疫抑制剂包括钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司。0057本发明的另一方面为治疗动物的方法，包括向需要治疗的动物施用包含免疫抑制剂和磷酸化多酚磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的离子性复合物。0058本发明的另一方面为治疗动物的方法，包括向需要治疗的动物施用治疗药物和如上所述的式XXXVIII的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药。0059本发明的另一方面为包含式XXXIX的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物00600061式XXXIX0062其中R1和R2各独立地选自氢、PO3XY和PO3Z，其中X和Y。

43、独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子。0063在一些实施方式中，R2为H，R1为PO3XY或PO3Z。在一些实施方式中，所述化合物包括槲皮素3O磷酸。在一些实施方式中，R1为H，R2为PO3XY或PO3Z。在一些实施方式，所述化合物包括槲皮素4O磷酸。0064在一些实施方式中，槲皮素3O磷酸或槲皮素4O磷酸的纯度大于大约说明书CN101969959A8/98页1790。在一些实施方式中，槲皮素3O磷酸或槲皮素4O磷酸的纯度大于大约98。在一些实施方式中，槲皮素3O磷酸或槲皮素4O磷酸的纯度大于大约99。在一些实施方式中，槲皮素3O磷酸或槲皮素4O磷酸的纯度大于大约99。

44、8。0065在一些实施方式中，所述化合物包括槲皮素4O磷酸和槲皮素3O磷酸的混合物。在一些实施方式中，混合物包含大约95至大约100的槲皮素3O磷酸和大约5至大约0的槲皮素4O磷酸。在一些实施方式中，混合物包含大约97至大约100的槲皮素3O磷酸和大约3至大约0的槲皮素4O磷酸。0066发明详述0067下面将会对本发明特别优选的实施方式做详细描述。该优选实施方式的实施例将会在下面的实施例部分描述。0068除非特别说明，所有在此使用的技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域中普通技术人员通常理解的相同。在此引用的所有专利和出版物全部都通过引用方式结合在此。0069附图简述0070本发明的特征特别。

45、描述在所附权利要求书中。通过参考下面给出了采用本发明原理的说明性实施方式的具体描述和附图将会更好地理解本发明的特征和优势，附图为0071图1为显示磷酸化槲皮素在大鼠中降低他克莫司诱导的高血糖的血液葡萄糖测量结果的曲线图。0072图2为显示磷酸化槲皮素对抗他克莫司诱导的肾脏损伤的大鼠肾组织肾脏病理评分的曲线图。0073I介绍0074本发明提供了使用磷酸化化合物和/或它们代谢物的组合物与治疗药物结合来提高治疗药物的效果和/或降低治疗药物的副作用的方法。本发明的化合物类型为磷酸化多酚类型，例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮或磷酸化多羟基芳香化合物。多酚例如类黄酮可以在与治疗药物例如免疫抑制剂一起。

46、施用时提高治疗药物的效力和/或降低治疗药物的副作用例如美国专利申请11/281,771、11/281,984、11/553,924和11/964,377；和PCT专利申请PCT/US2007/82691和PCT/US2007/88827。本发明提供了可能具有更高的溶解性和生物利用度的这些化合物的磷酸化类似物。此外，当与治疗药物共同施用时，本发明的化合物可以延长药物治疗作用的持续时间，例如使得治疗作用的半衰期延长。在一些情况下，一个或多个磷酸在体内从磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物上切除，例如在磷酸化酚作为前药且切掉磷酸释放出生物活性药物的情况中。在这些情况下，释放的磷酸是在体内在其产生的水平下。

47、很好地耐受的非毒性物质。0075一方面，本发明提供了使用磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物作为副作用调节剂的组合物和方法。此处所使用的“副作用调节剂”包括减少或消除一种或多种物质的一种或多种副作用的物质。在一些实施方式中，本发明提供了使用治疗药物与用作减少或消除治疗药物副作用的物质的磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物的组合的组合物和方法。典型地，副作用调节剂为血液组织屏障BTB转运蛋白的调节剂。该方法和组合物可用于治疗需要治疗的动物，其中理想的是，物质例如治疗药物的一种或多种副作用被降低或消除。在进一步使用治疗药物的实施方式中，该方法和组合物可用于治疗需要治说明书CN101969959A9/98页。

48、18疗的动物，其中理想的是，治疗药物的一种或多种副作用被减少或消除，而该药物的一种或多种治疗作用例如外周效应可被保持或提高。0076在本发明的一些实施方式中，治疗药物为免疫抑制剂，例如钙调磷酸酶抑制剂或非钙调磷酸酶抑制剂。在本发明的一些实施方式中，治疗药物为非免疫抑制药物。用作降低治疗药物副作用的物质例如BTB转运蛋白调节剂的磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物和/或其代谢物可以是蛋白质的激活剂或抑制剂。调节作用可以为剂量依赖性的，例如一些调节剂在一个剂量范围内起到激活剂的作用，而在另一个剂量范围内起到抑制剂的作用。在一些实施方式中，BTB转运蛋白的调节剂在其主要作为激活剂的剂量下使用。0077在。

49、一些实施方式中，治疗药物不是精神病药物。在一些实施方式中，治疗药物不是氯丙嗪。0078典型地，使用磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物和/或其代谢物作为BTB转运蛋白调节剂例如激活剂导致治疗药物的一种或多种副作用降低。药物的治疗效果可以降低、保持相同或增加；但是，在优选的实施方式中，如果治疗效果是降低的，其也不会下降到与副作用下降相同的程度。可以明白的是，特定的治疗药物可具有多于一种治疗作用和/或一种或多种副作用，因而有可能治疗比率在这种情况下，为希望的治疗效应的改变与不希望的效应的改变的比率会随所测量的效应不同而不同。但是，典型地，治疗药物的至少一种治疗作用降低的程度比该治疗药物的至少一个副作用降低的程度小。0079此外，在一些实施方式中，药物的一种或多种治疗作用通过与用作BTB转运蛋白调节剂的磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物和/或其代谢物合用而被提高，而治疗药物的一种或多种副作用被降低或基本消除。例如，在一些实施方式中，免疫抑制剂的免疫抑制效果得到提高，而该药物的一种或多种副作用降低或基本消除。0080不希望局限于理论且仅作为一种可能的机理，据认为本发明的方法和组合物是通过在引起副作用的一个或多个区室中降低治疗药物的浓度或消除治疗药物，同时保持或甚至增加。

摘要
申请专利号：	CN200880105559.3	申请日：	2008.07.30
公开号：	CN101969959A	公开日：	2011.02.09
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):A61K 31/665申请公布日:20110209\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):A61K 31/665申请日:20080730\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K31/665; C07F9/655	主分类号：	A61K31/665
申请人：	利默里克生物制药公司
发明人：	W·罗宾斯; V·李
地址：	美国加利福尼亚州
优先权：	2007.07.31 US 60/953,188; 2008.06.27 US 61/076,608
专利代理机构：	北京市金杜律师事务所 11256	代理人：	陈文平;徐志明
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内容摘要

本发明涉及磷酸化多酚、磷酸化类黄酮和磷酸化吡喃酮类似物。本发明还描述了使用这样的磷酸化化合物来调控物质的副作用的方法和组合物。本发明描述了调控血液-组织屏障(BTB)转运子的活性以提高药物和其它化合物从生理区室流出并流入外部环境的方法和组合物。特别地，在此公开的方法和组合物在磷酸化吡喃酮类似物与治疗药物共施用时产生较低的副作用。

权利要求书

1：一种包含治疗药物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药，和磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物。
2：根据权利要求 1 所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括磷酸化类黄酮。
3：根据权利要求 2 所述的组合物，其中所述磷酸化类黄酮包括磷酸化黄酮苷。
4：根据权利要求 2 所述的组合物，其中所述磷酸化类黄酮选自磷酸化槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化槲皮甙、磷酸化黄酮、磷酸化 5， 7- 二羟黄酮、磷酸化 5， 7， 4’ - 三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化香叶木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化紫杉叶素、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化鸡豆黄素 A、磷酸化儿茶素和磷酸化表儿茶素。
5：根据权利要求 2 所述的组合物，其中所述磷酸化类黄酮包括磷酸化槲皮素。
6：根据权利要求 1 所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、四磷酸酯或五磷酸酯。
7：根据权利要求 1 所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括具有式 (XXXV) 的结构的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药：式 (XXXV) 其中 R1、 R2、 R3、 R 4、 R5、 R 6、 R7、 R8、 R9、 R10 独立地选自氢、羟基、 -OPO3XY 和 -OPO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R1-R10 中的至少一个为 -OPO3XY 或 -OPO3Z。
8：根据权利要求 1 所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括具有式 (XXXVII) 的结构的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药： 2 式 (XXXVII) 其中 R1、 R2、 R3、 R4 和 R5 独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R1-R5 中的至少一个为 -PO3XY 或 -PO3Z。
9：根据权利要求 1 所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物和 / 或其代谢物包括血液组织屏障 (BTB) 转运蛋白调节剂。
10：根据权利要求 9 所述的组合物，其中所述 BTB 转运蛋白调节剂包括 BTB 转运蛋白激活剂。
11：根据权利要求 9 所述的组合物，其中所述 BTB 转运蛋白调节剂包括 P-gP 调节剂。
12：根据权利要求 1 所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物和 / 或其代谢物包括副作用调节剂。
13：根据权利要求 12 所述的组合物，其中所述副作用调节剂的量足以在向动物施用该组合物时降低治疗药物的副作用。
14：根据权利要求 13 所述的组合物，其中所述副作用调节剂的量足以与没有所述副作用调节剂时的副作用相比平均降低治疗药物的副作用大约 10％。
15：根据权利要求 12 所述的组合物，其中所述副作用选自高血糖、肾毒性、肾功能损害、肌酸酐增加、尿路感染、少尿、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症综合征或排尿障碍、肝坏死、肝毒性、脂肪肝、静脉闭塞性肝病、腹泻、恶心、便秘、呕吐、消化不良、厌食及其组合。
16：根据权利要求 1 所述的组合物，其中所述治疗药物选自免疫抑制剂、抗病毒剂、抗生素、抗肿瘤剂、安非他明、抗高血压药物、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素、降血脂药物、降血糖药物、大麻素类、抗抑郁药物、抗精神抑制剂、抗感染药物、免疫调节剂和化疗药物。
17：根据权利要求 1 所述的组合物，其中所述治疗药物包括免疫调节剂。
18：根据权利要求 1 所述的组合物，其中所述治疗药物包括免疫抑制剂。
19：根据权利要求 1 所述的组合物，其中所述治疗药物包括钙调磷酸酶抑制剂。
20：根据权利要求 1 所述的组合物，其中所述治疗药物包括他克莫司。
21：根据权利要求 18 所述的组合物，其中所述免疫抑制剂选自西罗莫司、环孢菌素、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮和泼尼松。 3
22：根据权利要求 20 所述的组合物，其中他克莫司存在的范围为大约 0.001mg 至大约 5000mg，式 (I) 或式 (II) 的化合物的存在范围为大约 5mg 至大约 5000mg。
23：根据权利要求 17 所述的组合物，其中所述免疫调节剂包括他克莫司。
24：根据权利要求 20 所述的组合物，其中他克莫司的存在范围为大约 0.5mg 至大约 100mg，式 (XXXV) 或式 (XXXVII) 的化合物的存在范围为大约 10mg 至大约 1250mg。
25：根据权利要求 1 所述的组合物，其中所述治疗药物的治疗效果与没有磷酸化吡喃酮类似物时的治疗效果相比提高。
26：根据权利要求 25 所述的组合物，其中治疗药物的治疗效果与没有磷酸化吡喃酮类似物时的治疗效果相比平均提高至少 10％。
27：权利要求 1 所述的组合物和药学上可接受的赋形剂。
28：根据权利要求 1 所述的组合物，其中所述治疗药物与磷酸化吡喃酮类似物的摩尔比为大约 0.001 ∶ 1 至大约 10 ∶ 1。
29：根据权利要求 1 所述的组合物，其中所述治疗药物和磷酸化吡喃酮类似物存在于单一容器中。
30：根据权利要求 29 所述的组合物，其中所述治疗药物和磷酸化吡喃酮类似物在组合物中混合。
31：一种试剂盒，包含含有治疗药物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药和磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的容器。
32：一种包含免疫抑制剂和磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物。
33：根据权利要求 32 所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括磷酸化类黄酮。
34：根据权利要求 33 所述的组合物，其中所述磷酸化类黄酮包括磷酸化黄酮苷。
35：根据权利要求 32 所述的组合物，其中所述免疫抑制剂选自西罗莫司、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素或泼尼松。
36：根据权利要求 32 所述的组合物，其中所述组合物包含液体。
37：根据权利要求 32 所述的组合物，其中所述组合物适于注射。
38：根据权利要求 32 所述的组合物，其中所述免疫抑制剂包括钙调磷酸酶抑制剂。
39：根据权利要求 38 所述的组合物，其中所述钙调磷酸酶抑制剂包括他克莫司。
40：一种组合物，其包含，含有阿片物质或免疫抑制剂和磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的离子性复合物。
41：根据权利要求 40 所述的组合物，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括磷酸化类黄酮。
42：根据权利要求 40 所述的组合物，其中所述磷酸化类黄酮是黄酮苷。
43：根据权利要求 40 所述的组合物，其中所述免疫抑制剂包括生物碱钙调磷酸酶抑制剂。
44：根据权利要求 40 所述的组合物，其中所述免疫抑制剂包括霉酚酸酯。
45：根据权利要求 40 所述的组合物，其中所述磷酸部分构成离子性复合物中的阴离子。 4
46：根据权利要求 40 所述的组合物，其中所述免疫抑制剂上的胺基构成离子性复合物上的阳离子。
47：根据权利要求 46 所述的复合物，其中所述胺基被质子化。
48：根据权利要求 46 所述的复合物，其中所述胺基包括伯、仲和叔胺。
49：一种包含式 (XXXVIII) 的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物：式 (XXXVIII) 其中 R1、 R2 和 R3 各独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R4 选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子。
50：一种治疗动物的方法，包括：向需要治疗的动物施用有效量的治疗药物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药和有效量的磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药。
51：根据权利要求 50 所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括具有式 (XXXV) 的结构的化合物：式 (XXXV) 5 其中 R1、 R2、 R3、 R 4、 R5、 R 6、 R7、 R8、 R9、 R10 独立地选自氢、羟基、 -OPO3XY 和 -OPO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R1-R10 中的至少一个为 -OPO3XY 或 -OPO3Z。
52：根据权利要求 50 所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括具有式 (XXXVII) 的结构的化合物：式 (XXXVII) 其中 R1、 R2、 R3、 R4 和 R5 独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R1-R5 中的至少一个为 -PO3XY 或 -PO3Z。
53：根据权利要求 50 所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括具有式 (XXXVIII) 的结构的化合物：式 (XXXVIII) 其中 R1、 R2 和 R3 各独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R4 选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子。 6
54：根据权利要求 50 所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮类似物和 / 或其代谢物包括 BTB 转运蛋白调节剂。
55：根据权利要求 54 所述的方法，其中所述 BTB 转运蛋白调节剂包括 BTB 转运蛋白激活剂。
56：根据权利要求 54 所述的方法，其中所述 BTB 转运蛋白调节剂包括 P-gP 调节剂。
57：根据权利要求 50 所述的方法，其中磷酸化吡喃酮类似物和 / 或其代谢物包括副作用调节剂。
58：根据权利要求 57 所述的方法，其中所述副作用调节剂的量足以在向动物施用该组合物时降低治疗药物的副作用。
59：根据权利要求 58 所述的方法，其中所述副作用调节剂的量足以与没有该副作用调节剂时的副作用相比平均降低治疗药物的副作用大约 10％。
60：根据权利要求 57 所述的方法，其中所述副作用选自高血糖、肾毒性、肾功能损害、肌酸酐增加、尿路感染、少尿、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症综合征或排尿障碍、肝坏死、肝毒性、脂肪肝、静脉闭塞性肝病、腹泻、恶心、便秘、呕吐、消化不良、厌食及其组合。
61：根据权利要求 50 所述的方法，其中所述治疗药物选自免疫抑制剂、抗病毒剂、抗生素、抗肿瘤剂、安非他明、抗高血压药物、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素、降血脂药物、降血糖药物、大麻素类、抗抑郁药物、抗精神抑制剂、抗感染药物、免疫调节剂和化学治疗药物。
62：根据权利要求 50 所述的方法，其中所述治疗药物为免疫调节剂。
63：根据权利要求 50 所述的方法，其中所述治疗药物为免疫抑制剂。
64：根据权利要求 50 所述的方法，其中所述治疗药物为钙调磷酸酶抑制剂。
65：根据权利要求 64 所述的方法，其中所述钙调磷酸酶抑制剂为他克莫司。
66：根据权利要求 63 所述的方法，其中所述免疫抑制剂选自西罗莫司、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素或泼尼松。
67：根据权利要求 62 所述的方法，其中所述免疫调节剂包括西罗莫司。
68：根据权利要求 64 所述的组合物，其中他克莫司的存在范围为大约 0.5mg 至大约 500mg，和式 (XXXV) 或式 (XXXVII) 的化合物的存在范围为大约 10mg 至大约 2500mg。
69：根据权利要求 64 所述的组合物，其中他克莫司的施用范围为大约 0.5mg 至大约 100mg，和式 (XXXV) 或式 (XXXVII) 的化合物的施用范围为大约 10mg 至大约 1,250mg。
70：根据权利要求 50 所述的方法，其中所述治疗药物的治疗效果与没有所述磷酸化吡喃酮类似物时的治疗效果相比提高。
71：根据权利要求 70 所述的组合物，其中所述治疗药物的治疗效果与没有所述磷酸化吡喃酮类似物时的治疗效果相比平均提高至少 10％。
72：根据权利要求 50 所述的方法，其中所述组合物包含药学上可接受的赋形剂。
73：一种治疗动物的方法，包括：向需要治疗的动物施用免疫抑制剂和包括磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的化合物。
74：根据权利要求 73 所述的方法，其中所述磷酸化吡喃酮类似物包括磷酸化类黄酮。
75：根据权利要求 73 所述的方法，其中所述类黄酮包括黄酮苷或黄酮苷元。
76：根据权利要求 73 所述的方法，其中所述免疫抑制剂选自西罗莫司、霉酚酸酯、美沙 7 酮、他克莫司、霉酚酸酯、环孢菌素、 voclosporin 或泼尼松。
77：根据权利要求 73 所述的方法，其中所述组合物包含液体。
78：根据权利要求 73 所述的方法，其中所述组合物适于注射。
79：根据权利要求 73 所述的方法，其中所述免疫抑制剂包括钙调磷酸酶抑制剂。
80：根据权利要求 79 所述的方法，其中所述钙调磷酸酶抑制剂包括他克莫司。
81：一种治疗动物的方法，包括：向需要治疗的动物施用包含免疫抑制剂和磷酸化吡喃酮类似物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的离子性复合物。
82：一种治疗动物的方法，包括：向需要治疗的动物施用治疗药物和式 (XXXVIII) 的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药：式 (XXXVIII) 其中 R1、 R2 和 R3 各独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R4 选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子。
83：一种包含式 (XXXIX) 的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物：式 (XXXIX) 8 其中 R1 和 R2 各独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子。
84：根据权利要求 83 所述的组合物，其中 R2 为氢，和 R1 为 -PO3XY 或 -PO3Z。
85：根据权利要求 83 所述的组合物，其中所述化合物包括槲皮素 -3’ -O- 磷酸。
86：根据权利要求 83 所述的组合物，其中 R1 为氢，和 R2 为 -PO3XY 或 -PO3Z。
87：根据权利要求 83 所述的组合物，其中所述化合物包括槲皮素 -4’ -O- 磷酸。
88：根据权利要求 85 或 87 所述的组合物，其中该化合物的纯度大于大约 90％。
89：根据权利要求 85 或 87 所述的组合物，其中所述化合物的纯度大于大约 98％。
90：根据权利要求 85 或 87 所述的组合物，其中所述化合物的纯度大于大约 99％。
91：根据权利要求 85 或 87 所述的组合物，其中所述化合物的纯度大于大约 99.8％。
92：根据权利要求 83 所述的组合物，包含槲皮素 -4’ -O- 磷酸和槲皮素 -3’ -O- 磷酸的混合物。
93：根据权利要求 92 所述的组合物，其中所述混合物包含大约 95％至大约 100％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸和大约 5％至大约 0％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。
94：根据权利要求 92 所述的组合物，其中所述混合物包含大约 97％至大约 100％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸和大约 3％至大约 0％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。

说明书

磷酸化吡喃酮类似物和方法
    交叉引用
     本申请要求于 2007 年 7 月 31 日提交的美国临时申请 No.60/953,188 和于 2008 年 6 月 27 日提交的美国临时申请 No.61/076,608 的优先权；其全部在此引入作为参考。
     背景技术多酚 ( 例如类黄酮 ) 已显示出有益健康的效果。特别地，多酚可以通过降低共同施用的治疗药物的副作用来提供有益的效果，在一些情况下作为组织转运蛋白调节剂发挥作用。尽管血液组织屏障结构例如血脑屏障 (BBB、血胰屏障、血肾屏障和血液 - 胎盘屏障 ) 可起到将组织与系统血循环隔离的作用，一些药物制剂 ( 例如麻醉剂 ) 选择性地跨越组织从而引起组织特异性的毒性或副作用，而不是发挥理想的局部作用。此外，血液组织屏障可受到疾病状态和治疗处理的影响，从而使得屏障变得松懈，继而允许不希望的物质穿过屏障并不利地影响组织结构。因此，在本领域中仍然需要降低共同施用的治疗药物的副作用的化合物 ( 例如新的组织转运蛋白调节剂 ) 和需要用于改善多酚、类黄酮和相关化合物的转运的组合物和方法。
     发明内容本发明的一方面为用于口服施用的包含治疗药物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的固体组合物。在一些实施方式中，磷酸化多酚包括磷酸化吡喃酮类似物，例如磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 包括如磷酸化黄酮苷的磷酸化吡喃酮类似物或如磷酸化类黄酮苷元的磷酸化吡喃酮类似物。
     在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 选自磷酸化槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化槲皮甙、磷酸化黄酮、磷酸化 5， 7- 二羟黄酮、磷酸化 5， 7， 4’ -三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化香叶木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化紫杉叶素、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化鸡豆黄素 A、磷酸化儿茶素和磷酸化表儿茶素。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 包括磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 包括槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 包括磷酸化非瑟酮。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 包括磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、四磷酸酯或五磷酸酯。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 包括具有式 (XXXV)
     的结构的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药：
     式 (XXXV)
     其中 R1、 R2、 R 3、 R 4、 R5、 R 6、 R 7、 R8、 R9、 R10 独立地选自氢、羟基、 -OPO3XY 和 -OPO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R1-R10
     中的至少一个为 -OPO3XY 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 包括具有式 (XXXVII) 的结构的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药：
     式 (XXXVII)
     其中 R1、 R2、 R3、 R4 和 R5 独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R1-R5 中的至少一个为 -PO3XY 或 -PO3Z。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 和 / 或其代谢物包括 BBB 转运蛋白调节剂。在一些实施方式中， BBB 转运蛋白调节剂包括 BBB 转运蛋白激活剂。在一些实施方式中， BBB 转运蛋白调节剂包括 P-gP 的调节剂。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 和 / 或其代谢物包
     括副作用调节剂，例如组织特异性效应调节剂。在一些实施方式中，组织特异性效应调节剂的量足以在向动物施用该组合物时降低治疗药物的肾脏效应。在一些实施方式中，组织特异性效应调节剂的量足以与没有肾脏特异性效应调节剂时的肾脏效应相比平均降低治疗药物的肾脏特异性效应大约 10％。
     在一些实施方式中，副作用选自少尿、氮血、蛋白尿、血尿、电解质释放 (electrolyte release)、电解质潴留 (electrolyte retention)、高血压、低血压、坠积性水肿 (dependent edema)、弥散性水肿、高尿酸血、贫血、凝血功能障碍。
     在一些实施方式中，副作用选自困倦、注意力下降、性功能紊乱、睡眠障碍、习惯化 (habituation)、依赖、情绪改变、呼吸抑制、恶心、呕吐、食欲下降、疲乏、精力下降、头晕、记忆损害、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神损害、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛性抽搐、内分泌病及其组合。
     在一些实施方式中，治疗药物选自免疫抑制剂、抗病毒剂、抗生素、抗肿瘤剂、安非他明、抗高血压药物、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂 (cardiac stabilizer)、糖皮质激素、降血脂药物 (antilipedemics)、降血糖药物 (antiglycemics)、大麻素类、抗抑郁药物、抗精神抑制剂 (antineuroleptics) 和抗感染药物。在一些实施方式中，治疗药物包括抗高血压药物。在一些实施方式中，治疗药物包括免疫抑制剂。在一些实施方式中，治疗药物包括间接钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方式中，治疗药物包括他克莫司。在一些实施方式中，免疫抑制剂选自他克莫司、环孢菌素、环孢霉素、西罗莫司、霉酚酸酯、 voclosporin。在一些实施方式中，他克莫司的存在范围为大约 0.001mg 至大约 5000mg，式 (I) 至式 (XXXIX) 的化合物的存在范围为大约 0.05mg 至大约 5000mg。在一些实施方式中，他克莫司的存在范围为大约 0.05 至大约 500mg，式 (I) 至式 (XXXIX) 的化合物的存在范围为大约 10mg 至大约 2500mg。在一些实施方式中，他克莫司的存在范围为大约 0.05mg 至大约 500mg，式 (I) 至式 (XXXIX) 的化合物的存在范围为大约 10mg 至 1250mg。
     在一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 时的治疗效果相比增加。在一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 时的治疗效果相比平均增加至少 10％。
     一些实施方式包括药学上可接受的赋形剂。
     在一些实施方式中，治疗药物与磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 的摩尔比为大约 0.001 ∶ 1 至大约 10 ∶ 1。
     在一些实施方式中，治疗药物和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 存在于单一容器中。在一些实施方式中，治疗药物和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 在组合物中混合。
     本发明的另一方面为包含含有治疗药物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药和磷酸化多酚 ( 如磷酸化吡喃酮类似物 ) 或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的容器及使用该组合的说明书的试剂盒。
     本发明的另一方面为包含免疫抑制剂和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物。在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 包括如磷酸化类黄酮的磷酸化吡喃酮类似物。在一些实
     施方式中，类黄酮包括黄酮苷或黄酮苷元。在一些实施方式中，免疫抑制剂选自西罗莫司、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素、环孢霉素、泼尼松或 voclosporin。
     在一些实施方式中，组合物包含液体。在一些实施方式中，组合物适于注射。
     在一些实施方式中，免疫抑制剂包含钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方式中，钙调磷酸酶抑制剂包括他克莫司。
     本发明的另一方面为包含含有免疫抑制剂和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的离子性复合物的组合物。在一些实施方式中，磷酸化多酚包括磷酸化吡喃酮类似物，例如磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，类黄酮为黄酮苷或黄酮苷元。在一些实施方式中，免疫抑制剂包括钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方式中，免疫抑制剂包括他克莫司。
     在一些实施方式中，磷酸部分构成离子性复合物中的阴离子。在一些实施方式中，胺基构成离子复合物中的阳离子。在一些实施方式中，胺基被质子化。在一些实施方式中，胺基包括伯、仲或叔胺。
     本发明的另一方面为包含式 (XXXVIII) 的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物：
     式 (XXXVIII)其中 R1、 R2 和 R3 各独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R4 选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子。
     本发明的另一方面为治疗动物的方法，包括向需要治疗的动物施用有效量的含有治疗药物和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的固体组合物。
     在一些实施方式中，该方法包括施用含有治疗药物和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的固体组合物，该磷酸化吡喃酮类似物包括具有式 (XXXV) 的结构的化合物：
     式 (XXXV)
     其中 R1、 R2、 R 3、 R 4、 R5、 R 6、 R 7、 R8、 R9、 R10 独立地选自氢、羟基、 -OPO3XY 或 -OPO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R1-R10 中的至少一个为 -OPO3XY 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中，该方法包括施用含有治疗药物和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的固体组合物，该磷酸化吡喃酮类似物包括具有式 (XXXVII) 的结构的化合物：
     式 (XXXVII)
     其中 R1、 R2、 R3、 R4 和 R5 独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R1-R5 中的至少一个为 -PO3XY 或 -PO3Z。
     在一些实施方式中，该方法包括施用磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药，该磷酸化吡喃酮类似物包括式 (XXXVIII) 的化合物：
     式 (XXXVIII)
     其中 R1、 R2 和 R3 各独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R4 选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和
     阳离子。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 和 / 或其代谢物包括 BTB 转运蛋白调节剂。在一些实施方式中， BTB 转运蛋白调节剂包括 BTB 转运蛋白激活剂。在一些实施方式中， BTB 转运蛋白调节剂包括 P-gP 的调节剂。
     在该方法的一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 和 / 或其代谢物包括副作用调节剂，例如组织特异性效应调节剂。在该方法的一些实施方式中，组织特异性效应调节剂的存在量足以在向动物施用该组合物时降低治疗药物的中枢神经系统 (CNS) 效应。在一些实施方式中，组织特异性效应调节剂的存在量足以与没有组织特异性效应调节剂时的组织特异性效应相比平均降低治疗药物的中枢神经系统 (CNS) 效应大约 10％。
     在该方法的一些实施方式中，副作用选自困倦、注意力下降、性功能紊乱、睡眠障碍、习惯化、依赖、情绪改变、呼吸抑制、恶心、呕吐、食欲下降、疲乏、精力下降、头晕、记忆损害、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神损害、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛性抽搐、内分泌病及其组合。在该方法的一些实施方式中，治疗药物选自免疫抑制剂、抗病毒剂、抗生素、抗肿瘤剂、安非他明、抗高血压药物、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素、降血脂药物、降血糖药物、大麻素类、抗抑郁药物、抗精神抑制剂和抗感染药物。该治疗药物可以是抗高血压药物。该治疗药物可以是免疫抑制剂，例如钙调磷酸酶免疫抑制剂，如他克莫司。在该方法的一些实施方式中，免疫抑制剂选自西罗莫司、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素、环孢霉素、泼尼松或 voclosporin。
     在该方法的一些实施方式中，他克莫司存在的范围为大约 0.001mg 至大约 5000mg，式 (I) 至式 (XXXIX) 的化合物存在的量为大约 5mg 至大约 5000mg。在一些实施方式中，他克莫司存在的范围为大约 5mg 至大约 500mg，式 (I) 至式 (XXXIX) 的化合物存在的范围为大约 10mg 至大约 2500mg。在一些实施方式中，他克莫司存在的量为大约 5mg 至大约
     100mg，式 (I) 至式 (XXXIX) 的化合物存在的量为大约 10mg 至大约 1250mg。
     在该方法的一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 时的治疗效果相比增加。在一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 时的治疗效果相比平均增加至少 10％。
     该方法的一些实施方式包括药学上可接受的赋形剂。
     本发明的另一方面为治疗动物的方法，包括：向需要治疗的动物施用免疫抑制剂和包含磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的化合物。在该方法的一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 包括磷酸化吡喃酮类似物，例如磷酸化类黄酮。在该方法的一些实施方式中，类黄酮包括黄酮苷或黄酮苷元。在该方法的一些实施方式中，免疫抑制剂选自西罗莫司、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素、环孢霉素、 voclosporin 或泼尼松。
     在该方法的一些实施方式中，组合物包含液体。在该方法的一些实施方式中，组合物适于注射。在一些实施方式中，免疫抑制剂包括钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司。
     本发明的另一方面为治疗动物的方法，包括：向需要治疗的动物施用包含免疫抑制剂和磷酸化多酚 ( 磷酸化吡喃酮类似物 ) 或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的离子性复合物。本发明的另一方面为治疗动物的方法，包括：向需要治疗的动物施用治疗药物和如上所述的式 (XXXVIII) 的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药。
     本发明的另一方面为包含式 (XXXIX) 的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物：
     式 (XXXIX)
     其中 R1 和 R2 各独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子。
     在一些实施方式中， R2 为 H， R1 为 -PO3XY 或 -PO3Z。在一些实施方式中，所述化合物包括槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中， R1 为 H， R2 为 -PO3XY 或 -PO3Z。在一些实施方式，所述化合物包括槲皮素 -4’ -O- 磷酸。
     在一些实施方式中，槲皮素 -3’ -O- 磷酸或槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约
     90％。在一些实施方式中，槲皮素 -3’ -O- 磷酸或槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 98％。在一些实施方式中，槲皮素 -3’ -O- 磷酸或槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99％。在一些实施方式中，槲皮素 -3’ -O- 磷酸或槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99.8％。
     在一些实施方式中，所述化合物包括槲皮素 -4’ -O- 磷酸和槲皮素 -3’ -O- 磷酸的混合物。在一些实施方式中，混合物包含大约 95％至大约 100％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸和大约 5％至大约 0％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，混合物包含大约 97％至大约 100％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸和大约 3％至大约 0％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。
     发明详述
     下面将会对本发明特别优选的实施方式做详细描述。该优选实施方式的实施例将会在下面的实施例部分描述。
     除非特别说明，所有在此使用的技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域中普通技术人员通常理解的相同。在此引用的所有专利和出版物全部都通过引用方式结合在此。
     附图简述
     本发明的特征特别描述在所附权利要求书中。通过参考下面给出了采用本发明原理的说明性实施方式的具体描述和附图将会更好地理解本发明的特征和优势，附图为：
     图 1 为显示磷酸化槲皮素在大鼠中降低他克莫司诱导的高血糖的血液葡萄糖测量结果的曲线图。
     图 2 为显示磷酸化槲皮素对抗他克莫司诱导的肾脏损伤的大鼠肾组织肾脏病理评分的曲线图。
     I. 介绍
     本发明提供了使用磷酸化化合物和 / 或它们代谢物的组合物与治疗药物结合来提高治疗药物的效果和 / 或降低治疗药物的副作用的方法。本发明的化合物类型为磷酸化多酚类型，例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮或磷酸化多羟基芳香化合物。多酚 ( 例如类黄酮 ) 可以在与治疗药物 ( 例如免疫抑制剂 ) 一起施用时提高治疗药物的效力和 / 或降低治疗药物的副作用 ( 例如美国专利申请 11/281,771、 11/281,984、 11/553,924 和 11/964,377 ；和 PCT 专利申请 PCT/US2007/82691 和 PCT/US2007/88827)。本发明提供了可能具有更高的溶解性和生物利用度的这些化合物的磷酸化类似物。此外，当与治疗药物共同施用时，本发明的化合物可以延长药物治疗作用的持续时间，例如使得治疗作用的半衰期延长。在一些情况下，一个或多个磷酸在体内从磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 上切除，例如在磷酸化酚作为前药且切掉磷酸释放出生物活性药物的情况中。在这些情况下，释放的磷酸是在体内在其产生的水平下很好地耐受的非毒性物质。
     一方面，本发明提供了使用磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 作为副作用调节剂的组合物和方法。此处所使用的 “副作用调节剂” 包括减少或消除一种或多种物质的一种或多种副作用的物质。在一些实施方式中，本发明提供了使用治疗药物与用作减少或消除治疗药物副作用的物质的磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 的组合的组合物和方法。典型地，副作用调节剂为血液组织屏障 (BTB) 转运蛋白的调节剂。该方法和组合物可用于治疗需要治疗的动物，其中理想的是，物质 ( 例如治疗药物 ) 的一种或多种副作用被降低或消除。在进一步使用治疗药物的实施方式中，该方法和组合物可用于治疗需要治疗的动物，其中理想的是，治疗药物的一种或多种副作用被减少或消除，而该药物的一种或多种治疗作用 ( 例如外周效应 ) 可被保持或提高。
     在本发明的一些实施方式中，治疗药物为免疫抑制剂，例如钙调磷酸酶抑制剂或非钙调磷酸酶抑制剂。在本发明的一些实施方式中，治疗药物为非免疫抑制药物。用作降低治疗药物副作用的物质 ( 例如 BTB 转运蛋白调节剂 ) 的磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 和 / 或其代谢物可以是蛋白质的激活剂或抑制剂。调节作用可以为剂量依赖性的，例如一些调节剂在一个剂量范围内起到激活剂的作用，而在另一个剂量范围内起到抑制剂的作用。在一些实施方式中， BTB 转运蛋白的调节剂在其主要作为激活剂的剂量下使用。
     在一些实施方式中，治疗药物不是精神病药物。在一些实施方式中，治疗药物不是氯丙嗪。
     典型地，使用磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 和 / 或其代谢物作为 BTB 转运蛋白调节剂 ( 例如激活剂 ) 导致治疗药物的一种或多种副作用降低。药物的治疗效果可以降低、保持相同或增加；但是，在优选的实施方式中，如果治疗效果是降低的，其也不会下降到与副作用下降相同的程度。可以明白的是，特定的治疗药物可具有多于一种治疗作用和 / 或一种或多种副作用，因而有可能治疗比率 ( 在这种情况下，为希望的治疗效应的改变与不希望的效应的改变的比率 ) 会随所测量的效应不同而不同。但是，典型地，治疗药物的至少一种治疗作用降低的程度比该治疗药物的至少一个副作用降低的程度小。
     此外，在一些实施方式中，药物的一种或多种治疗作用通过与用作 BTB 转运蛋白调节剂的磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 和 / 或其代谢物合用而被提高，而治疗药物的一种或多种副作用被降低或基本消除。例如，在一些实施方式中，免疫抑制剂的免疫抑制效果得到提高，而该药物的一种或多种副作用降低或基本消除。
     不希望局限于理论且仅作为一种可能的机理，据认为本发明的方法和组合物是通过在引起副作用的一个或多个区室中降低治疗药物的浓度或消除治疗药物，同时保持或甚至增加治疗药物在发挥治疗效果的一个或多个区室中的有效浓度而起作用。
     可以理解，治疗药物的治疗作用和 / 或副作用可部分或全部由治疗药物的一种或多种代谢物介导，因而本发明的方法和组合物还包括降低或消除治疗药物和 / 或产生副作用的治疗药物的一种或多种活性代谢物的副作用区室浓度，同时保持或增强治疗药物和 / 或产生治疗效果的治疗药物的一种或多种活性代谢物的治疗区室浓度的 BTB 转运蛋白调节剂。此外，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 可在体内转化为在调控一种或多种 BTB 转运调节剂中具有不同活性的代谢物，且本发明的组合物和方法也包括这些代谢物。
     因此，在一些实施方式中，本发明提供了包含治疗药物和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物 ) 的组合物，其中当向动物使用该组合物时，治疗药物存在的量足以发挥治疗效果，而磷酸化多酚存在的量足以与没有磷酸化多酚时的副作用相比降低治疗药物的副作用。副作用的降低可以是可测量的。在一些实施方式中，磷酸化多酚和 / 或其代谢物为 BTB 转运蛋白激活剂。在一些实施方式中，磷酸化多酚为 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白的调节剂。在一些实施方式中，磷酸化多酚为 P- 糖蛋白 (P-gP) 的调节剂。
     在一些实施方式中，本发明的组合物包括一种或多种治疗药物及一种或多种磷酸化多酚。治疗药物中的一种或多种可具有希望降低的一种或多种副作用。
     本发明的组合物可以任何适于向动物施用的形式制备。在一些实施方式中，本发明提供了药物组合物。
     在一些实施方式中，本发明提供了适于口服施用的组合物。在一些实施方式中，组合物适于透皮施用。在一些实施方式中，组合物适于通过任何标准的注射途径注射，例如静脉内、皮下、肌肉内或腹膜内注射。本发明还包括适于其他施用途径的组合物，如本文中所述。
     用于本发明中的磷酸化多酚包括导致治疗药物的副作用希望地降低和 / 或治疗药物的治疗效果增加的任何磷酸化多酚，例如合适的 BTB 转运蛋白调节剂。在一些实施方式中，磷酸化多酚为一种或多种磷酸化类黄酮或磷酸化多羟基芳香化合物。在一些实施方式中， BTB 转运蛋白调节剂为磷酸化槲皮素。在一些实施方式中， BTB 转运蛋白调节剂为磷酸化非瑟酮。在一些实施方式中， BTB 转运蛋白调节剂为磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素。在一些实施方式中， BTB 转运蛋白调节剂为槲皮素 -3’ -O- 磷酸。
     在一些实施方式中，本发明提供了治疗的方法。在某些实施方式中，本发明提供了通过向患有疾病的动物施用有效量的治疗药物和足以降低或消除治疗药物的副作用的量的磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 来治疗疾病的方法。在一些实施方式中，磷酸化多酚和 / 或其代谢物为 BTB 转运蛋白激活剂。在一些实施方式中，治疗药物为免疫抑制剂，例如钙调磷酸酶抑制剂或非钙调磷酸酶抑制剂。在特定实施方式中，本发明提供了通过施用免疫抑制剂 ( 例如钙调磷酸酶抑制剂 ) 防止实体器官移植排斥 ( 例如宿主抗移植物疾病或移植物抗宿主疾病 ) 的方法。
     在一些实施方式中，本发明提供了在已接受足以产生副作用的量的药物的动物 ( 例如人 ) 中通过向动物 ( 例如人 ) 施用足以降低或消除该副作用的量的磷酸化多酚来降低药物的副作用的方法。在特定实施方式中，药物为麻醉剂，例如全身麻醉剂。在特定实施方式中，药物为已过量施用 ( 例如超剂量 ) 的治疗药物或滥用药物。
     II. 本发明的磷酸化多酚、磷酸化吡喃酮类似物和磷酸化类黄酮
     本发明的磷酸化多酚和磷酸化吡喃酮类似物可源自被称为多酚的化合物种类，其为以每个分子具有多于一个苯酚基团为特征的一组化学物质。一些多酚为植物中天然存在的。多酚一般可分为鞣酸类和苯丙素类 (phenylpropanoids)( 例如木质素 ) 和类黄酮。合适的磷酸化多酚包括磷酸化儿茶素。已从绿茶中分离出儿茶素，且儿茶素包括 (-) 表儿茶素。参见 Wang， E 等人， Biochem.Biophys.Res.Comm.297 ： 412-418(2002) ； Zhou， S. 等人， Drug Metabol.Rev.36 ： 57-104(2004)，其全部在此引入作为参考。在此使用的其他合适的磷酸化多酚包括磷酸化黄酮醇，包括但不限于磷酸化莰非醇、磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素和磷酸化高良姜精。
     -OH 基团转化成磷酸基团的化学反应是本领域公知的，并可通过例如与磷酸的反应完成 ( 参见例如 Organic Letters， 7(10)， (2005)， 1999-2002)。在其它实施方式中，磷酸化作用包括将直接连在碳上的 H 基团或其它基团转化为磷酸基团，例如 -OPO3XY 或 -OPO3Z 基团，其中 X 和 Y 可为 H、烷基 ( 例如甲基或乙基 )、糖或阳离子，和其中 Z 为多价阳离子。磷酸基团还可指膦羧基 (phosphonoxygroup)。可在本发明中使用的一些磷酸化类黄酮描述在 WO93/09786、 JP 01308476 和 JP 01153695 中。在一些情况下，磷酸化化合物具有环状磷酸结构，例如当磷酸的磷桥接相邻碳上的两个羟基时形成的五元环。在一些情况下，本发明的磷酸化多酚包括多磷酸衍生物。多磷酸衍生物为其中一个以上的磷酸连接成线性链的那些化合物。合适的多磷酸衍生物包括例如二磷酸 ( 焦磷酸 ) 和三磷酸。
     此处和所附权利要求书中所使用的单数形式 “一个 (a)” 和 “一种 (an)” 和 “该 (the)” 包括复数指代，除非上下文有其它明确表明并非如此。因此，例如， “一化合物” 的指称包括多种的这样化合物， “该细胞” 包括一个或多个细胞 ( 或许多细胞 ) 及本领域技术人员知道的其等同形式等。当此处使用物理性质 ( 例如分子量 ) 或化学性质 ( 例如化学式 ) 的范围时，旨在包括范围的所有组合和亚组合以及其中的特定实施方式。用于指称数字或数值范围的术语 “大约” 意思是所指的数字或数值范围是在实验差异内 ( 或统计实验误差内 ) 的近似值，因此该数字或数值范围可在所述数字或数值范围的 1％至 15％之间变化。术语 “包括” ( 相关术语如 “包含” 或 “含有” 或 “具有” 或 “含” ) 不试图排除其它特定实施方式，例如，在此描述的任何物质组成、组合物、方法或工艺等的实施方式可 “由描述的特征组成” 或 “基本由描述的特征组成” 。
     “酰基” 是指通过碳原子连接到两个其它部分的 -(C ＝ O)- 基。那些基团可选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、杂脂肪族基、杂芳基等。除非说明书中有其它特别说明，酰基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲 a a a a a a 基硅烷基 (trimethylsilanyl)、 -OR 、 -SR 、 -OC(O)-R 、 -N(R )2、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -C(O) a a a a a a a a N(R )2、 -N(R )C(O)OR 、 -N(R )C(O)R 、 -N(R )S(O)tR ( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tOR ( 其中 t a 为 1 或 2)、 -S(O)tN(R )2( 其中 t 为 1 或 2)、 -OPO3WY( 其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙基、烷基、糖、 a 锂、钠或钾 ) 或 -OPO3Z( 其中 Z 为钙、镁或铁 )，其中各 R 独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基 (carbocyclyl)、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
     “酰氧基” 是指 R(C ＝ O)O- 基，其中 R 为烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非说明书中有其它特别说明，酰氧基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：卤素、氰基、 a a a a a a 硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、 -OR 、 -SR 、 -OC(O)-R 、 -N(R )2、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -C(O) a a a a a a a a N(R )2、 -N(R )C(O)OR 、 -N(R )C(O)R 、 -N(R )S(O)tR ( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tOR ( 其中 t a 为 1 或 2)、 -S(O)tN(R )2( 其中 t 为 1 或 2)、 -OPO3WY( 其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙基、烷基、糖、 a 锂、钠或钾 ) 或 -OPO3Z( 其中 Z 为钙、镁或铁 )，其中各 R 独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
     “烷芳基” 是指 ( 烷基 ) 芳基基团，其中烷基和芳基为此处所限定的烷基和芳基。
     “芳烷基” 是指 ( 芳基 ) 烷基基团，其中芳基和烷基为此处所限定的芳基和烷基。
     “烷氧基” 是指 ( 烷基 )O 基团，其中烷基为此处描述的烷基，且包括 1 至 10 个碳原子 ( 例如 C1-C10 烷基 )。在本文中任何时候出现的例如 “1 至 10” 的数值范围是指给定范围内的各整数；例如 “1 至 10 个碳原子” 是指烷基可由 1 个碳原子、 2 个碳原子、 3 个碳原子等，直至和包括 10 个碳原子组成。在一些实施方式中，它是 C1-C4 烷氧基。烷氧基部分任选地被此处描述为烷基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
     “烷基” 是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，不包括不饱和性，具有 1 至 10 个碳原子 ( 例如 C1-C10 烷基 )。在本文中任何时候出现的例如 “1 至 10” 的数值范围是指给定范围内的各整数；例如 “1 至 10 个碳原子” 是指烷基可由 1 个碳原子、 2 个碳原子、 3 个碳原子等，直至和包括 10 个碳原子组成，尽管本定义还包括未指定数值范围的术语 “烷基” 的情况。典型的烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基通过单键连接到分子的其余部分，例如甲基 (Me)、乙基 (Et)、正丙基、 1- 甲基乙基 ( 异丙基 )、正丁基、正戊基、 1， 1- 二甲基乙基 ( 叔丁基 )、 3- 甲基己基、 2- 甲基己基等。除非说明书中有其它特别说明，烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：卤素、氰基、硝基、氧代、硫 a a a a a a a 代、三甲基硅烷基、 -OR 、 -SR 、 -OC(O)-R 、 -N(R )2、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -C(O)N(R )2、 -N(Ra) C(O)ORa、 -N(Ra)C(O)Ra、 -N(Ra)S(O)tRa( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tORa( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O) a -OPO3WY( 其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙基、烷基、糖、锂、钠或钾 ) tN(R )2( 其中 t 为 1 或 2)、 a 或 -OPO3Z( 其中 Z 为钙、镁或铁 )，其中各 R 独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
     “烯烃” 部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳 - 碳双键组成的基团， “炔烃” 部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳 - 碳三键组成的基团。无论饱和或不饱和，烷基部分可为支链、直链或环状的。
     “烯基” 是指仅由碳和氢原子组成的，包含至少一个双键，且具有 2 至 10 个碳原子的直链或支链烃链基团 ( 即 C2-C10 烯基 )。在本文中任何时候出现的例如 “2 至 10” 的数值范围是指给定范围内的各整数；例如 “2 至 10 个碳原子” 是指烯基可由 2 个碳原子、 3个碳原子等直至和包括 10 个碳原子组成。在特定实施方式中，烯基包含 2 个至 8 个碳原子。在其它实施方式中，烯基包括 2 个至 4 个碳原子。烯基通过单键连接到分子的其余部分，例如乙烯基 (ethenyl)( 即乙烯基 (vinyl))、丙 -1- 烯基 ( 即烯丙基 )、丁 -1- 烯基、戊 -1- 烯基、戊 -1， 4- 二烯基等。除非说明书中有其它特别说明，烯基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、 -ORa、 -SRa、 -OC(O)-Ra、 -N(Ra)2、 -C(O)Ra、 -C(O)ORa、 -C(O)N(Ra)2、 -N(Ra)C(O)ORa、 -N(Ra)C(O)Ra、 -N(Ra)S(O)tRa( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tORa( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tN(Ra)2( 其中 t 为 1 或 2)、 -OPO3WY( 其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙基、烷基、糖、锂、钠或钾 ) 或 -OPO3Z( 其中 Z 为钙、镁或铁 )，其中各 Ra 独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
     “炔基” 是指是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，包含至少一个三键，且具有 2 至 10 个碳原子 ( 即 C2-C10 炔基 )。在本文中任何时候出现的例如 “2 至 10” 的数值范围是指给定范围内的各整数；例如 “2 至 10 个碳原子” 是指炔基可由 2 个碳原子、 3个碳原子等直至和包括 10 个碳原子组成。在特定实施方式中，炔基包含 2 个至 8 个碳原子。在其它实施方式中，炔基包括 2 个至 4 个碳原子。炔基通过单键连接到分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非说明书中有其它特别说明，炔基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基 a a a a a a a a 、 -OR 、 -SR 、 -OC(O)-R 、 -N(R )2、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -C(O)N(R )2、 -N(R )C(O)ORa、 -N(Ra)C(O) Ra、 -N(Ra)S(O)tRa( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tORa( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tN(Ra)2( 其中 t 为 1 或 2)、 -OPO3WY( 其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙基、烷基、糖、锂、钠或钾 ) 或 -OPO3Z( 其中 Z 为 a 钙、镁或铁 )，其中各 R 独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
     除非说明书中有其它特别说明， “胺” 是指 -N(Ra)2 基团，其中各 Ra 独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。除非说明书中有其它特别说明，氨基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：卤 a a a a a 素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、 -OR 、 -SR 、 -OC(O)-R 、 -N(R )2、 -C(O)R 、 -C(O) a a a a a a a a OR 、 -C(O)N(R )2、 -N(R )C(O)OR 、 -N(R )C(O)R 、 -N(R )S(O)tR ( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O) a a -S(O)tN(R )2( 其中 t 为 1 或 2)、 -OPO3WY( 其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙 tOR ( 其中 t 为 1 或 2)、 a 基、烷基、糖、锂、钠或钾 ) 或 -OPO3Z( 其中 Z 为钙、镁或铁 )，其中各 R 独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
     “酰胺” 是指具有式 -C(O)NHR 或 -NHC(O)R 的化学部分，其中 R 选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基 ( 通过环碳键合 ) 和杂脂环基 ( 通过环碳键合 )。酰胺可以是连接到式 (I) 化合物上的氨基酸或肽分子，因而形成前药。在此描述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可被酰胺化。形成这样的酰胺的过程和特定的基团是本领域普通技术人员已知的，并可容易地从参考资料 ( 例如 Greene 和 Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis， 3.sup. rd Ed.， John Wiley& Sons， New York， N.Y.， 1999) 中获得，该文献的全部通过引用方式结合于本文中。
     “芳香基” 或 “芳基” 是指具有 6 至 10 个环原子的芳香基团 ( 例如 C6-C10 芳香基或 C6-C10 芳基 )，其包含至少一个具有共轭 π 电子系统的环，并包括碳环芳基 ( 例如苯基、芴基和萘基 ) 和杂环芳基 ( 或 “杂芳基” 或 “杂芳香基” ) 基团 ( 例如吡啶 )。在本文中出现时，例如 “6 至 10” 的数值范围是指给定范围内的各整数；例如 “6 至 10 个环原子” 是指芳基可由 6 个环原子、 7 个环原子等直至和包括 10 个环原子组成。该术语包括单环或稠合环多环 ( 即共享相邻环原子对的环 ) 基团。除非说明书中有其它特别说明，芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -C a a a a a a a a a a N-OR 、 -SR 、 -OC(O)-R 、 -N(R )2、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -C(O)N(R )2、 -N(R )C(O)OR 、 -N(R )C(O) a a a a a R、 -N(R )S(O)tR ( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tOR ( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tN(R )2( 其中 t 为 1 或 2)、 -OPO3WY( 其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙基、烷基、糖、锂、钠或钾 ) 或 -OPO3Z( 其中 Z 为 a 钙、镁或铁 )，其中各 R 独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
     “甲醛基” 是指 -(C ＝ O)H 基。
     “羧基” 是指 -(C ＝ O)OH 基。
     此处所使用的 “糖” 包括但不限于单糖、二糖、寡糖或多糖。单糖例如包括但不限于丙醛糖 ( 例如甘油醛 )、酮丙糖 ( 例如二羟基丙酮 )、丁醛糖 ( 例如赤藓糖和苏糖 )、酮丁糖 ( 例如赤藓酮糖 )、戊醛糖 ( 例如阿拉伯糖、来苏糖、核糖和木糖 )、戊酮糖 ( 例如核酮糖和木酮糖 )、己醛糖 ( 例如阿洛糖、阿卓糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、甘露糖和塔罗糖 )、己酮糖 ( 例如果糖、阿洛酮糖、山梨糖和塔格糖 )、庚糖 ( 例如甘露庚酮糖、景天庚酮糖 )、辛糖 ( 例如 octolose、 2- 酮 -3- 脱氧 - 甘露 - 辛糖酸 (2-keto-3-deoxy-manno-octonate))、壬糖 ( 例如 sialoseallose)。二糖例如包括但不限于葡糖鼠李糖 (glucorhamnose)、海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、半乳蔗糖 (galactosucrose)、 N- 乙酰乳糖胺、纤维二糖、龙胆二糖、异麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、 hesperodinose 和芸香糖。寡糖例如包括但不限于密三糖、霉菌赤藓醛糖、潘糖、纤维三糖、麦芽三糖、麦芽四糖、木二糖、半乳四糖 (galactotetraose)、异葡糖基麦芽糖、环糊精 (α-CD) 或环麦芽六糖 (cyclomaltoheptaose)、 β- 环糊精 (β-CD) 或环麦芽七糖及 γ- 环糊精 (γ-CD) 或环麦芽八糖。多糖例如包括但不限于木聚糖、甘露聚糖、半乳聚糖、葡聚糖、阿拉伯聚糖、石耳素、胶凝糖 (gellan)、半乳甘露聚糖、黄原胶和透明质多糖 (hyaluronan)。一些例子包括但不限于淀粉、糖原、纤维素、菊粉、几丁质、直链淀粉和支链淀粉。
     葡萄糖半乳糖果糖
     蔗糖乳糖麦芽糖具有糖部分的式 I 的化合物可称为吡喃酮类似物糖苷或吡喃酮类似物糖类。此处所使用的 “糖” 还包括式 I 的化合物的葡糖醛和糖苷衍生物。当磷酸化吡喃酮类似物不具有糖部分时，它称为苷元。此外，当酚羟基用上述任何的糖衍生化时，糖部分称作糖基。除非说明书中有其它特别说明，糖基团任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为： a a a 卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、 -OR 、 -SR 、 -OC(O)-R 、 -N(Ra)2、 -C(O)Ra、 -C(O) a a a a a a a a OR 、 -C(O)N(R )2、 -N(R )C(O)OR 、 -N(R )C(O)R 、 -N(R )S(O)tR ( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O) a a -S(O)tN(R )2( 其中 t 为 1 或 2)、 -OPO3WY( 其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙 tOR ( 其中 t 为 1 或 2)、 a 基、烷基、糖、锂、钠或钾 ) 或 -OPO3Z( 其中 Z 为钙、镁或铁 )，其中各 R 独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
     “氰基” 是指 -CN 部分。“环烷基” 是指仅包含碳和氢的单环或多环基团，且可以是饱和的、部分未饱和的或完全未饱和的。环烷基包括具有 3 至 10 个环原子的基团 ( 即 C3-C10 环烷基 )。在本文中出现时，例如 “3 至 10” 的数值范围是指给定范围内的各整数；例如 “3 至 10 个碳原子” 是指环烷基可由 3 个碳原子等直至和包括 10 个碳原子组成。环烷基的示例性的例子包括但不限于下面的部分：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基 (cycloseptyl)、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基等。除非说明书中有其它特别说明，环烷基任选地被一种或多种取代基取代，该取代基独立地为卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、 -ORa、 SRa、 OC(O)-Ra、 -N(Ra)2、 -C(O)Ra、 -C(O)ORa、 -C(O)N(Ra)2、 -N(Ra)C(O)ORa、 -N(Ra)C(O)Ra、 -N(Ra) S(O)tRa( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tORa( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tN(Ra)2( 其中 t 为 1 或 2)、 -OPO3WY( 其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙基、烷基、糖、锂、钠或钾 ) 或 -OPO3Z( 其中 Z 为钙、镁 a 或铁 )，其中各 R 独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
     “酯” 是指具有式 -COOR 的化学基团，其中 R 选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基 ( 通过环碳键合 ) 和杂脂环基 ( 通过环碳键合 )。在此描述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链均可被酯化。形成这样的酯的方法和特定的基团是本领域普通技术人员已知的，且可容易地在参考文献中发现它们，参考文献例如 Greene 和 Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis， 3.sup.rd Ed.， John Wiley &Sons， New York， N.Y.， 1999，其全部通过引用方式结合在本文中。除非说明书中有其它特别说明，酯基任选地被一个或多个取代基取代，该取 a a a 代基独立地为：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、 -OR 、 -SR 、 -OC(O)-R 、 -N(Ra)2、 -C(O)Ra、 -C(O)ORa、 -C(O)N(Ra)2、 -N(Ra)C(O)ORa、 -N(Ra)C(O)Ra、 -N(Ra)S(O)tRa( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tORa( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tN(Ra)2( 其中 t 为 1 或 2)、 -OPO3WY( 其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙基、烷基、糖、锂、钠或钾 ) 或 -OPO3Z( 其中 Z 为钙、镁或铁 )，其中各 Ra 独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
     “氟代烷基” 是指被一个或多个氟基取代的如上所述的烷基，如上所述，例如三氟甲基、二氟甲基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 1- 氟甲基 -2- 氟乙基等。氟代烷基的烷基部分可任选地被上面限定的烷基取代。
     “卤” 、 “卤化物” 或可选地 “卤素” 是指氟、氯、溴或碘。术语 “卤代烷基” 、 “卤代烯基” 、 “卤代炔基” 和 “卤代烷氧基” 包括被一个或多个卤基或其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语 “氟代烷基” 和 “氟代烷氧基” 分别包括其中卤素为氟的卤代烷基和卤代烷氧基。
     术语 “杂烷基” 、 “杂烯基” 和 “杂炔基” 包括任选取代的烷基、烯基和炔基，并具有一个或多个选自碳以外的其它原子 ( 例如氧、氮、硫、磷或其组合 ) 的骨架链原子。
     “杂芳基” 或可选地 “杂芳香基” 是指包含选自氮、氧和硫的一个或多个环杂原子的 5 至 18 元芳基 ( 例如 C5-C13 杂芳基 )，并可以是单环、双环、三环或四环系统。在本文中任何时候出现的例如 “5 至 18” 的数值范围是指给定范围内的各整数；例如 “5 至 18 个环原子” 是指杂芳基可由 5 个环原子、 6 个环原子等直至和包括 18 个环原子组成。含 N 的 “杂芳香基” 或 “杂芳基” 部分是指环的至少一个骨架原子是氮原子的芳香基团。多环杂芳基可以是稠合的或非稠合的。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。如果存在的话，一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基通过环上的任何原子连接到分子的其余部分。杂芳基的例子包括但不限于氮杂基 (azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、 1， 3- 苯并二噁茂基 (benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并 [d] 噻唑基、苯并噻二唑基、苯并 [b][1， 4] 二噁环庚基 (benzo[b][1， 4]dioxepinyl)、苯并 [b][1， 4] 噁嗪基、 1， 4- 苯并二噁烷基、苯并萘呋喃基、苯丙噁唑基、苯并二噁茂基、苯并二噁烷基、苯丙噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基 ( 苯并苯硫基 )、苯并噻吩 [3， 2-d] 嘧啶基、苯并三唑基、苯并 [4， 6] 咪唑 [1， 2-a] 吡啶基、咔唑基、肉啉基、环戊 [d] 嘧啶基、 6， 7- 二氢 -5H- 环戊 [4， 5] 噻吩 [2， 3-d] 嘧啶基、 5， 6- 二氢苯并 [h] 喹唑啉基、 5， 6- 二氢苯并 [h] 肉啉基、 6， 7- 二氢 -5H- 苯并 [6， 7] 环庚 [1， 2-c] 哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基，呋咱基，呋喃酮基、呋喃 [3， 2-c] 吡啶基、 5， 6， 7， 8， 9， 10- 六氢环辛 [d] 嘧啶基、 5， 6， 7， 8， 9， 10- 六氢环辛 [d] 哒嗪基、 5， 6， 7， 8， 9， 10- 六氢环辛 [d] 吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚满基、异吲哚满基、异喹啉基、吲嗪基 (indolizinyl)、异噁唑基、 5， 8- 亚甲基 -5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉基、萘啶基、 1， 6- 萘啶噁唑基、氧杂环丙烷基、 5， 6， 6a， 7， 8， 9， 10， 10a- 八氢苯并酮基、噁二唑基、 2- 氧代氮杂基、 [h] 喹唑啉基、 1- 苯基 -1H- 吡咯基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑 [3， 4-d] 嘧啶基、吡啶基、吡啶 [3， 2-d] 嘧啶基、吡啶 [3， 4-d] 嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、 5， 6， 7， 8- 四氢喹唑啉基、 5， 6， 7， 8- 四氢苯并 [4， 5] 噻吩 [2， 3-d] 嘧啶基、 6， 7， 8， 9- 四氢 -5H- 环庚 [4， 5] 噻吩 [2， 3-d] 嘧啶基、 5， 6， 7， 8- 四氢吡啶 [4， 5-c] 哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩 [2， 3-d] 嘧啶基、噻吩 [3， 2-d] 嘧啶基、噻吩 [2， 3-c] 吡啶基和苯硫基 ( 即噻吩基 )。除非说明书中有其它特别说明，杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 a a a a a a a a -CN、 -OR 、 -SR 、 -OC(O)-R 、 -N(R )2、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -C(O)N(R )2、 -N(R )C(O)ORa、 -N(Ra) C(O)Ra、 -N(Ra)S(O)tRa( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tORa( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tN(Ra)2( 其中 t 为 1 或 2)、 -OPO3WY( 其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙基、烷基、糖、锂、钠或钾 ) 或 -OPO3Z( 其中 Z a 为钙、镁或铁 )，其中各 R 独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。 “杂环基” 是指包含 2 至 12 个碳原子和 1 至 6 个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的 3- 至 18- 元非芳香环 ( 例如 C3-C18 杂环 ) 基团。在本文中出现时，例如 “3 至 18” 的数值范围是指给定范围内的各整数；例如 “3 至 18 个环原子” 是指杂芳基可由 3 个环原子、 4 个环原子等直至和包括 18 个环原子组成。在一些实施方式中，它是 C5-C10 杂环基。在一些实施方式中，它是 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中，它是 C3-C10 杂环基。除非说明书中有其它特别说明，杂环基为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥接的环系统。杂环基中的杂原子任选地被氧化。如果存在的话，一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂环基为部分或完全饱和的。杂环基可通过环的任何原子连接到分子的其余部分。这样的杂环基的例子包括但不限于二氧戊环基、噻吩基 [1， 3] 二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、 2- 氧代哌嗪基、 2- 氧代哌啶
     基、 2- 氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、 4- 哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、 1- 氧代 - 硫代吗啉基和 1， 1- 二氧代 - 硫代吗啉基。除非说明书中有其它特别说明，杂环部分任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环、 C3-C10 环烷基、 -CN、 a a a a a a a a a a OR 、 -SR 、 -OC(O)-R 、 -N(R )2、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -C(O)N(R )2、 -N(R )C(O)OR 、 -N(R )C(O) a a a a a R、 -N(R )S(O)tR ( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tOR ( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tN(R )2( 其中 t 为 1 或 2)、 -OPO3WY( 其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙基、烷基、糖、锂、钠或钾 ) 或 -OPO3Z( 其中 Z 为 a 钙、镁或铁 )，其中各 R 独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
     “杂脂环基” 是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。该基团可与芳基或杂芳基稠合。术语杂脂环还包括糖的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非说明书中有其它特别说明，杂脂环基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立 a a a 地为：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、 -OR 、 -SR 、 -OC(O)-R 、 -N(Ra)2、 -C(O) a a a a a a a a a R、 -C(O)OR 、 -C(O)N(R )2、 -N(R )C(O)OR 、 -N(R )C(O)R 、 -N(R )S(O)tR ( 其中 t 为 1 或 a a 2)、 -S(O)tOR ( 其中 t 为 1 或 2)、 -S(O)tN(R )2( 其中 t 为 1 或 2)、 -OPO3WY( 其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙基、烷基、糖、锂、钠或钾 ) 或 -OPO3Z( 其中 Z 为钙、镁或铁 )，其中各 Ra 独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
     “亚胺基” 是指＝ N-H 基团。
     “异氰酸基” 是指 -NCO 基团。
     “异硫氰酸基” 是指 -NCS 基团。
     “巯基” 是指 ( 烷基 )S- 或 (H)S- 基团。
     “部分” 是指分子的特定片段或功能性基团。化学部分通常为嵌入或附加在分子上的被识别的化学实体。
     “硝基” 是指 -NO2 基团。
     “噁 (oxa)” 是指 -O- 基团。
     “氧代” 是指＝ O 基团。
     “磷酸化的” 是指化合物包含至少一个磷酸基团或磷酸部分。磷酸基团包括在此描述的 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z 基团。 “磷酸化” 是指产生磷酸化化合物的反应。在此描述的磷酸化化合物包括在多酚、多羟基芳香化合物或类黄酮上具有糖 - 磷酸的化合物。例如，磷酸化化合物包括具有肌醇磷酸基团的化合物。 WO 96/21440 中描述了向类黄酮加入糖磷酸基团。
     “亚磺酰基” 是指 -S( ＝ O)-R 基团，其中 R 选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基 ( 通过环碳连接 ) 和杂脂环基 ( 通过环碳连接 )。
     “磺酰基” 是指 -S( ＝ O)2-R 基团，其中 R 选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基 ( 通过环碳连接 ) 和杂脂环基 ( 通过环碳连接 )。
     “磺酰胺基” 是指 -S( ＝ O)2-NRR 基团，其中 R 独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基 ( 通过环碳连接 ) 和杂脂环基 ( 通过环碳连接 )。“砜基 (sulfoxyl)” 是指 -S( ＝ O)2OH 基团。
     “磺酸基” 是指 -S( ＝ O)2-OR 基团，其中 R 选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基 ( 通过环碳连接 ) 和杂脂环基 ( 通过环碳连接 )。
     “氰硫基” 是指 -CNS 基团。
     “硫代” 是指＝ S 基团。
     “取代的” 是指所涉及的基团可被单独和独立地选自酰基、烷基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、糖、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、酯、硫代羰基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、硝基、全卤代烷基、全氟代烷基、磷酸、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基，磺酰胺基、砜基、磺酸基和氨基 ( 包括单和二取代的氨基 ) 及其保护的衍生物的一个或多个基团取代。取代基自身可被取代，例如环烷基取代基的一个或多个环碳可被卤素取代等。可形成上述取代基的保护衍生物的保护基是本领域普通技术人员已知的，并可在例如上述的 Greene 和 Wuts 的参考文献中发现。
     此处的化合物可具有一个或多个手性中心，且各中心可为 R 或 S 构型。此处的化合物包括所有的非对应异构体、对映异构体和差向异构体及其合适的混合物。如果想要的话，立体异构体可通过本领域已知的方法获得，例如通过手性色谱柱分离立体异构体。此处描述的方法和制剂包括使用具有式 (I) 结构的化合物的 N- 氧化物、结晶形式 ( 还被称为多晶型物 ) 或药学上可接受的盐以及具有相同类型的活性的这些化合物的活性代谢物。此外，此处描述的化合物还以非溶剂化物和与药学上可接受的溶剂 ( 例如水、乙醇等 ) 形成的溶剂化物形式存在。此处给出的化合物的溶剂化物形式也包括在本发明中。
     本发明的磷酸化吡喃酮类似物包括式 I 的化合物及其药学上 / 兽医学上可接受的盐或酯，其中，该化合物包括至少一个磷酸基，
     式I
     其中 X 为 O、 S 或 NR’ ，其中 R’ 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、或 C3-C10 环烷基；
     R1 和 R2 独立地为氢、羟基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C4-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；
     R3 和 R4 独立地为氢、羟基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰
     基、烷氧基、胺、芳基、 C4-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；
     或 R3 和 R4 一起形成 C5-C10 杂环基、 C5-C10 环烷基、芳基或杂芳基；和
     W 和 Y 独立地为氢、甲基、乙基、烷基、糖或阳离子，和 Z 为多价阳离子。
     在一些实施方式中， X 为 O。
     在其它实施方式中， X 为 S。
     在再其它实施方式中， X 为 NR’ 。
     在一些实施方式中， R’ 为氢。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R’ 为取代的芳基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R’ 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C3-C10 环烷基。
     在一些实施方式中， R1 为氢。在一些实施方式中， R1 为任选地取代的 C1-C10 烷基、羟基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些其它的实施方式中， R1 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R1 为羧基。在一些实施方式中， R1 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R1 为取代的糖基。在一些实施方式中， R1 为未取代的酯。在一些实施方式中， R1 为取代的酯。在一些实施方式中， R1 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R1 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R1 为硝基。在一些实施方式中， R1 为卤素。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R1 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R1 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R1 为未取代的胺。在一些实施方式中， R1 为取代的胺。在一些实施方式中， R1 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R1 为取代的芳基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R1 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R1 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R1 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R1 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R1 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R1 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中，当 R1 为芳基时，它是单环的。在一些实施方式中，当 R1 为芳基时，它是双环的。在一些实施方式中，当 R1 为杂芳基时，它是单环的。在一些实施方式中，当 R1 为杂芳基时，它是双环的。
     在一些实施方式中， R2 为氢。在一些实施方式中， R2 为羟基。在一些实施方式中， R2 为任选地取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C1-C10 烷基。在其它的一些实施方式中， R2 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R2 为羧基。在一些实施方式中， R2 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R2 为取代的糖基。在一些实施方式中， R2 为未取代的酯。在一些实施方式中， R2 为取代的酯。在一些实施方式中， R2 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R2 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R2 为硝基。在一些实施方式中， R2 为卤素。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R2 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R2 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R2 为未取代的胺。在一些实施方式中， R2 为取代的胺。在一些实施方式中， R2 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R2 为取代的芳基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R2 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R2 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R2 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R2 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R2 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R2 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R3 为氢。在一些实施方式中， R3 为任选地取代的 C1-C10 烷基、羟基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C1-C10 烷基。在其它的一些实施方式中， R3 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R3 为羧基。在一些实施方式中， R3 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R3 为取代的糖基。在一些实施方式中， R3 为未取代的酯。在一些实施方式中， R3 为取代的酯。在一些实施方式中， R3 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R3 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R3 为硝基。在一些实施方式中， R3 为卤素。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R3 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R3 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R3 为未取代的胺。在一些实施方式中， R3 为取代的胺。在一些实施方式中， R3 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R3 为取代的芳基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R3 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R3 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R3 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R3 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R3 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R3 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R4 为氢。在一些实施方式中， R4 为任选地取代的 C1-C10 烷基、羟基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C1-C10 烷基。在其它的一些实施方式中， R4 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R4 为羧基。在一些实施方式中， R4 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R4 为取代的糖基。在一些实施方式中， R4 为未取代的酯。在一些实施方式中， R4 为取代的酯。在一些实施方式中， R4 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R4 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R4 为硝基。在一些实施方式中， R4 为卤素。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R4 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R4 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R4 为未取代的胺。在一些实施方式中， R4 为取代的胺。在一些实施方式中， R4 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R4 为取代的芳基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R4 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R4 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R4 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R4 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R4 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R4 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成未取代的 C5-C10 杂环基。在其它实施方式中， R3 和 R4 一起形成取代的 C5-C10 杂环基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成未取代的 C5-C10 环烷基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成取代的 C5-C10 环烷基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成未取代的芳基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成取代的芳基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成取代的杂芳基。
     在各种不同的实施方式中， W 为氢。在各种不同的实施方式中， W 为未取代的甲基。在各种不同的实施方式中， W 为取代的甲基。在各种不同的实施方式中， W 为未取代的乙基。在各种不同的实施方式中， W 为取代的乙基。在各种不同的实施方式中， W 为未取代的烷基。在各种不同的实施方式中， W 为取代的烷基。在各种不同的实施方式中， W 为未取代的糖基。在各种不同的实施方式中， W 为取代的糖基。在各种不同的实施方式中， W 为钾。在各种不同的实施方式中， W 为钠。在各种不同的实施方式中， W 为锂。在各种不同的实施方式中， Y 为氢。在各种不同的实施方式中， Y 为未取代的甲基。在各种不同的实施方式中， Y 为取代的甲基。在各种不同的实施方式中， Y 为未取代的乙基。在各种不同的实施方式中， Y 为取代的乙基。在各种不同的实施方式中， Y 为未取代的烷基。在各种不同的实施方式中， Y为取代的烷基。在各种不同的实施方式中， Y 为未取代的糖基。在各种不同的实施方式中， Y 为取代的糖基。在不同的实施方式中， Y 为钾。在各种不同的实施方式中， Y 为钠。在各种不同的实施方式中， Y 为锂。
     在各种不同的实施方式中， Z 为钙。在各种不同的实施方式中， Z 为镁。在各种不同的实施方式中， Z 为铁。
     式 I 的化合物中的 2， 3 键可为饱和的或不饱和的。
     在本发明的一些实施方式中，式 I 的磷酸化吡喃酮类似物具有式 II 的结构，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 II
     其中 X、 R1、 R2、 W、 Y 和 Z 为式 I 中限定的那样；
     X1、 X2、 X3 和 X4 独立地为 CR5、 O、 S或N；
     各 R5 独立地为氢、羟基、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， X1 为 CR5。
     在其它实施方式中， X1 为 O。
     在再其它实施方式中， X1 为 S。
     在另一些实施方式中， X1 is N。
     在一些实施方式中， X2 为 CR5。
     在其它实施方式中， X2 为 O。
     在再其它实施方式中， X2 为 S。
     在另一些实施方式中， X2 为 N。
     在一些实施方式中， X3 为 CR5。
     在其它实施方式中， X3 为 O。
     在再其它实施方式中， X3 为 S。
     在另一些实施方式中， X3 为 N。在其它实施方式中， X4 为 CR5。在一些实施方式中， X4 为 O。在再其它实施方式中， X4 为 S。在一些实施方式中， X4 为 N。在一些实施方式中， X1、 X2、 X3 和 X4 为 CR5。在一些实施方式中， X1 和 X3 为 CR5 且 X2 和 X4 为 N。在一些实施方式中， X2 和 X4 为 CR5 且 X1 和 X3 为 N。在一些实施方式中， X2 和 X3 为 CR5 且 X1 和 X4 为 N。在各种不同的实施方式中， R1 为下式之一：
     其中 R16 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖基、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；
     R17 为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂肪酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基或 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；
     各 R18 和 R21 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；
     R19 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、任选地取代的 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；
     s 为 0、 1、 2 或 3 的整数；和
     n 为 0、 1、 2、 3 或 4 的整数。
     在一些实施方式中， R16 为氢。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R16 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R16 为取代的糖基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R16 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R16 为取代的芳基。
     在一些实施方式中， R16 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R16 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R16 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R16 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R16 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R16 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R16 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中， R17 为氢。在一些实施方式中， R17 为羟基。在一些实施方式中， R17 为甲醛基。在一些实施方式中， R17 为未取代的胺。在一些实施方式中， R17 为取代的胺。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R17 为羧基。在一些实施方式中， R17 为未取代的糖。在一些实施方式中， R17 为取代的糖。在一些实施方式中， R17 为未取代的酯。在一些实施方式中， R17 为取代的酯。在一些实施方式中， R17 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R17 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R17 为硝基。在一些实施方式中， R17 为卤素。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R17 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R17 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R17 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R17 为取代的芳基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R17 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R17 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R17 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R17 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R17 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R17 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R18 为氢。在一些实施方式中， R18 为羟基。在一些实施方式中， R18 为甲醛基。在一些实施方式中， R18 为未取代的胺。在一些实施方式中， R18 为取代的胺。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R18 为羧基。在一些实施方式中， R18 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为未取代的酯。在一些实施方式中， R18 为取代的酯。在一些实施方式中， R18 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R18 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R18 为硝基。在一些实施方式中， R18 为卤素。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R18 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R18 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R18 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R18 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R18 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R18 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R18 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R18 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R19 为氢。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R19 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R19 为取代的糖基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R19 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R19 为取代的芳基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R19 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R19 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R19 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R19 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R19 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R19 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中， R21 为氢。在一些实施方式中， R21 为羟基。在一些实施方式中， R21 为甲醛基。在一些实施方式中， R21 为未取代的胺。在一些实施方式中， R21 为取代的胺。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R21 为羧基。在一些实施方式中， R21 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R21 为取代的糖基。在一些实施方式中， R21 为未取代的酯。在一些实施方式中， R21 为取代的酯。在一些实施方式中， R21 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R21 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R21 为硝基。在一些实施方式中， R21 为卤素。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R21 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R21 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R21 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R21 为取代的芳基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R21 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R21 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R21 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R21 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R21 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R21 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， s 为整数 0。在一些实施方式中， s 为整数 1。在一些实施方式中， s 为整数 2。在一些实施方式中， s 为整数 3。
     在一些实施方式中， n 为整数 0。在一些实施方式中， n 为整数 1。在一些实施方式中， n 为整数 2。在一些实施方式中， n 为整数 3。在一些实施方式中， n 为整数 4。
     在各种不同的实施方式中， W 和 Y 独立地为钾、钠或锂。
     在各种不同的实施方式中， Z 为钙、镁或铁。
     在本发明的各种不同的实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物为路线 I 中显示的式 III、 IV、 V 或 VI 的磷酸化吡喃酮类似物，其中该化合物包含至少一个磷酸基。
     路线 I. 式 II 的示例性的亚类
     在其中式 II 的化合物的 X1、 X2、 X3 和 X4 为 CR5 的本发明的一些实施方式中，所述化合物为式 III 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 III
     其中 X、 R1、 R2、 W、 Y 和 Z 为式 I 和式 II 中限定的那样；
     R6、 R7、 R8 和 R9 独立地为氢、羟基、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷
     基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R6 为氢。在一些实施方式中， R6 为羟基。在一些实施方式中， R6 为甲醛基。在一些实施方式中， R6 为未取代的胺。在一些实施方式中， R6 为取代的胺。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R6 为羧基。在一些实施方式中， R6 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R6 为取代的糖基。在一些实施方式中， R6 为未取代的酯。在一些实施方式中， R6 为取代的酯。在一些实施方式中， R6 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R6 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R6 为硝基。在一些实施方式中， R6 为卤素。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R6 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R6 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R6 为取代的芳基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R6 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R6 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R6 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R6 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R6 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R6 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R7 为氢。在一些实施方式中， R7 为羟基。在一些实施方式中， R7 为甲醛基。在一些实施方式中， R7 为未取代的胺。在一些实施方式中， R7 为取代的胺。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R7 为羧基。在一些实施方式中， R7 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R7 为取代的糖基。在一些实施方式中， R7 为未取代的酯。在一些实施方式中， R7 为取代的酯。在一些实施方式中， R7 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R7 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R7 为硝基。在一些实施方式中， R7 为卤素。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R7 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R7 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R7 为取代的芳基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R7 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R7 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中，R7 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R7 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R7 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R7 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R8 为氢。在一些实施方式中， R8 为羟基。在一些实施方式中， R8 为甲醛基。在一些实施方式中， R8 为未取代的胺。在一些实施方式中， R8 为取代的胺。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R8 为羧基。在一些实施方式中， R8 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R8 为取代的糖基。在一些实施方式中， R8 为未取代的酯。在一些实施方式中， R8 为取代的酯。在一些实施方式中， R8 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R8 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R8 为硝基。在一些实施方式中， R8 为卤素。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R8 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R8 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R8 为取代的芳基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R8 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R8 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R8 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R8 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R8 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R8 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R9 为氢。在一些实施方式中， R9 为羟基。在一些实施方式中， R9 为甲醛基。在一些实施方式中， R9 为未取代的胺。在一些实施方式中， R9 为取代的胺。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R9 为羧基。在一些实施方式中， R9 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R9 为取代的糖基。在一些实施方式中， R9 为未取代的酯。在一些实施方式中， R9 为取代 R9 为取代的酰氧基。的酯。在一些实施方式中， R9 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中，在一些实施方式中， R9 为硝基。在一些实施方式中， R9 为卤素。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R9 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R9 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R9 为取代的芳基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R9 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R9 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R9 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R9 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R9 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R9 为 -OPO3Z。
     在本发明的各种不同的实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 VII 的磷酸化吡喃酮类似物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 VII 其中 R2、 R16、 R17、 R18 和 s 为式 II 中限定的那样， R6、 R7、 R8 和 R9 为式 III 中限定的那样。
     在本发明的其它实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 VIII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 VIII 其中 R2、 R16、 R18、 R19 和 s 为式 II 中限定的那样， R6、 R7、 R8 和 R9 为式 III 中限定的那样。在本发明的一些实施方式中，式 II 的磷酸化吡喃酮类似物为式 IX 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 IX
     其中 R2、 R16、 R18、 R19 和 s 如式 II 中所限定的那样；和
     R6、 R7、 R8 和 R9 独立地为氢、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。在这一实施方式中， R6-R9 均不是 OH。
     在一些实施方式中， R6 为氢。在一些实施方式中， R6 为甲醛基。在一些实施方式中， R6 为未取代的胺。在一些实施方式中， R6 为取代的胺。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R6 为羧基。在一些实施方式中， R6 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R6 为取代的糖基。在一些实施方式中， R6 为未取代的酯。在一些实施方式中， R6 为取代的酯。在一些实施方式中， R6 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R6 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R6 为硝基。在一些实施方式中， R6 为卤素。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R6 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R6 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R6 为取代的芳基。在一些实
     施方式中， R6 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R6 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R6 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R6 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R6 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R6 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R6 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R7 为氢。在一些实施方式中， R7 为甲醛基。在一些实施方式中， R7 为未取代的胺。在一些实施方式中， R7 为取代的胺。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R7 为羧基。在一些实施方式中， R7 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R7 为取代的糖基。在一些实施方式中， R7 为未取代的酯。在一些实施方式中， R7 为取代的酯。在一些实施方式中， R7 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R7 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R7 为硝基。在一些实施方式中， R7 为卤素。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R7 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R7 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R7 为取代的芳基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R7 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R7 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R7 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R7 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R7 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R7 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R8 为氢。在一些实施方式中， R8 为羟基。在一些实施方式中， R8 为甲醛基。在一些实施方式中， R8 为未取代的胺。在一些实施方式中， R8 为取代的胺。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R8 为羧基。在一些实施方式中， R8 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R8 为取代的糖基。在一些实施方式中， R8 为未取代的酯。在一些实施方式中， R8 为取代的酯。在一些实施方式中， R8 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R8 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R8 为硝基。在一些实施方式中， R8 为卤素。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R8 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R8 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R8 为取代的芳基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R8 为未取代的杂芳基、在一些实施方式中， R8 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R8 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R8 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R8 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R8 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R9 为氢。在一些实施方式中， R9 为甲醛基。在一些实施方式中， R9 为未取代的胺。在一些实施方式中， R9 为取代的胺。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R9 为羧基。在一些实施方式中， R9 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R9 为取代的糖基。在一些实施方式中， R9 为未取代的酯。在一些实施方式中， R9 为取代的酯。在一些实施方式中， R9 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R9 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R9 为硝基。在一些实施方式中， R9 为卤素。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R9 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R9 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R9 为取代的芳基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R9 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R9 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R9 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R9 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R9 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R9 为 -OPO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 X 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式X
     其中 R2、 R16、 R18 和 R19 为式 II 中限定的那样，和 R7 和 R9 为式 III 中限定的那样。
     在本发明的另一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XI 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XI
     其中 R2、 R16、 R18 和 R19 为式 II 中限定的那样， R6、 R7 和 R9 为式 III 中限定的那样。
     在本发明的一些实施方式中，下式 VIII-A、 VIII-B 和 VIII-C 的化合物可用在本发明的方法中，其中各 Rc 和 Rd 独立地为氢、 -OPO3WY、 -OPO3Z、 -OCH2OPOWY 或 -OCH2OPO3Z，其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙基、烷基、糖、锂、钠或钾，和 Z 为钙、镁或铁。
     式 VIII-A 式 VIII-B 式 VIII-C
     在发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言，使用其中包含至少一个磷酸基的化合物。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 和 Rd 为氢。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -OPO3WY 和 Rd 为氢。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -OPO3WY 和 Rd 为 -OPO3WY。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢和 -OPO3WY 的混合，和 Rd 为 -OPO3WY。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢，和 Rd 为氢和 -OPO3Z 的混合。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -OPO3Z 和 Rd 为氢。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -OPO3Z 和 Rd 为 -OPO3Z。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢和 -OPO3Z 的混合物，和 Rd 为 -OPO3Z。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢和 Rd 为氢和 -OPO3Z 的混合。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -CH2OPO3Z 和 Rd 为氢。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -CH2OPO3Z 和 Rd 为 -CH2OPO3Z。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢和 -CH2OPO3Z
     的混合和 Rd 为 -CH2OPO3Z。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢和 Rd 为氢和 -CH2OPO3Z 的混合。
     在本发明的另一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XII 其中 R2、 R16、 R18 和 R19 为式 II 中限定的那样，和 R6、 R8 和 R9 为式 III 中限定的那样。在本发明的另一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XIII 的化合物，其中，该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XIII
     其中 X、 R18 和 R19 为式 II 中限定的那样，和 R6、 R7 和 R9 为式 III 中限定的那样。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XIV 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XIV
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XV 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XV
     其中 R18、 R19 和 n 为式 II 中限定的那样。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XVI 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XVI
     其中 R18、 R19、 R21 和 n 为式 II 中限定的那些；
     R20 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、任选地取代的 C3-C10
     环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；和
     W 和 Y 独立地为氢、甲基、乙基、烷基、糖或阳离子，和 Z 为多价阳离子。
     在一些实施方式中， R20 为氢。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R20 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XVII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XVII
     其中 R18 为式 II 中限定的那些；和
     R20 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、任选地取代的 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在一些实施方式中， R20 为氢。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10
     芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R20 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XVIII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XVIII
     其中 R18 和 R19 为式 II 中限定的那些；
     其中各 R22 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
     t 为整数 0、 1、 2、 3 或 4。
     在一些实施方式中， R22 为氢。在一些实施方式中， R22 为羟基。在一些实施方式中， R22 为甲醛基。在一些实施方式中， R22 为未取代的胺。在一些实施方式中， R22 为取代的胺。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R22 为羧基。在一些实施方式中， R22 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R22 为取代的糖基。在一些实施方式中， R22 为未取代的酯。在一些实施方式中， R22 为取代的酯。在一些实施方式中， R22 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R22 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R22 为硝基。在一些实施方式中， R22 为卤素。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R22 为未取
     代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R22 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R22 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R22 为取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R22 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R22 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R22 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R22 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R22 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R22 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， t 为整数 0。在一些实施方式中， t 为整数 1。在一些实施方式中， t 为整数 2。在一些实施方式中， t 为整数 3。在一些实施方式中， t 为整数 4。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XIX 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XIX
     其中 R18 和 R19 为式 II 中限定的那些；
     其中各 R22 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
     m 为整数 0、 1 或 2。
     在一些实施方式中， m 为整数 0。在一些实施方式中， m 为整数 1。在一些实施方式中， m 为整数 2。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XX 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XX
     其中 R18 和 R19 为式 II 中限定的那些；
     其中各 R22 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
     p 为整数 0、 1、 2 或 3。
     在一些实施方式中， R22 为氢。在一些实施方式中， R22 为羟基。在一些实施方式中， R22 为甲醛基。在一些实施方式中， R22 为未取代的胺。在一些实施方式中， R22 为取代的胺。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R22 为羧基。在一些实施方式中， R22 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R22 为取代的糖基。在一些实施方式中， R22 为未取代的酯。在一些实施方式中， R22 为取代的酯。在一些实施方式中， R22 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R22 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R22 为硝基。在一些实施方式中， R22 为卤素。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 烷芳基
     酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R22 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R22 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R22 为取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R22 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R22 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R22 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R22 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R22 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R22 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， p 为整数 0。在一些实施方式中， p 为整数 1。在一些实施方式中， p 为整数 2。在一些实施方式中， p 为整数 3。在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXI 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XXI
     其中 R18 和 R21 为式 II 中限定的那些；和
     R20 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、任选地取代的 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在一些实施方式中， R20 为氢。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R20 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XXII
     其中 R18 和 R21 为式 II 中限定的那些；
     其中 X5 为 C1 至 C4 的基团，在化合价允许的情况下，任选地被 O、 S、 NR23 或 NR23R23 中断，从而形成芳香或非芳香环；
     各 R23 独立地为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、酰氧基、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、 C5-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在一些实施方式中， R23 为氢。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R23 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R23 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R23 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R23 为取代的糖基。在一些实施方式中， R23 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R23 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R23 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R23 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R23 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R23 为取代的芳基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R23 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R23 为取代的杂芳基。在一
     些实施方式中， R23 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C3-C10 环烷基。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮一类似物为式 XXIII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XXIII
     其中 R20 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、任选地取代的 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；
     Het 为 3 至 10 元的任选地取代的单环或双环杂芳环或杂脂族环系统，包含 1、 2、 3、 4 或 5 个选自 O、 S 和 N 的杂原子，条件是其中两个相邻的环原子不能是 O 或 S，其中该环系统是不饱和的、部分饱和的或饱和的，其中任何数目的环原子在化合价允许时带有取代基，该取代基选自氢、羟基、甲醛基、烷基甲醛基 (alkylcarboxyaldehyde)、亚胺基、 C1-C10 烷基、 C1-C10 炔基、 C1-C10 烯基、羧基、糖、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C5-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、杂芳基、 C5-C10 杂环基、 C5-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
     W 和 Y 独立地为氢、甲基、乙基、烷基、糖或阳离子，和 Z 为多价阳离子。
     在一些实施方式中， R20 为氢。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R20 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中， Het 为下式中之一：
     其中各 R18 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；
     s 为 0、 1、 2 或 3 的整数；和
     n 为整数 0、 1、 2、 3 或 4。
     在一些实施方式中， R18 为氢。在一些实施方式中， R18 为羟基。在一些实施方式中， R18 为甲醛基。在一些实施方式中， R18 为未取代的胺。在一些实施方式中， R18 为取代的胺。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R18 为羧基。在一些实施方式中， R18 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为未取代的酯。在一些实施方式中， R18 为取代的酯。在一些实施方式中， R18 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R18 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R18 为硝基。在一些实施方式中， R18 为卤素。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R18 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R18 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实
     施方式中， R18 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R18 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R18 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R18 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R18 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R18 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R18 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， n 为整数 0。在一些实施方式中， n 为整数 1。在一些实施方式中， n 为整数 2。在一些实施方式中， n 为整数 3。在一些实施方式中， n 为整数 4。
     在一些实施方式中， s 为整数 0。在一些实施方式中， s 为整数 1。在一些实施方式中， s 为整数 2。在一些实施方式中， s 为整数 3。
     在本发明的一些实施方式中，式 II 的磷酸化吡喃酮类似物为式 IV 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 IV
     其中 X、 X2、 X4、 R’ 、 R1、 R2、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样；和
     R10 和 R11 独立地为氢、羟基、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R10 为氢。在一些实施方式中， R10 为羟基。在一些实施方式中， R10 为甲醛基。在一些实施方式中， R10 为未取代的胺。在一些实施方式中， R10 为取代的胺。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R10 为羧基。在一些实施方式中， R10 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R10 为取代的糖基。在一些实施方式中， R10 为未取代的酯。在一些实施方式中， R10 为取代的酯。在一些实施方式中， R10 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R10
     为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R10 为硝基。在一些实施方式中， R10 为卤素。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R10 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R10 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R10 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R10 为取代的芳基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R10 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R10 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R10 为取代的C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R10 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R10 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R10 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R10 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R11 为氢。在一些实施方式中， R11 为羟基。在一些实施方式中， R11 为甲醛基。在一些实施方式中， R11 为未取代的胺。在一些实施方式中， R11 为取代的胺。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R11 为羧基。在一些实施方式中， R11 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R11 为取代的糖基。在一些实施方式中， R11 为未取代的酯。在一些实施方式中， R11 为取代的酯。在一些实施方式中， R11 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R11 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R11 为硝基。在一些实施方式中， R11 为卤素。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R11 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R11 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R11 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R11 为取代的芳基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R11 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R11 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R11 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R11 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R11 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R11 为 -OPO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 IV 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXIV 或式 XXV 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XXIV 式 XXV
     其中 R18、 R19 和 n 为式 II 中限定的那样。
     在本发明的一些实施方式中，式 IV 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXVI 或式 XXVII 中的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XXVI 式 XXVII
     其中 R2、 R5、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R10 和 R11 为式 IV 中限定的那样；
     R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；
     其中各 R18 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
     n 为整数 0、 1、 2、 3 或 4。
     在本发明的一些实施方式中，式 IV 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXVIII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XXVIII
     其中 R2、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R10 和 R11 为式 IV 中限定的那样；
     R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；
     其中各 R18 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
     n 为整数 0、 1、 2、 3 或 4。
     在本发明的一些实施方式中，式 II 的磷酸化吡喃酮类似物为式 V 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式V
     其中 X、 X1、 X4、 R’ 、 R1、 R2、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样；和
     R12 和 R13 独立地为氢、羟基、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R12 为氢。在一些实施方式中， R12 为羟基。在一些实施方式中， R12 为甲醛基。在一些实施方式中， R12 为未取代的胺。在一些实施方式中， R12 为取代的胺。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R12 为取代的 R12 为羧基。在一些实施方式中， R12 为未取代的糖基。在 C2-C10 烯基。在一些实施方式中，一些实施方式中， R12 为取代的糖基。在一些实施方式中， R12 为未取代的酯。在一些实施方式中， R12 为取代的酯。在一些实施方式中， R12 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R12 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R12 为硝基。在一些实施方式中， R12 为卤素。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰
     基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R12 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R12 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R12 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R12 为取代的芳基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R12 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R12 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R12 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R12 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R12 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R12 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R13 为氢。在一些实施方式中， R13 为羟基。在一些实施方式中， R13 为甲醛基。在一些实施方式中， R13 为未取代的胺。在一些实施方式中， R13 为取代的胺。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C1-C10 烷 R13 为取代的 C2-C10 基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中，炔基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R13 为取代的 R13 为羧基。在一些实施方式中， R13 为未取代的糖基。在 C2-C10 烯基。在一些实施方式中，一些实施方式中， R13 为取代的糖基。在一些实施方式中， R13 为未取代的酯。在一些实施方式中， R13 为取代的酯。在一些实施方式中， R13 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R13为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R13 为硝基。在一些实施方式中， R13 为卤素。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R13 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R13 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R13 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R13 为取代的芳基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R13 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R13 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R13 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R13 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R13 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R13 为 -OPO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 V 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXIX 或式 XXX 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XXIX 式 XXX 其中 R2、 R5、 R18、 n、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R12 和 R13 为式 V 中限定的那样；和 R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 V 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXXI 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XXXI 其中 R2、 R18、 n、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R12 和 R13 为式 V 中限定的那样；和 R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 II 的磷酸化吡喃酮类似物为式 VI 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 VI
     其中 X、 X1、 X3、 R’ 、 R1、 R2、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样；和
     R14 和 R15 独立地为氢、羟基、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R14 为氢。在一些实施方式中， R14 为羟基。在一些实施方式中， R14 为甲醛基。在一些实施方式中， R14 为未取代的胺。在一些实施方式中， R14 为取代的胺。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R14 为羧基。在一些实施方式中， R14 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R14 为取代的糖基。在一些实施方式中， R14 为未取代的酯。在一些实施方式中， R14 为取代的酯。在一些实施方式中， R14 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R14 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R14 为硝基。在一些实施方式中， R14 为卤素。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R14 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R14 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R14 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R14 为取代的芳基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R14 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R14 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R14 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R14 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R14 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R14 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R15 为氢。在一些实施方式中， R15 为羟基。在一些实施方式中， R15 为甲醛基。在一些实施方式中， R15 为未取代的胺。在一些实施方式中， R15 为取代的胺。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R15 为羧基。在一些实施方式中， R15 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R15 为取代的糖基。在一些实施方式中， R15 为未取代的酯。在一些实施方式中， R15 为取代的酯。在一些实施方式中， R15 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R15 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R13 为硝基。在一些实施方式中， R13 为卤素。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R15 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R15 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R15 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R15 为取代的芳基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R15 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R15 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R15 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R15 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R15 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R15 为 -OPO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 VI 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXXII 或式 XXXIII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XXXII 式 XXXIII 其中 R2、 R5、 R18、 n、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R14 和 R15 为式 V 中的限定的那样；和 R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 VI 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXXIV 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 XXXIV 其中 R2、 R18、 n、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R14 和 R15 为式 V 中限定的那样；和 R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     可用的一类磷酸化多酚为磷酸化类黄酮。作为饮食中最丰富的多酚的类黄酮可基于它们的化学结构的不同分为亚类。可在本发明使用的化合物包括具有下面所示 ( 式 XXXV) 的基本类黄酮结构的磷酸化化合物及其药学上可接受的的盐、酯、前药、类似物、异构体、立体异构体或互变异构体：
     式 (XXXV)
     其中 2， 3 键可为饱和的或不饱和的，和其中各 R 可独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的羟基、取代的或未取代的胺、取代的或未取代的硫醇、取代的或未取代的 C1-C10 烷基、取代的或未取代的 C1-C10 炔基、取代的或未取代的 C1-C10 烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的 C5-C10 环烷基、取代的或未取代的 C5-C10 杂环烷基、取代的或未取代的 C1-C10 脂族酰基、取代的或未取代的 C1-C10 芳香酰基、三烷基甲硅烷基、取代的或未取代的醚、糖基和取代的糖基；和其中至少一个 R 为 -OPO3XY 或 -OPO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，和其中 Z 为多价阳离子。
     在一些实施方式中，本发明使用了磷酸化吡喃酮类似物，例如其中其分子为平面分子的磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，本发明使用了其中 2-3 键不饱和的磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，本发明使用了其中 3- 位羟基化或磷酸化的磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，本发明使用了其中 2-3 键不饱和且 3- 位羟基化或磷酸化的类黄酮 ( 例如黄酮醇 )。
     在一些实施方式中，本发明使用了一种或多种选自磷酸化槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化黄酮、磷酸化 5， 7- 二羟黄酮、磷酸化 5， 7， 4’ - 三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化香叶木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化紫杉叶素、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化鸡豆黄素 A、磷酸化儿茶素、磷酸化和磷酸化表儿茶素的磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，本发明使用了一种或多种选自磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化 5， 7， 4’ - 三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化橙皮素、磷酸化根皮素和磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素的磷酸化类黄酮。这些化合物的未磷酸化形式的结构是本领域公知的。参见例如 Critchfield 等人 (1994)Biochem.Pharmacol 7 ： 1437-1445。
     在一些实施方式中，本发明使用了磷酸化黄酮醇。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇选自磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化高良姜精、磷酸化和磷酸化山奈酚及其组合。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇选自磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化高良姜精和磷酸化山奈酚及其组合。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化高良姜精。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化山奈酚。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化非瑟酮。在一些实施方式中，磷化黄酮醇为磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为槲皮素 -3’ -O- 磷酸。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚包括具有式 (XXXV) 的结构的化合物及其药学上或兽医学上可接受的盐、酯或前药：其中各 R 独立地选自氢、卤素、羟基、 -OPO3XY 或 -OPO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中至少一个 R 为 -OPO3XY 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中，本发明的磷酸化多酚可具有下面所示 ( 式 XXXVI) 的结构：
     式 (XXXVI)
     其中各 R’ 可独立地选自氢、取代的或未取代的 C1-C10 烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的 C1-C10 脂族酰基、取代的或未取代的 C1-C10 芳香酰基、三烷基甲硅烷基、取代的或未取代的醚、糖和取代的糖；
     其中各 R 可独立地选自氢、取代的或未取代的 C1-C10 烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的 C1-C10 脂族酰基、取代的或未取代的 C1-C10 芳香酰基、三烷基甲硅烷基、取代的或未取代的醚、糖和取代的糖；其中至少一个 R 为 -OPO3XY 或 -OPO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子。
     和其药学上可接受的盐、酯、前药、类似物、异构体、立体异构体或互补异构体。此外，式 (XXXVI) 的磷酸化化合物的代谢物 ( 包括它们的葡糖苷酸 ) 为可在本发明中使用的磷酸化化合物。
     特别有用的磷酸化黄酮醇为磷酸化槲皮素。槲皮素可用于举例说明本发明的制剂和方法，但是，应当理解，有关槲皮素的讨论同样可用于本发明中使用的其它的类黄酮、黄酮醇和多酚，例如莰非醇和高良姜精。槲皮素的基本结构为式 (XXXVII) 的结构，其中 R1-R5 为氢。这种形式的槲皮素也称为槲皮素苷元。除非另外特别说明，此处所使用的 “槲皮素” 也指槲皮素的糖苷，其中 R1-R5 中的一个或多个包含糖。
     本发明可使用的磷酸化多酚为具有式 (XXXVII) 的结构的磷酸化多酚或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药：
     式 (XXXVII)
     其中 R1、 R2、 R3、 R4 和 R5 独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R1-R5 中的至少一个为 -PO3XY 或 -PO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，磷酸化多酚可包括环状磷酸酯。在一些实施方式中，本发明涉及包含式 (XXXVIII) 的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物：
     式 (XXXVIII)
     其中 R1、 R2 和 R3 各独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R4 选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子。
     本发明可使用的磷酸化多酚包括式 (XXXIX) 的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药：
     式 (XXXIX)
     其中 R1 和 R2 各独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子。
     在一些情况下，可使用单磷酸化合物，例如，其中 R1 或 R2 包含磷酸基。单磷酸基可为例如此处描述的 -PO3XY 或 -PO3Z。
     因此，本发明可以使用化合物槲皮素 -3’ -O- 磷酸或槲皮素 -4’ -O- 磷酸。
     在一些情况下，化合物的纯度水平可以显著影响其性能。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 90％至大约 99.999％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 95％至大约 99.99％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发
     明包括纯度为大约 98％至大约 99.99％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 99％至大约 99.9％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 99.5％至大约 99.9％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 99.8％至大约 99.9％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 90％、 95％、 96％、 97％、 98％、 98.5％、 99％、 99.5％、 99.8％、 99.9％、 99.99％、 99.999％或更高。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 90％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 95 ％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 98 ％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99.5％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99.8％。
     在一些情况下，化合物的纯度水平可以显著影响其性能。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 90％至大约 99.999％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 95％至大约 99.99％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 98％至大约 99.99％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 99％至大约 99.9％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 99.5％至大约 99.9％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明本发明包括纯度为大约 99.8％至大约 99.9％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 90％、 95％、 96％、 97％、 98％、 98.5％、 99％、 99.5％、 99.8％、 99.9％、 99.99％、 99.999％或更高。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 90％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 95 ％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 98 ％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99.5％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99.8％。
     在一些情况下，本发明可以使用槲皮素 -3’ -O- 磷酸和槲皮素 -4’ -O- 磷酸的混合物。本发明可以包括其中存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 50％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 50 ％至大约 0 ％的混合物。本发明可以包括其中存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 50％至大约 100％和存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 50％至大约 0％的混合物。本发明可以包括其中存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 80％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 20％至大约 0％的混合物。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 85％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 15％至大约 0％。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 90％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 10％至大约 0％。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 95％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 5％至大约 0％。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 97％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 3％至大约 0％。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 98％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 2％至大约 0％。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 99％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 1％至大约 0％。在一些实施方式中，磷酸化槲皮素为糖类衍生物的形式，例如磷酸化槲皮素 -O- 糖。本发明可使用的磷酸化槲皮素 -O- 糖包括但不限于磷酸化槲皮素 3-O- 糖苷、磷酸化槲皮素 3-O- 葡萄糖鼠李糖苷、磷酸化槲皮素 3-O- 半乳糖苷、磷酸化槲皮素 3-O- 木糖苷和磷酸化槲皮素 3-O- 鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明使用磷酸化槲皮素 7-O- 糖。磷酸化槲皮素 -O- 糖可在直接连接槲皮素的羟基位上磷酸化或可以在糖的羟基位上磷酸化。
     此处使用的术语 “药学上可接受的阳离子” 是指通常被认为适于人服用的带正电无机或有机离子。药学上可接受的阳离子的例子为氢、碱金属 ( 锂、钠和钾 )、镁、钙、亚铁、三价铁、铵、烷基铵、二烷基铵、三烷基铵、四烷基铵和胍离子及赖氨酸、胆碱和普鲁卡因的质子化形式。
     在此给出的化合物可以具有一个或多个手性中心，且各中心可为 R 或 S 构型。在此给出的化合物包括所有的非对应异构体、对应异构体和差向异构体形式及其合适的混合物。如果想要的话，立体异构体可以通过本领域已知的方法获得，例如通过手性色谱柱来分离立体异构体。
     在一些实施方式中，本发明使用磷酸化槲皮素苷元。在一些实施方式中，使用磷酸化苷元和磷酸化糖类衍生槲皮素的组合。可以理解的是，各种不同形式的槲皮素可具有可在本发明的组合物和方法中使用的不同的性质，且给药途径可确定该组合物或方法中使用的形式或形式组合的选择。对单一形式或形式组合的选择是常规的实验问题。
     因此，在一些实施方式中，本发明的特点在于使用磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素或其代谢物以降低或消除物质 ( 例如治疗药物，例如免疫抑制剂 ) 的一个或多个副作用或胎儿效应的组合物或方法。
     在一些实施方式中，磷酸化类黄酮 ( 例如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 是以口服形式提供的。磷酸化槲皮素 O- 糖的口服生物利用度可优于磷酸化槲皮素苷元的口服生物利用度，或者糖衍生物可具有可在本发明中使用的其它性质。各种不同组分的生物利用度取决于 i) 一个或多个糖部分的位点和 ii) 所带的糖单元。此外，据认为，特定的载体可影响各种不同槲皮素糖苷的吸收和特定的肠 β- 葡萄糖苷酶。在体内分布以后，可以发现主要的代谢物槲皮素葡糖苷酸 ( 例如槲皮素 3-O- 葡糖苷酸 )。口服生物利用度可能对食物因素的存在是敏感的。
     在口服递送磷酸化槲皮素的组合物中，在一些实施方式中使用糖类衍生形式 ( 在此还称为 “磷酸化槲皮素糖类” )；在一些实施方式中可以使用糖类衍生形式和 / 或苷元的不同组合。在一些实施方式中，在槲皮素的口服制剂中使用磷酸化槲皮素 -3-O- 糖苷；在一些实施方式中，该组合物包括药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，在槲皮素的口服制剂中使用磷酸化槲皮素 3-O- 葡萄糖鼠李糖苷；在一些实施方式中，该组合物包括药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，在槲皮素的口服制剂中使用磷酸化槲皮素 -3-O- 糖苷和磷酸化槲皮素 3-O- 葡萄糖鼠李糖苷的组合；在一些实施方式中，该组合物包括药学上可接受的赋形剂。基于它们的口服生物利用度、它们的代谢、它们的胃肠道或其它副作用的发生率和本领域已知的其它因素，还可以使用槲皮素的其它糖类衍生形式或如上所述衍生的其它形式的磷酸化槲皮素。确定衍生物形式的磷酸化槲皮素 ( 包括苷元和糖苷 ) 的生物利用度是可通过常规实验完成的。参见例如 Graefe 等人， J.Clin.Pharmacol.(2001)451 ：492-499 ； Arts 等人 (2004)Brit.J.Nutr.91 ： 841-847 ； Moon 等人 (2001)Free Rad.Biol. Med.30 ： 1274-1285 ； Hollman 等人 (1995)Am.J.Clin.Nutr.62 ： 1276-1282 ； Jenaelle 等人 (2005)Nutr.J.4 ： 1，和 Cermak 等人 (2003)J.Nutr.133 ： 2802-2807，其全部在此引入作为参考。
     此处使用的 “糖” 包括但不限于单糖、二糖、寡糖或多糖。单糖例如包括但不限于阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、葡萄糖、半乳糖、塔罗糖和果糖。二糖例如包括但不限于葡糖鼠李糖、海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、半乳蔗糖、 N- 乙酰乳糖胺、纤维二糖、龙胆二糖、异麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、 hesperodinose 和芸香糖。寡糖例如包括但不限于密三糖、霉菌赤藓醛糖、潘糖、纤维三糖、麦芽三糖、麦芽四糖、木二糖、半乳四糖、异葡糖基麦芽糖、环糊精 (α-CD) 或环麦芽六糖、 β- 环糊精 (β-CD) 或环麦芽七糖及 γ- 环糊精 (γ-CD) 或环麦芽八糖。多糖例如包括但不限于木聚糖、甘露聚糖、半乳聚糖、葡聚糖、阿拉伯聚糖、石耳素、胶凝糖、半乳甘露聚糖、黄原胶和透明质多糖。一些例子包括但不限于淀粉、糖原、纤维素、菊粉、几丁质、直链淀粉和支链淀粉。进一步的对糖部分的描述，参见美国专利公开 No.2006/0111308，特别是 [103]-[122] 段，和 PCT 公布 No.WO 0655672，特别是 [90]-[108] 段。
     在这些实施方式中的一些中，还包括药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，磷酸化多酚可与环糊精一起进行配制。环糊精及其衍生物可用于液体制剂中来提高疏水性化合物的水溶性。环糊精为源自淀粉的环状碳水化合物。未修饰的环糊精在柱状结构中连接在一起的吡喃型葡萄糖单元的数目方面不同。母体环糊精一般包含 6、 7 或 8 个吡喃葡萄糖单元，并被分别称为 α-、 β- 和 γ- 环糊精。各环糊精亚单元在 2 和 3 位上具有仲醇羟基和在 6 位上具有伯醇羟基。环糊精可描绘为带有亲水外表面和疏水内腔的中空截短锥体。在水溶液中，这些疏水腔可包括疏水有机化合物，它们的结构可以全部或部分适合这些腔。这一过程 ( 有时也被称为包合 (inclusioncomplexation)) 可以引起复合药物的表观水溶性和稳定性增加。该复合物是通过疏水作用稳定的，且一般不涉及形成任何共价键。
     环糊精可被衍生化以改善它们的性质。特别用于药物应用中的环糊精衍生物包括 α-、 β- 和 γ- 环糊精的羟丙基衍生物、磺烷基醚环糊精 ( 例如磺丁基醚 β- 环糊精 )、烷基化环糊精 ( 例如随机甲基化 β- 环糊精 ) 和各种不同分支环糊精 ( 例如葡糖基 - 和麦芽糖基 -β- 环糊精 )。母体环糊精的化学修饰 ( 一般在羟基部分 ) 使得衍生物有时候具有提高的安全性，同时保留或提高环糊精的配合能力。化学修饰 ( 例如磺烷基醚和羟丙基 ) 会造成环式糊精无定形化，而不是形成晶体，因此提高了它们的溶解性。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素 ) 与磺烷基醚衍生物一起配制。磺烷基醚 -CD 为一类带负电的环糊精，它们在烷基间隔基的性质、盐形式、取代度和起始的母体环糊精方面有所不同。可使用的环糊精的形式为磺丁基醚 -7-β- 环式糊精，其商品名为 Captisol(TM)，来自 CyDex， Inc.，每个环糊精分子平均具有大约 7 个取代基。阴离子磺丁基醚取代基改善了母体环糊精的水溶性。通过类黄酮与磺丁基醚 -7-β- 环糊精的可逆的、非共价的配合，可使得磷酸化多酚在水溶液中的溶解性和稳定性提高。
     III. 血液 - 组织屏障
     在一些实施方式中，本发明提供了调控血液组织屏障 (BTB) 转运蛋白的方法和组合物。BTB 转运蛋白起到维持对外来分子的屏障和 / 或从空间 ( 例如细胞 ) 去除物质的作用。BTB 屏障可为能够调控生理区室中物质 ( 例如治疗药物 ) 的浓度的任何结构。该屏障可为血液和生理区室 ( 例如细胞、器官或组织 ) 之间的边界。该屏障可为细胞膜或细胞层。这样的屏障的一个例子为血液肾脏屏障。在一些实施方式中，磷酸化多酚和 / 或其代谢物作为 BTB 转运蛋白的调节剂发挥作用。在一些实施方式中，磷酸化多酚和 / 或其代谢物作为 BTB 转运蛋白的调节剂发挥作用，该 BTB 转运蛋白为 ABC 转运蛋白 ( 见下 )。在一些实施方式中，磷酸化多酚和 / 或其代谢物作为 BTB 转运蛋白激活剂发挥作用。在一些实施方式中，磷酸化多酚和 / 或其代谢物为 P-gP 的调节剂，例如 P-gP 的激活剂 ( 见下 )。
     A. 血液 - 组织屏障转运子
     不希望局限于理论，本发明的组合物和方法通过调控分子跨过血液 - 组织屏障的转运以改变其在一个或多个生理区室中的浓度来发挥作用。 BTB 转运子的类型有很多，可以理解的是，本发明的组合物和方法可包括一种或多于一种的 BTB 转运子。还可以包括其它的机理。
     在一些实施方式中，本发明提供了调控 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白的方法和组合物。ABC 转运蛋白为具有相似结构特征的膜转运子的超家族。这些转运蛋白广泛分布在原核和真核细胞中。它们对于维持对外来分子的屏障和从特别的空间去除废物是非常关键的，并可在某些神经胶质肿瘤中过表达从而产生对细胞毒性药物的耐药性。已经描述了该超家族的 48 个成员。存在 7 个主要的子族，包括 ABC A-G。子族 C、 B 和 G 对例如血脑屏障和血液 -CSF 屏障处的转运活性起作用。ABC A 底物包括脂质和胆固醇； ABC B 转运子包括 P- 糖蛋白 (P-gP) 和其它多耐药性蛋白 (MRPs) ； ABC C 包括 MRP 蛋白； ABC E 在卵巢、睾丸和脾脏中表达；和 ABC G 包括乳腺癌耐药性蛋白 (BCRP)。
     本发明的方法和组合物可调控的血液 - 组织屏障转运子的其它例子包括有机阴离子转运系统 (OAT) 和 GABA 转运子 -GAT-1 和 GAT2/BGT-1。OAT 的底物化合物包括脑啡肽和 δ 啡肽 (deltorphin)II、阴离子化合物、吲哚美辛、水杨酸和甲腈咪胍。OAT 受到氯苯氨丁酸、甲氰咪胍 (tagamet)、吲哚美辛等的抑制并转运 HVA( 多巴胺代谢物 ) 及去甲肾上腺素、肾上腺素、 5-HT3 和组胺的代谢物。
     GABA 转运子为 Na 和 Cl 依赖性的，且对 GABA、牛磺酸、 β 丙氨酸、甜菜碱和哌啶甲酸是特异性的。GAT2 转运子位于毛细管内皮细胞的近腔的和腔的表面。GAT-1 位于神经元和神经胶质的外侧。 GABA- 转运子底物包括劳拉西泮、咪达唑仑、地西泮、氯硝西泮和氯苯氨丁酸。丙磺舒抑制来自毛细管内皮细胞的腔膜 GABA 转运子。 GAT-1 受到噻加宾 (Tiagabine) 的抑制。
     P- 糖蛋白
     在一些实施方式中，本发明提供了调控 P-gP( 例如激活 P-gP) 的方法和组合物。 P-gP( 也被称为 ABCB1) 通过将化合物分泌到例如胆汁、尿液和肠内腔中形成泵出的保护性屏障。啮鼠动物中已经识别出三种同型体 (mdr1a、 mdr1b、 mdr2)，在人体中已经识别出两种同型体 (MDR1 和 MDR2)。它在大脑脉络丛 ( 其形成血液 - 脑脊液屏障 ) 的上皮细胞中以及在大脑的血液毛细管腔表面 ( 血脑屏障 ) 和其它已知具有血液 - 组织屏障的组织 ( 例如胎盘、卵巢和睾丸 ) 上表达。
     在大脑中， P-gP 在大脑实质内的多种细胞类型 ( 包括星形细胞和小胶质细胞 ) 中和在作为流入和流出泵活性的屏障的毛细管内皮细胞的内腔质膜中表达。 P-gP 将多种类型的底物从大脑内皮细胞中转运到血管腔中。P-gP 还在脉络丛的顶膜中表达，并可转运底物到 CSF 中。
     P-gP 底物包括倾向于亲脂性的分子、平面分子或者不带电荷或带正电的分子。非限定性的例子包括有机阳离子、弱有机碱、有机阴离子和其它不带电的化合物，包括多肽和肽衍生物、醛固酮、蒽环类、秋水仙碱、地塞米松、地高辛、地尔硫卓、 HIV 蛋白酶抑制剂、洛哌丁胺、 MTX、他克莫司、吗啡、奥坦西隆、苯妥英和 β- 阻断剂。P-gP 的抑制剂包括奎尼丁、维拉帕米、利福平、 PSC 833( 参见 Schinkel， J.Clin Invest.， 1996，其全部在此引入作为参考 )、环孢霉素 A、卡马西平和阿米替林。
     多耐药性蛋白质 (MRP) 底物包括葡萄醛酸对乙酰氨基酚、蛋白酶抑制剂、甲氨喋呤和氨苄西林。MRP 的抑制剂包括丁硫氨酸亚矾胺 (buthionine sulphoximine)，谷胱甘肽生物合成的抑制剂。
     乳腺癌耐药性蛋白质 (BCRP)
     BCRP 为 ATP- 驱动转运子，在例如胎盘中高度表达。AllikmetsR. 等人， Cancer Res.58 ： 5337-5339(1998)，在此引入作为参考。BCRP 负责赋予肿瘤细胞对化学治疗药物 ( 例如托泊替康、米托蒽醌、阿霉素和柔红霉素 ) 的耐药性。 Allen JD 等人， Cancer Res.59 ： 4237-4241(1999)。BCRP 还在小鼠中显示限制托泊替康和米托蒽醌传递到胎盘中。Jonker JW 等人， J.Natl.Cancer Inst.92 ： 1651-1656(2000)，在此引入作为参考。
     单胺转运子
     单胺转运子包括 5- 羟色胺转运子 (SERT)、去甲肾上腺素转运子 (NET) 和神经元外单胺转运子 (OCT3)。Ramamoorthy S 等人， Placenta 14 ： 449-461(1993) ； Ramamoorthy S. 等人， Biochem.32 ： 1346-1353(1993) ； Kekuda R. 等人， J.Biol.Chem.273 ： 15971-15979(1998)，在此引入作为参考。
     有机阳离子转运子
     有机阳离子转运子还在例如胎盘中出现。胎盘 Na+- 驱动的有机阳离子转运子 2(OCTN2) 已被识别，其位于合胞体滋养层 (synctiotrophoblast) 的基底膜上。Wu X 等人， J.Pharmacol.Exp.Ther.290 ： 1482-1492(1999)，在此引入作为参考。胎盘 OCTN2 沿着母体至胎儿的方向将卡尼丁转运穿过胎盘。Ohashi R. 等人， J.Pharmacol.Exp.Ther.291 ： 778-784(1999)，在此引入作为参考。经过研究已经识别出甲基苯丙胺、奎尼丁、维拉帕米、吡拉明、地昔帕明、二甲基氨氯吡咪、甲腈咪胍和普鲁卡因胺为 OCTN2 的药物底物。Wu X 等人， Biochem.Biophys.Res.Commun.246 ： 589-595(1998) ； Wu X 等人， Biochim.Biophys. Acta 1466 ： 315-327(2000)，在此引入作为参考。
     单羧酸转运子和二羧酸转运子
     BTB 转运子的另一类型包括单羧酸 (MCT) 和二羧酸 (NaDC3) 转运子。利用电化学梯度用于转运的 MCT( 例如乳酸盐转运 ) 和 NaDC3( 例如琥珀酸盐转运 ) 都位于胎盘的刷缘膜上， MCT 在基底膜上以较小的程度表达。Price NT 等人， Biochem.J.329 ： 321-328(1998) ； Ganapathy V 等人， Biochem J.249 ： 179-184(1988) ； Balkovetz DF 等人， 263 ： 13823-13830(1988)，全部在此引入作为参考。丙戊酸 ( 一种致畸物质 ) 可以是 MCT 转运的底物，并与乳酸盐竞争跨胎盘屏障的转运。Nakamura H. 等人， Pharm.Res.19 ：154-161(2002)，在此引入作为参考。
     下面的表 1 和 2 提供了可在本发明的方法和组合物的实施方式中被调控的示例性转运子的进一步信息。
     表 1- 在例如血脑屏障中发现的主动转运子
     主动转运子 P- 糖蛋白 (P-gP)在血脑屏障中的生理功能限制磷脂、外源物和其它药物在肾脏、胰岛细胞、肝脏和 CNS 中的蓄积；调控药物物质的吸收、分布和消除。示例性底物洛哌丁胺、他克莫司、吗啡、 β内啡肽、苯妥英、盐酸阿米替林、双丙戊酸钠 (depakote)、环胞霉素、蛋白酶抑制剂、地高辛、钙通道阻滞剂、长春花生物碱、蒽环类、伊维菌素、醛固酮、皮质醇、地塞米松、紫杉烷、多潘立酮、奥坦西隆多耐药性 (MRP) 蛋白质家族MRP 家族成员介导非结合的、两性阴离子和与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸和硫酸结合的亲脂性化合物对乙酰氨基酚葡糖苷酸、蛋白酶抑制剂、甲氨喋呤、氨苄西林的 ATP 依赖性转运；脱毒功能，包括白三烯代谢物的排出；叶酸转运。 GABA 转运子 (GAT-1 和 GAT-2、 BGT-1) 有机阴离子转运 (OAT) 系统 GAT1 驱动 GABA 进入神经元；介导 GABA 从脑中清除。劳拉西泮、咪达唑仑、地西泮、氯硝西泮、氯苯氨丁酸限制硫代嘌呤的摄取；转运 HVA ( 多巴胺代谢物 ) 及去甲肾上腺素、肾上腺素、 5- 羟色胺和组胺的代谢物。阿片肽 ( 包括脑啡肽和 δ 啡肽 II)、阴离子化合物、吲哚美辛、水杨酸、甲腈咪胍 (cimetide)B. 血脑屏障
     血液 - 组织屏障可以血脑屏障 (BBB) 及其控制对 CNS 的接触来为例说明；但是，可以明白的是，在此描述的 BBB 的机理在适当时适用于其它的 BTB( 特别是转运蛋白方面 )， BBB 只是作为示例性的例子使用。
     对脑的访问受至少两个屏障 ( 即血脑屏障 (BBB) 和血液脑脊液 (CSF) 屏障的控制。除非特别说明，此处使用的术语 “血脑屏障” 可包括血脑和血液 CSF 屏障。在此描述的方法和组合物适于调控药物或其它物质进入大脑。在一些实施方式中，该方法和组合物包括血脑屏障和 / 或血液 -CSF 屏障的改变，例如通过促进药物从 CNS 流出，以防止或减少药
     物进入中枢神经系统 (CNS)。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用血脑屏障转运蛋白的调节剂。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用血脑屏障转运蛋白的激活剂。
     血脑屏障通过促进转运和 / 或促进流出来控制循环的血液和大脑之间的物质转移。内腔和近腔表面的界面都包含物理的和代谢的转运成分。
     循环血液和大脑之间的物质交换可以通过评价辛醇 / 水分配常数、易化运输和 / 或易化流出确定。测量血脑屏障完整性的方法可用于识别在本文描述的方法和组合物中使用的合适的中枢神经系统调节剂。
     存在各种不同的转运子用于调控具有不同亲脂性的化合物的脑渗透速率。一般而言，亲水性营养物质 ( 例如葡萄糖和氨基酸 ) 允许进入在此描述的方法和组合物的生理区室中。相反，具有低亲脂性的化合物通过例如异物流出转运子从生理区室中泵出。这些转运子优选由在此描述的方法和组合物调控以防止化合物和药物进入中枢神经系统。
     血液 CSF 屏障是由环绕脑和脊柱的脉络丛和蛛网膜的上皮细胞的紧密连接形成的。其参与微量营养素提取、代谢废物的清除和药物的转运。
     化合物进出大脑的机理和途径包括用于水溶性物质的旁细胞水性途径、用于脂溶性物质的跨细胞亲脂性途径、用于葡萄糖、氨基酸、嘌呤等的转运蛋白质、用于胰岛素、铁传递蛋白等的特异性受体介导的细胞内吞作用、用于白蛋白、其它血浆蛋白质等的吸附性细胞内吞作用及转运子 ( 例如血脑屏障转运蛋白 ) 例如 P- 糖蛋白 (P-gP)、多耐药性蛋白质 (MRP)、有机阴离子转运子 (OAT) 流出泵、 γ- 氨基丁酸 (GABA) 转运子和其它调控药物和其它外源物转运的转运子。本发明的方法和组合物可包括调控一种或多种这些转运子。优选地，中枢神经系统调节剂影响将药物从中枢神经系统中排出的这些机理和途径中的一个或多个。
     在此描述的方法和组合物还调控其它屏障，例如神经元转运屏障和其它屏障。
     主动转运子
     在此描述的方法和组合物的另一实施方式使用磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物 ( 如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素 ) 和 / 或其代谢物操控药物、化学物质和其它物质跨过胎盘屏障的主动转运。与易化扩散或被动转运相反，跨过胎盘屏障的主动转运需要通常以三磷酸腺苷 (ATP) 形式存在的能量或通过储存在由 Na+、 Cl- 或 H+ 提供的跨膜电化学梯度中的能量。由于能量的输入，主动转运系统可逆浓度梯度工作，但是转运子可能出现饱和。
     已经进行了关于营养物质 ( 例如氨基酸、维生素和葡萄糖 ) 的胎盘转运系统的深入研究。参见 Hahn T 等人， Early Pregnancy2 ： 168-182(1996) ； Moe AJ， Am.J.Physiol.268 ： C1321-1331(1995) ； Bissonnette JM ， Mead Johnson Symp.Perinat.Dev.Med. ， 18 ： 21-23(1981)，其全部在此引入作为参考。药物的主动转运通过相同的转运系统发生，很可能是由于转运的药物和内源性物质之间的结构相似性。Syme 等人 (2004)。
     主动药物转运子位于面向母体的刷状缘 ( 顶 ) 膜或面向胎儿的基底外侧 ( 基底 ) 膜中，在此它们将药物泵入或泵出合胞体滋养层。表 2 总结了已在胎盘中识别的主动转运子。
     表2：在例如胎盘中发现的主动转运子71CN 101969959 A
     说在胎盘中的生理功能疏水性阳离子化合物的胎儿母体转运明书示例性底物地高辛、环胞霉素、沙奎那韦、长春新碱、长春碱、紫杉醇、地塞米松、特非那定、西罗莫司、奎尼丁、奥坦西隆、洛哌丁胺63/98 页主动转运子 P- 糖蛋白 (P-gP)多耐药性蛋白 1(MRP1)谷胱甘肽、硫酸和葡糖苷酸偶联物 ( 二阴离子硫酸胆盐 ) 的胎儿 - 母体转运甲氨喋呤、依托泊甙、长春新碱、顺铂、长春碱、 HIV 蛋白酶抑制剂多重药物耐药性蛋白 2 (MRP2)谷胱甘肽、硫酸盐和葡糖苷偶联物 ( 二阴离子硫酸胆盐、葡萄糖醛酸胆红素、葡萄糖醛酸雌二醇 ) 的胎儿 - 母体转运阴离子偶联物的胎儿 - 母体转运未知依托泊甙、顺铂、阿霉素、长春新碱、长春碱、甲氨喋呤、扑热息痛、葡糖苷酸、格雷沙星、氨苄西林 (ampilicillin) 甲氨喋呤、依托泊甙多耐药性蛋白 3(MRP3) 乳腺癌耐药性蛋白 (BCRP) 5- 羟色胺转运子 (SERT) 去甲肾上腺素转运子 (NET)神经元外单胺转运子 (OCT3) 有机阳离子转运子 (OCTN) 单羧酸转运子托泊替康、米托蒽醌、阿霉素、柔红霉素5- 羟色胺转运安非他明类多巴胺和去甲肾上腺素转运安非他明类5- 羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、组胺转运安非他明类、丙咪嗪、地昔帕明、可乐定、甲腈咪胍卡尼丁的母体 - 胎儿转运甲基苯丙胺、奎尼丁、维拉帕米、吡拉明乳酸盐和丙酮酸盐的胎儿 - 母体转运丙戊酸
     72CN 101969959 A二羧酸转运子钠 / 多维生素转运子 (SMVT)说琥珀酸盐和 α- 酮戊二酸盐的母体 - 胎儿转运生物素和泛酸酯的母体 - 胎儿转运明书未知64/98 页卡马西平、普里米酮IV. 当与磷酸化多酚组合时其效果增加和 / 或其副作用降低的物质
     一方面，本发明提供了能降低或消除物质的一种或多种副作用的组合物和方法。该物质可以在处于正常或异常状态下的对象中产生 ( 例如阿耳茨海默氏病的 β 淀粉样蛋白 )。该物质可为引入动物中的物质，例如治疗药物 ( 例如用于在器官移植中降低排斥的免疫抑制剂 )。将会明白的是，一些治疗药物也是在动物中天然产生的物质，且这两组并不相互排斥。在一些实施方式中，组合物和方法保持或增强物质的希望效果 ( 例如外周效应 )。本发明的方法和组合物适于希望降低药物的一种或多种副作用和 / 或提高该药物的一种或多种治疗作用的任何治疗药物。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用免疫调节剂，例如免疫抑制剂。在一些实施方式中，一些药物还具有其它的治疗作用，而主要具有非免疫抑制治疗作用的一些药物还提供一定程度的免疫抑制作用。本发明也包括这些治疗药物。
     因此，在一些实施方式中，本发明的方法和组合物可用于调控许多种治疗药物中的一种或多种的效果。在一些实施方式中，治疗药物的剂量根据副作用调节剂的效果进行调整。例如，当与副作用调节剂共同施用时，可能需要较少的治疗药物以达到最佳效果。在其它的实施方式中，与治疗药物共同施用副作用调节剂使得能够长期施用该药物而不会产生药物剂量上升和 / 或药物依赖。在另一实施方式中，共同施用副作用调节剂使得治疗药物从生理区室中清除，即在过度剂量情况中清洗药物或在麻醉之后更快地唤醒患者。在一些实施方式中，生理区室为中枢神经系统。在一些实施方式中，生理区室为胎儿区室。
     除了，意图控制的治疗药物的 “副作用” 可以是治疗作用以外的与该药物相关的任何作用。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法用于降低治疗药物的不希望的副作用或提高希望的副作用或治疗作用。副作用通常是药物特异性的，并且在本领域中对各种不同治疗药物的副作用是公知的。药物作用可以是急性的或慢性的。药物作用可以是生物化学的、细胞的、组织水平的、器官水平的、多器官水平的或整个机体水平的。药物作用可通过一种或多种主观或客观的方式表现，其中任何一种都可用于测量该作用。
     与许多类型的治疗药物 ( 例如钙调磷酸酶抑制剂 ) 相关的示例性的副作用为中枢神经系统 (CNS) 作用。在此描述的术语 “中枢神经系统 (CNS) 作用” 包括物质在 CNS 中的任何作用。对于可以在 CNS 中正常或异常地产生的一些物质 ( 例如淀粉样蛋白 β) 而言，所述作用可以是病理作用。在一些实施方式中，物质的副作用可以是困倦、注意力下降、性功能紊乱、睡眠障碍、习惯化、依赖、情绪改变、呼吸抑制、恶心、呕吐、食欲下降、疲乏、精力下降、头晕、记忆损害、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神损害、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛性抽搐或内分泌病或其组合。
     其它的示例性的副作用包括与某些治疗药物 ( 例如免疫抑制剂，如钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司 ) 相关的性腺机能减退 ( 例如睾酮降低 ) 和高血糖。在一些实施方式
     中，副作用为肾脏和 / 或泌尿生殖系统的副作用，例如肾毒性、肾功能损害、肌酸酐增加、尿路感染、少尿、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症综合征或排尿障碍以及在此描述的其它作用或其组合。在一些实施方式中，副作用为肝、胰腺和 / 或胃肠副作用，例如坏死、肝毒性、脂肪肝 (liver fatty)、静脉闭塞性肝病、腹泻、恶心、便秘、呕吐、消化不良、厌食或 LFT 异常以及在此提到的其它作用或其组合。其它的副作用在例如美国专利申请公开 US2006/0111308 和 US2008/0161248 ；和 PCT 专利申请公开 WO/06055672 和 WO/08083160 中有所描述，其全部在此引入作为参考。
     在此使用的术语 “治疗作用” 包括治疗益处和 / 或预防益处。治疗益处是指进行治疗的基础疾病的根除或改善。另外，治疗益处是通过根除或改善与基础疾病相关的一种或多种生理症状从而在患者身上观察到有所改善而实现的，尽管该患者可能仍然患有该基础疾病。对于预防益处而言，可向具有发生特定疾病风险的患者施用组合物，或者向尽管还未做出疾病的诊断但报告疾病的一种或多种生理症状的患者施用组合物。预防作用包括延缓或消除疾病或病症的出现、延缓或消除疾病或病症的症状的发作、减慢、中断或逆转疾病或病症的进程或其任意组合。
     术语 “需要治疗” 包括治疗性和预防性处理。因此，例如如果治疗能够提供预防益处的话 ( 例如当动物具有发生疾病或病症的风险时 )，动物是需要治疗的。
     此处使用的术语 “生理区室” 包括生理结构 ( 例如器官或器官组或胎儿区室 ) 或空间，以使得存在生理或化学屏障而将化合物或药物排除于生理结构或空间的内部。这样的生理区室包括中枢神经系统、胎儿区室和器官内包括的内部结构 ( 例如卵巢和睾丸 )。
     “亚胺基” 是指＝ N-H 基团。
     “异氰酸基” 是指 -NCO 基团。
     “异硫氰酸基” 是指 -NCS 基团。
     “巯基” 是指 ( 烷基 )S- 或 (H)S- 基团。
     “部分” 是指分子的特定片段或功能性基团。化学部分通常为嵌入或附加在分子上的被识别的化学实体。
     “硝基” 是指 -NO2 基团。
     “噁 (oxa)” 是指 -O- 基团。
     “氧代” 是指＝ O 基团。
     “磷酸化的” 是指化合物包含至少一个磷酸基团或磷酸部分。磷酸基团包括在此描述的 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z 基团。 “磷酸化” 是指产生磷酸化化合物的反应。在此描述的磷酸化化合物包括在多酚、多羟基芳香化合物或类黄酮上具有糖 - 磷酸的化合物。例如，磷酸化化合物包括具有肌醇磷酸基团的化合物。 WO 96/21440 中描述了向类黄酮加入糖磷酸基团。
     “亚磺酰基” 是指 -S( ＝ O)-R 基团，其中 R 选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基 ( 通过环碳连接 ) 和杂脂环基 ( 通过环碳连接 )。
     “磺酰基” 是指 -S( ＝ O)2-R 基团，其中 R 选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基 ( 通过环碳连接 ) 和杂脂环基 ( 通过环碳连接 )。
     “磺酰胺基” 是指 -S( ＝ O)2-NRR 基团，其中 R 独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基 ( 通过环碳连接 ) 和杂脂环基 ( 通过环碳连接 )。“砜基 (sulfoxyl)” 是指 -S( ＝ O)2OH 基团。
     “磺酸基” 是指 -S( ＝ O)2-OR 基团，其中 R 选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基 ( 通过环碳连接 ) 和杂脂环基 ( 通过环碳连接 )。
     “氰硫基” 是指 -CNS 基团。
     “硫代” 是指＝ S 基团。
     “取代的” 是指所涉及的基团可被单独和独立地选自酰基、烷基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、糖、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、酯、硫代羰基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、硝基、全卤代烷基、全氟代烷基、磷酸、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基，磺酰胺基、砜基、磺酸基和氨基 ( 包括单和二取代的氨基 ) 及其保护的衍生物的一个或多个基团取代。取代基自身可被取代，例如环烷基取代基的一个或多个环碳可被卤素取代等。可形成上述取代基的保护衍生物的保护基是本领域普通技术人员已知的，并可在例如上述的 Greene 和 Wuts 的参考文献中发现。
     此处的化合物可具有一个或多个手性中心，且各中心可为 R 或 S 构型。此处的化合物包括所有的非对应异构体、对映异构体和差向异构体及其合适的混合物。如果想要的话，立体异构体可通过本领域已知的方法获得，例如通过手性色谱柱分离立体异构体。此处描述的方法和制剂包括使用具有式 (I) 结构的化合物的 N- 氧化物、结晶形式 ( 还被称为多晶型物 ) 或药学上可接受的盐以及具有相同类型的活性的这些化合物的活性代谢物。此外，此处描述的化合物还以非溶剂化物和与药学上可接受的溶剂 ( 例如水、乙醇等 ) 形成的溶剂化物形式存在。此处给出的化合物的溶剂化物形式也包括在本发明中。
     本发明的磷酸化吡喃酮类似物包括式 I 的化合物及其药学上 / 兽医学上可接受的盐或酯，其中，该化合物包括至少一个磷酸基，

    式I
     其中 X 为 O、 S 或 NR’ ，其中 R’ 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、或 C3-C10 环烷基；
     R1 和 R2 独立地为氢、羟基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C4-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；
     R3 和 R4 独立地为氢、羟基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰
     基、烷氧基、胺、芳基、 C4-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；
     或 R3 和 R4 一起形成 C5-C10 杂环基、 C5-C10 环烷基、芳基或杂芳基；和
     W 和 Y 独立地为氢、甲基、乙基、烷基、糖或阳离子，和 Z 为多价阳离子。
     在一些实施方式中， X 为 O。
     在其它实施方式中， X 为 S。
     在再其它实施方式中， X 为 NR’ 。
     在一些实施方式中， R’ 为氢。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R’ 为取代的芳基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R’ 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C3-C10 环烷基。
     在一些实施方式中， R1 为氢。在一些实施方式中， R1 为任选地取代的 C1-C10 烷基、羟基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些其它的实施方式中， R1 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R1 为羧基。在一些实施方式中， R1 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R1 为取代的糖基。在一些实施方式中， R1 为未取代的酯。在一些实施方式中， R1 为取代的酯。在一些实施方式中， R1 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R1 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R1 为硝基。在一些实施方式中， R1 为卤素。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R1 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R1 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R1 为未取代的胺。在一些实施方式中， R1 为取代的胺。在一些实施方式中， R1 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R1 为取代的芳基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R1 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R1 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R1 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R1 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R1 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R1 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中，当 R1 为芳基时，它是单环的。在一些实施方式中，当 R1 为芳基时，它是双环的。在一些实施方式中，当 R1 为杂芳基时，它是单环的。在一些实施方式中，当 R1 为杂芳基时，它是双环的。
     在一些实施方式中， R2 为氢。在一些实施方式中， R2 为羟基。在一些实施方式中， R2 为任选地取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C1-C10 烷基。在其它的一些实施方式中， R2 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R2 为羧基。在一些实施方式中， R2 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R2 为取代的糖基。在一些实施方式中， R2 为未取代的酯。在一些实施方式中， R2 为取代的酯。在一些实施方式中， R2 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R2 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R2 为硝基。在一些实施方式中， R2 为卤素。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R2 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R2 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R2 为未取代的胺。在一些实施方式中， R2 为取代的胺。在一些实施方式中， R2 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R2 为取代的芳基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R2 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R2 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R2 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R2 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R2 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R2 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R3 为氢。在一些实施方式中， R3 为任选地取代的 C1-C10 烷基、羟基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C1-C10 烷基。在其它的一些实施方式中， R3 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R3 为羧基。在一些实施方式中， R3 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R3 为取代的糖基。在一些实施方式中， R3 为未取代的酯。在一些实施方式中， R3 为取代的酯。在一些实施方式中， R3 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R3 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R3 为硝基。在一些实施方式中， R3 为卤素。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R3 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R3 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R3 为未取代的胺。在一些实施方式中， R3 为取代的胺。在一些实施方式中， R3 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R3 为取代的芳基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R3 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R3 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R3 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R3 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R3 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R3 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R4 为氢。在一些实施方式中， R4 为任选地取代的 C1-C10 烷基、羟基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C1-C10 烷基。在其它的一些实施方式中， R4 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R4 为羧基。在一些实施方式中， R4 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R4 为取代的糖基。在一些实施方式中， R4 为未取代的酯。在一些实施方式中， R4 为取代的酯。在一些实施方式中， R4 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R4 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R4 为硝基。在一些实施方式中， R4 为卤素。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R4 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R4 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R4 为未取代的胺。在一些实施方式中， R4 为取代的胺。在一些实施方式中， R4 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R4 为取代的芳基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R4 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R4 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R4 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R4 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R4 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R4 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成未取代的 C5-C10 杂环基。在其它实施方式中， R3 和 R4 一起形成取代的 C5-C10 杂环基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成未取代的 C5-C10 环烷基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成取代的 C5-C10 环烷基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成未取代的芳基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成取代的芳基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成取代的杂芳基。
     在各种不同的实施方式中， W 为氢。在各种不同的实施方式中， W 为未取代的甲基。在各种不同的实施方式中， W 为取代的甲基。在各种不同的实施方式中， W 为未取代的乙基。在各种不同的实施方式中， W 为取代的乙基。在各种不同的实施方式中， W 为未取代的烷基。在各种不同的实施方式中， W 为取代的烷基。在各种不同的实施方式中， W 为未取代的糖基。在各种不同的实施方式中， W 为取代的糖基。在各种不同的实施方式中， W 为钾。在各种不同的实施方式中， W 为钠。在各种不同的实施方式中， W 为锂。在各种不同的实施方式中， Y 为氢。在各种不同的实施方式中， Y 为未取代的甲基。在各种不同的实施方式中， Y 为取代的甲基。在各种不同的实施方式中， Y 为未取代的乙基。在各种不同的实施方式中， Y 为取代的乙基。在各种不同的实施方式中， Y 为未取代的烷基。在各种不同的实施方式中， Y为取代的烷基。在各种不同的实施方式中， Y 为未取代的糖基。在各种不同的实施方式中， Y 为取代的糖基。在不同的实施方式中， Y 为钾。在各种不同的实施方式中， Y 为钠。在各种不同的实施方式中， Y 为锂。
     在各种不同的实施方式中， Z 为钙。在各种不同的实施方式中， Z 为镁。在各种不同的实施方式中， Z 为铁。
     式 I 的化合物中的 2， 3 键可为饱和的或不饱和的。
     在本发明的一些实施方式中，式 I 的磷酸化吡喃酮类似物具有式 II 的结构，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
     式 II
     其中 X、 R1、 R2、 W、 Y 和 Z 为式 I 中限定的那样；
     X1、 X2、 X3 和 X4 独立地为 CR5、 O、 S或N；
     各 R5 独立地为氢、羟基、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， X1 为 CR5。
     在其它实施方式中， X1 为 O。
     在再其它实施方式中， X1 为 S。
     在另一些实施方式中， X1 is N。
     在一些实施方式中， X2 为 CR5。
     在其它实施方式中， X2 为 O。
     在再其它实施方式中， X2 为 S。
     在另一些实施方式中， X2 为 N。
     在一些实施方式中， X3 为 CR5。
     在其它实施方式中， X3 为 O。
     在再其它实施方式中， X3 为 S。
     在另一些实施方式中， X3 为 N。在其它实施方式中， X4 为 CR5。在一些实施方式中， X4 为 O。在再其它实施方式中， X4 为 S。在一些实施方式中， X4 为 N。在一些实施方式中， X1、 X2、 X3 和 X4 为 CR5。在一些实施方式中， X1 和 X3 为 CR5 且 X2 和 X4 为 N。在一些实施方式中， X2 和 X4 为 CR5 且 X1 和 X3 为 N。在一些实施方式中， X2 和 X3 为 CR5 且 X1 和 X4 为 N。在各种不同的实施方式中， R1 为下式之一：
    其中 R16 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖基、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；
     R17 为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂肪酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基或 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；
     各 R18 和 R21 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；
     R19 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、任选地取代的 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；
     s 为 0、 1、 2 或 3 的整数；和
     n 为 0、 1、 2、 3 或 4 的整数。
     在一些实施方式中， R16 为氢。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R16 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R16 为取代的糖基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R16 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R16 为取代的芳基。
     在一些实施方式中， R16 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R16 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R16 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R16 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R16 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R16 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R16 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中， R17 为氢。在一些实施方式中， R17 为羟基。在一些实施方式中， R17 为甲醛基。在一些实施方式中， R17 为未取代的胺。在一些实施方式中， R17 为取代的胺。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R17 为羧基。在一些实施方式中， R17 为未取代的糖。在一些实施方式中， R17 为取代的糖。在一些实施方式中， R17 为未取代的酯。在一些实施方式中， R17 为取代的酯。在一些实施方式中， R17 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R17 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R17 为硝基。在一些实施方式中， R17 为卤素。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R17 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R17 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R17 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R17 为取代的芳基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R17 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R17 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R17 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R17 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R17 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R17 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R18 为氢。在一些实施方式中， R18 为羟基。在一些实施方式中， R18 为甲醛基。在一些实施方式中， R18 为未取代的胺。在一些实施方式中， R18 为取代的胺。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R18 为羧基。在一些实施方式中， R18 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为未取代的酯。在一些实施方式中， R18 为取代的酯。在一些实施方式中， R18 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R18 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R18 为硝基。在一些实施方式中， R18 为卤素。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R18 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R18 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R18 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R18 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R18 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R18 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R18 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R18 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R19 为氢。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R19 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R19 为取代的糖基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R19 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R19 为取代的芳基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R19 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R19 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R19 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R19 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R19 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R19 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中， R21 为氢。在一些实施方式中， R21 为羟基。在一些实施方式中， R21 为甲醛基。在一些实施方式中， R21 为未取代的胺。在一些实施方式中， R21 为取代的胺。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R21 为羧基。在一些实施方式中， R21 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R21 为取代的糖基。在一些实施方式中， R21 为未取代的酯。在一些实施方式中， R21 为取代的酯。在一些实施方式中， R21 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R21 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R21 为硝基。在一些实施方式中， R21 为卤素。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R21 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R21 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R21 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R21 为取代的芳基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R21 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R21 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R21 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R21 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R21 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R21 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， s 为整数 0。在一些实施方式中， s 为整数 1。在一些实施方式中， s 为整数 2。在一些实施方式中， s 为整数 3。
     在一些实施方式中， n 为整数 0。在一些实施方式中， n 为整数 1。在一些实施方式中， n 为整数 2。在一些实施方式中， n 为整数 3。在一些实施方式中， n 为整数 4。
     在各种不同的实施方式中， W 和 Y 独立地为钾、钠或锂。
     在各种不同的实施方式中， Z 为钙、镁或铁。
     在本发明的各种不同的实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物为路线 I 中显示的式 III、 IV、 V 或 VI 的磷酸化吡喃酮类似物，其中该化合物包含至少一个磷酸基。
    路线 I. 式 II 的示例性的亚类
     在其中式 II 的化合物的 X1、 X2、 X3 和 X4 为 CR5 的本发明的一些实施方式中，所述化合物为式 III 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 III
     其中 X、 R1、 R2、 W、 Y 和 Z 为式 I 和式 II 中限定的那样；
     R6、 R7、 R8 和 R9 独立地为氢、羟基、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷
     基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R6 为氢。在一些实施方式中， R6 为羟基。在一些实施方式中， R6 为甲醛基。在一些实施方式中， R6 为未取代的胺。在一些实施方式中， R6 为取代的胺。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R6 为羧基。在一些实施方式中， R6 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R6 为取代的糖基。在一些实施方式中， R6 为未取代的酯。在一些实施方式中， R6 为取代的酯。在一些实施方式中， R6 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R6 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R6 为硝基。在一些实施方式中， R6 为卤素。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R6 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R6 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R6 为取代的芳基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R6 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R6 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R6 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R6 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R6 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R6 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R7 为氢。在一些实施方式中， R7 为羟基。在一些实施方式中， R7 为甲醛基。在一些实施方式中， R7 为未取代的胺。在一些实施方式中， R7 为取代的胺。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R7 为羧基。在一些实施方式中， R7 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R7 为取代的糖基。在一些实施方式中， R7 为未取代的酯。在一些实施方式中， R7 为取代的酯。在一些实施方式中， R7 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R7 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R7 为硝基。在一些实施方式中， R7 为卤素。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R7 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R7 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R7 为取代的芳基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R7 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R7 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中，R7 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R7 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R7 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R7 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R8 为氢。在一些实施方式中， R8 为羟基。在一些实施方式中， R8 为甲醛基。在一些实施方式中， R8 为未取代的胺。在一些实施方式中， R8 为取代的胺。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R8 为羧基。在一些实施方式中， R8 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R8 为取代的糖基。在一些实施方式中， R8 为未取代的酯。在一些实施方式中， R8 为取代的酯。在一些实施方式中， R8 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R8 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R8 为硝基。在一些实施方式中， R8 为卤素。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R8 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R8 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R8 为取代的芳基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R8 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R8 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R8 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R8 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R8 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R8 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R9 为氢。在一些实施方式中， R9 为羟基。在一些实施方式中， R9 为甲醛基。在一些实施方式中， R9 为未取代的胺。在一些实施方式中， R9 为取代的胺。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R9 为羧基。在一些实施方式中， R9 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R9 为取代的糖基。在一些实施方式中， R9 为未取代的酯。在一些实施方式中， R9 为取代 R9 为取代的酰氧基。的酯。在一些实施方式中， R9 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中，在一些实施方式中， R9 为硝基。在一些实施方式中， R9 为卤素。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R9 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R9 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R9 为取代的芳基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R9 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R9 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R9 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R9 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R9 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R9 为 -OPO3Z。
     在本发明的各种不同的实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 VII 的磷酸化吡喃酮类似物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 VII 其中 R2、 R16、 R17、 R18 和 s 为式 II 中限定的那样， R6、 R7、 R8 和 R9 为式 III 中限定的那样。

    在本发明的其它实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 VIII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 VIII 其中 R2、 R16、 R18、 R19 和 s 为式 II 中限定的那样， R6、 R7、 R8 和 R9 为式 III 中限定的那样。在本发明的一些实施方式中，式 II 的磷酸化吡喃酮类似物为式 IX 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 IX
     其中 R2、 R16、 R18、 R19 和 s 如式 II 中所限定的那样；和
     R6、 R7、 R8 和 R9 独立地为氢、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。在这一实施方式中， R6-R9 均不是 OH。
     在一些实施方式中， R6 为氢。在一些实施方式中， R6 为甲醛基。在一些实施方式中， R6 为未取代的胺。在一些实施方式中， R6 为取代的胺。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R6 为羧基。在一些实施方式中， R6 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R6 为取代的糖基。在一些实施方式中， R6 为未取代的酯。在一些实施方式中， R6 为取代的酯。在一些实施方式中， R6 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R6 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R6 为硝基。在一些实施方式中， R6 为卤素。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R6 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R6 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R6 为取代的芳基。在一些实
    施方式中， R6 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R6 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R6 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R6 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R6 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R6 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R6 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R7 为氢。在一些实施方式中， R7 为甲醛基。在一些实施方式中， R7 为未取代的胺。在一些实施方式中， R7 为取代的胺。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R7 为羧基。在一些实施方式中， R7 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R7 为取代的糖基。在一些实施方式中， R7 为未取代的酯。在一些实施方式中， R7 为取代的酯。在一些实施方式中， R7 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R7 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R7 为硝基。在一些实施方式中， R7 为卤素。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R7 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R7 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R7 为取代的芳基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R7 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R7 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R7 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R7 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R7 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R7 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R8 为氢。在一些实施方式中， R8 为羟基。在一些实施方式中， R8 为甲醛基。在一些实施方式中， R8 为未取代的胺。在一些实施方式中， R8 为取代的胺。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R8 为羧基。在一些实施方式中， R8 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R8 为取代的糖基。在一些实施方式中， R8 为未取代的酯。在一些实施方式中， R8 为取代的酯。在一些实施方式中， R8 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R8 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R8 为硝基。在一些实施方式中， R8 为卤素。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R8 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R8 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R8 为取代的芳基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R8 为未取代的杂芳基、在一些实施方式中， R8 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R8 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R8 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R8 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R8 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R9 为氢。在一些实施方式中， R9 为甲醛基。在一些实施方式中， R9 为未取代的胺。在一些实施方式中， R9 为取代的胺。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R9 为羧基。在一些实施方式中， R9 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R9 为取代的糖基。在一些实施方式中， R9 为未取代的酯。在一些实施方式中， R9 为取代的酯。在一些实施方式中， R9 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R9 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R9 为硝基。在一些实施方式中， R9 为卤素。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R9 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R9 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R9 为取代的芳基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R9 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R9 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R9 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R9 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R9 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R9 为 -OPO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 X 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式X
     其中 R2、 R16、 R18 和 R19 为式 II 中限定的那样，和 R7 和 R9 为式 III 中限定的那样。
     在本发明的另一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XI 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XI
     其中 R2、 R16、 R18 和 R19 为式 II 中限定的那样， R6、 R7 和 R9 为式 III 中限定的那样。
     在本发明的一些实施方式中，下式 VIII-A、 VIII-B 和 VIII-C 的化合物可用在本发明的方法中，其中各 Rc 和 Rd 独立地为氢、 -OPO3WY、 -OPO3Z、 -OCH2OPOWY 或 -OCH2OPO3Z，其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙基、烷基、糖、锂、钠或钾，和 Z 为钙、镁或铁。

    式 VIII-A 式 VIII-B 式 VIII-C
     在发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言，使用其中包含至少一个磷酸基的化合物。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 和 Rd 为氢。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -OPO3WY 和 Rd 为氢。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -OPO3WY 和 Rd 为 -OPO3WY。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢和 -OPO3WY 的混合，和 Rd 为 -OPO3WY。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢，和 Rd 为氢和 -OPO3Z 的混合。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -OPO3Z 和 Rd 为氢。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -OPO3Z 和 Rd 为 -OPO3Z。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢和 -OPO3Z 的混合物，和 Rd 为 -OPO3Z。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢和 Rd 为氢和 -OPO3Z 的混合。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -CH2OPO3Z 和 Rd 为氢。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -CH2OPO3Z 和 Rd 为 -CH2OPO3Z。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢和 -CH2OPO3Z
     的混合和 Rd 为 -CH2OPO3Z。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢和 Rd 为氢和 -CH2OPO3Z 的混合。
     在本发明的另一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XII 其中 R2、 R16、 R18 和 R19 为式 II 中限定的那样，和 R6、 R8 和 R9 为式 III 中限定的那样。在本发明的另一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XIII 的化合物，其中，该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XIII
     其中 X、 R18 和 R19 为式 II 中限定的那样，和 R6、 R7 和 R9 为式 III 中限定的那样。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XIV 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XIV
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XV 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XV
     其中 R18、 R19 和 n 为式 II 中限定的那样。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XVI 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XVI
     其中 R18、 R19、 R21 和 n 为式 II 中限定的那些；
     R20 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、任选地取代的 C3-C10
     环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；和
     W 和 Y 独立地为氢、甲基、乙基、烷基、糖或阳离子，和 Z 为多价阳离子。
     在一些实施方式中， R20 为氢。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R20 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XVII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式 XVII
     其中 R18 为式 II 中限定的那些；和
     R20 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、任选地取代的 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在一些实施方式中， R20 为氢。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10
     芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R20 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XVIII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式 XVIII
     其中 R18 和 R19 为式 II 中限定的那些；
     其中各 R22 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
     t 为整数 0、 1、 2、 3 或 4。
     在一些实施方式中， R22 为氢。在一些实施方式中， R22 为羟基。在一些实施方式中， R22 为甲醛基。在一些实施方式中， R22 为未取代的胺。在一些实施方式中， R22 为取代的胺。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R22 为羧基。在一些实施方式中， R22 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R22 为取代的糖基。在一些实施方式中， R22 为未取代的酯。在一些实施方式中， R22 为取代的酯。在一些实施方式中， R22 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R22 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R22 为硝基。在一些实施方式中， R22 为卤素。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R22 为未取
     代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R22 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R22 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R22 为取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R22 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R22 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R22 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R22 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R22 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R22 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， t 为整数 0。在一些实施方式中， t 为整数 1。在一些实施方式中， t 为整数 2。在一些实施方式中， t 为整数 3。在一些实施方式中， t 为整数 4。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XIX 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式 XIX
     其中 R18 和 R19 为式 II 中限定的那些；
     其中各 R22 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
     m 为整数 0、 1 或 2。
     在一些实施方式中， m 为整数 0。在一些实施方式中， m 为整数 1。在一些实施方式中， m 为整数 2。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XX 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XX
     其中 R18 和 R19 为式 II 中限定的那些；
     其中各 R22 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
    p 为整数 0、 1、 2 或 3。
     在一些实施方式中， R22 为氢。在一些实施方式中， R22 为羟基。在一些实施方式中， R22 为甲醛基。在一些实施方式中， R22 为未取代的胺。在一些实施方式中， R22 为取代的胺。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R22 为羧基。在一些实施方式中， R22 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R22 为取代的糖基。在一些实施方式中， R22 为未取代的酯。在一些实施方式中， R22 为取代的酯。在一些实施方式中， R22 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R22 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R22 为硝基。在一些实施方式中， R22 为卤素。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 烷芳基
    酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R22 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R22 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R22 为取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R22 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R22 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R22 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R22 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R22 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R22 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， p 为整数 0。在一些实施方式中， p 为整数 1。在一些实施方式中， p 为整数 2。在一些实施方式中， p 为整数 3。在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXI 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式 XXI
     其中 R18 和 R21 为式 II 中限定的那些；和
     R20 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、任选地取代的 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在一些实施方式中， R20 为氢。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R20 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XXII
     其中 R18 和 R21 为式 II 中限定的那些；
     其中 X5 为 C1 至 C4 的基团，在化合价允许的情况下，任选地被 O、 S、 NR23 或 NR23R23 中断，从而形成芳香或非芳香环；
     各 R23 独立地为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、酰氧基、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、 C5-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在一些实施方式中， R23 为氢。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R23 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R23 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R23 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R23 为取代的糖基。在一些实施方式中， R23 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R23 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R23 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R23 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R23 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R23 为取代的芳基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R23 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R23 为取代的杂芳基。在一
    些实施方式中， R23 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C3-C10 环烷基。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮一类似物为式 XXIII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式 XXIII
     其中 R20 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、任选地取代的 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；
     Het 为 3 至 10 元的任选地取代的单环或双环杂芳环或杂脂族环系统，包含 1、 2、 3、 4 或 5 个选自 O、 S 和 N 的杂原子，条件是其中两个相邻的环原子不能是 O 或 S，其中该环系统是不饱和的、部分饱和的或饱和的，其中任何数目的环原子在化合价允许时带有取代基，该取代基选自氢、羟基、甲醛基、烷基甲醛基 (alkylcarboxyaldehyde)、亚胺基、 C1-C10 烷基、 C1-C10 炔基、 C1-C10 烯基、羧基、糖、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C5-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、杂芳基、 C5-C10 杂环基、 C5-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
     W 和 Y 独立地为氢、甲基、乙基、烷基、糖或阳离子，和 Z 为多价阳离子。
     在一些实施方式中， R20 为氢。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R20 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中， Het 为下式中之一：

    其中各 R18 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；
     s 为 0、 1、 2 或 3 的整数；和
     n 为整数 0、 1、 2、 3 或 4。
     在一些实施方式中， R18 为氢。在一些实施方式中， R18 为羟基。在一些实施方式中， R18 为甲醛基。在一些实施方式中， R18 为未取代的胺。在一些实施方式中， R18 为取代的胺。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R18 为羧基。在一些实施方式中， R18 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为未取代的酯。在一些实施方式中， R18 为取代的酯。在一些实施方式中， R18 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R18 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R18 为硝基。在一些实施方式中， R18 为卤素。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R18 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R18 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实
    施方式中， R18 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R18 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R18 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R18 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R18 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R18 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R18 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， n 为整数 0。在一些实施方式中， n 为整数 1。在一些实施方式中， n 为整数 2。在一些实施方式中， n 为整数 3。在一些实施方式中， n 为整数 4。
     在一些实施方式中， s 为整数 0。在一些实施方式中， s 为整数 1。在一些实施方式中， s 为整数 2。在一些实施方式中， s 为整数 3。
     在本发明的一些实施方式中，式 II 的磷酸化吡喃酮类似物为式 IV 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式 IV
     其中 X、 X2、 X4、 R’ 、 R1、 R2、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样；和
     R10 和 R11 独立地为氢、羟基、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R10 为氢。在一些实施方式中， R10 为羟基。在一些实施方式中， R10 为甲醛基。在一些实施方式中， R10 为未取代的胺。在一些实施方式中， R10 为取代的胺。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R10 为羧基。在一些实施方式中， R10 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R10 为取代的糖基。在一些实施方式中， R10 为未取代的酯。在一些实施方式中， R10 为取代的酯。在一些实施方式中， R10 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R10
    为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R10 为硝基。在一些实施方式中， R10 为卤素。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R10 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R10 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R10 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R10 为取代的芳基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R10 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R10 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R10 为取代的C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R10 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R10 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R10 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R10 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R11 为氢。在一些实施方式中， R11 为羟基。在一些实施方式中， R11 为甲醛基。在一些实施方式中， R11 为未取代的胺。在一些实施方式中， R11 为取代的胺。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R11 为羧基。在一些实施方式中， R11 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R11 为取代的糖基。在一些实施方式中， R11 为未取代的酯。在一些实施方式中， R11 为取代的酯。在一些实施方式中， R11 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R11 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R11 为硝基。在一些实施方式中， R11 为卤素。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R11 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R11 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R11 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R11 为取代的芳基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R11 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R11 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R11 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R11 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R11 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R11 为 -OPO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 IV 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXIV 或式 XXV 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式 XXIV 式 XXV
     其中 R18、 R19 和 n 为式 II 中限定的那样。
     在本发明的一些实施方式中，式 IV 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXVI 或式 XXVII 中的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

     式 XXVI 式 XXVII
     其中 R2、 R5、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R10 和 R11 为式 IV 中限定的那样；
     R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；
     其中各 R18 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
    n 为整数 0、 1、 2、 3 或 4。
     在本发明的一些实施方式中，式 IV 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXVIII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XXVIII
     其中 R2、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R10 和 R11 为式 IV 中限定的那样；
     R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；
     其中各 R18 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
     n 为整数 0、 1、 2、 3 或 4。
     在本发明的一些实施方式中，式 II 的磷酸化吡喃酮类似物为式 V 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

     式V
     其中 X、 X1、 X4、 R’ 、 R1、 R2、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样；和
     R12 和 R13 独立地为氢、羟基、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R12 为氢。在一些实施方式中， R12 为羟基。在一些实施方式中， R12 为甲醛基。在一些实施方式中， R12 为未取代的胺。在一些实施方式中， R12 为取代的胺。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R12 为取代的 R12 为羧基。在一些实施方式中， R12 为未取代的糖基。在 C2-C10 烯基。在一些实施方式中，一些实施方式中， R12 为取代的糖基。在一些实施方式中， R12 为未取代的酯。在一些实施方式中， R12 为取代的酯。在一些实施方式中， R12 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R12 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R12 为硝基。在一些实施方式中， R12 为卤素。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰
    基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R12 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R12 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R12 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R12 为取代的芳基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R12 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R12 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R12 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R12 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R12 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R12 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R13 为氢。在一些实施方式中， R13 为羟基。在一些实施方式中， R13 为甲醛基。在一些实施方式中， R13 为未取代的胺。在一些实施方式中， R13 为取代的胺。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C1-C10 烷 R13 为取代的 C2-C10 基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中，炔基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R13 为取代的 R13 为羧基。在一些实施方式中， R13 为未取代的糖基。在 C2-C10 烯基。在一些实施方式中，一些实施方式中， R13 为取代的糖基。在一些实施方式中， R13 为未取代的酯。在一些实施方式中， R13 为取代的酯。在一些实施方式中， R13 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R13为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R13 为硝基。在一些实施方式中， R13 为卤素。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R13 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R13 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R13 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R13 为取代的芳基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R13 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R13 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R13 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R13 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R13 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R13 为 -OPO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 V 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXIX 或式 XXX 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XXIX 式 XXX 其中 R2、 R5、 R18、 n、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R12 和 R13 为式 V 中限定的那样；和 R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 V 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXXI 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XXXI 其中 R2、 R18、 n、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R12 和 R13 为式 V 中限定的那样；和 R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 II 的磷酸化吡喃酮类似物为式 VI 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 VI
     其中 X、 X1、 X3、 R’ 、 R1、 R2、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样；和
     R14 和 R15 独立地为氢、羟基、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R14 为氢。在一些实施方式中， R14 为羟基。在一些实施方式中， R14 为甲醛基。在一些实施方式中， R14 为未取代的胺。在一些实施方式中， R14 为取代的胺。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R14 为羧基。在一些实施方式中， R14 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R14 为取代的糖基。在一些实施方式中， R14 为未取代的酯。在一些实施方式中， R14 为取代的酯。在一些实施方式中， R14 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R14 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R14 为硝基。在一些实施方式中， R14 为卤素。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R14 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R14 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R14 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R14 为取代的芳基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R14 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R14 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R14 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R14 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R14 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R14 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R15 为氢。在一些实施方式中， R15 为羟基。在一些实施方式中， R15 为甲醛基。在一些实施方式中， R15 为未取代的胺。在一些实施方式中， R15 为取代的胺。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R15 为羧基。在一些实施方式中， R15 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R15 为取代的糖基。在一些实施方式中， R15 为未取代的酯。在一些实施方式中， R15 为取代的酯。在一些实施方式中， R15 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R15 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R13 为硝基。在一些实施方式中， R13 为卤素。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R15 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R15 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R15 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R15 为取代的芳基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R15 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R15 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R15 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R15 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R15 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R15 为 -OPO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 VI 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXXII 或式 XXXIII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XXXII 式 XXXIII 其中 R2、 R5、 R18、 n、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R14 和 R15 为式 V 中的限定的那样；和 R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 VI 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXXIV 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：


    式 XXXIV 其中 R2、 R18、 n、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R14 和 R15 为式 V 中限定的那样；和 R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     可用的一类磷酸化多酚为磷酸化类黄酮。作为饮食中最丰富的多酚的类黄酮可基于它们的化学结构的不同分为亚类。可在本发明使用的化合物包括具有下面所示 ( 式 XXXV) 的基本类黄酮结构的磷酸化化合物及其药学上可接受的的盐、酯、前药、类似物、异构体、立体异构体或互变异构体：

    式 (XXXV)
     其中 2， 3 键可为饱和的或不饱和的，和其中各 R 可独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的羟基、取代的或未取代的胺、取代的或未取代的硫醇、取代的或未取代的 C1-C10 烷基、取代的或未取代的 C1-C10 炔基、取代的或未取代的 C1-C10 烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的 C5-C10 环烷基、取代的或未取代的 C5-C10 杂环烷基、取代的或未取代的 C1-C10 脂族酰基、取代的或未取代的 C1-C10 芳香酰基、三烷基甲硅烷基、取代的或未取代的醚、糖基和取代的糖基；和其中至少一个 R 为 -OPO3XY 或 -OPO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，和其中 Z 为多价阳离子。
     在一些实施方式中，本发明使用了磷酸化吡喃酮类似物，例如其中其分子为平面分子的磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，本发明使用了其中 2-3 键不饱和的磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，本发明使用了其中 3- 位羟基化或磷酸化的磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，本发明使用了其中 2-3 键不饱和且 3- 位羟基化或磷酸化的类黄酮 ( 例如黄酮醇 )。
     在一些实施方式中，本发明使用了一种或多种选自磷酸化槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化黄酮、磷酸化 5， 7- 二羟黄酮、磷酸化 5， 7， 4’ - 三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化香叶木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化紫杉叶素、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化鸡豆黄素 A、磷酸化儿茶素、磷酸化和磷酸化表儿茶素的磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，本发明使用了一种或多种选自磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化 5， 7， 4’ - 三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化橙皮素、磷酸化根皮素和磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素的磷酸化类黄酮。这些化合物的未磷酸化形式的结构是本领域公知的。参见例如 Critchfield 等人 (1994)Biochem.Pharmacol 7 ： 1437-1445。
     在一些实施方式中，本发明使用了磷酸化黄酮醇。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇选自磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化高良姜精、磷酸化和磷酸化山奈酚及其组合。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇选自磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化高良姜精和磷酸化山奈酚及其组合。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化高良姜精。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化山奈酚。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化非瑟酮。在一些实施方式中，磷化黄酮醇为磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为槲皮素 -3’ -O- 磷酸。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚包括具有式 (XXXV) 的结构的化合物及其药学上或兽医学上可接受的盐、酯或前药：其中各 R 独立地选自氢、卤素、羟基、 -OPO3XY 或 -OPO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中至少一个 R 为 -OPO3XY 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中，本发明的磷酸化多酚可具有下面所示 ( 式 XXXVI) 的结构：
    式 (XXXVI)
     其中各 R’ 可独立地选自氢、取代的或未取代的 C1-C10 烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的 C1-C10 脂族酰基、取代的或未取代的 C1-C10 芳香酰基、三烷基甲硅烷基、取代的或未取代的醚、糖和取代的糖；
     其中各 R 可独立地选自氢、取代的或未取代的 C1-C10 烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的 C1-C10 脂族酰基、取代的或未取代的 C1-C10 芳香酰基、三烷基甲硅烷基、取代的或未取代的醚、糖和取代的糖；其中至少一个 R 为 -OPO3XY 或 -OPO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子。
     和其药学上可接受的盐、酯、前药、类似物、异构体、立体异构体或互补异构体。此外，式 (XXXVI) 的磷酸化化合物的代谢物 ( 包括它们的葡糖苷酸 ) 为可在本发明中使用的磷酸化化合物。
     特别有用的磷酸化黄酮醇为磷酸化槲皮素。槲皮素可用于举例说明本发明的制剂和方法，但是，应当理解，有关槲皮素的讨论同样可用于本发明中使用的其它的类黄酮、黄酮醇和多酚，例如莰非醇和高良姜精。槲皮素的基本结构为式 (XXXVII) 的结构，其中 R1-R5 为氢。这种形式的槲皮素也称为槲皮素苷元。除非另外特别说明，此处所使用的 “槲皮素” 也指槲皮素的糖苷，其中 R1-R5 中的一个或多个包含糖。
     本发明可使用的磷酸化多酚为具有式 (XXXVII) 的结构的磷酸化多酚或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药：
    式 (XXXVII)
     其中 R1、 R2、 R3、 R4 和 R5 独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R1-R5 中的至少一个为 -PO3XY 或 -PO3Z。
    在本发明的一些实施方式中，磷酸化多酚可包括环状磷酸酯。在一些实施方式中，本发明涉及包含式 (XXXVIII) 的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物：

    式 (XXXVIII)
     其中 R1、 R2 和 R3 各独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R4 选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子。
    本发明可使用的磷酸化多酚包括式 (XXXIX) 的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药：

    式 (XXXIX)
     其中 R1 和 R2 各独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子。
     在一些情况下，可使用单磷酸化合物，例如，其中 R1 或 R2 包含磷酸基。单磷酸基可为例如此处描述的 -PO3XY 或 -PO3Z。
     因此，本发明可以使用化合物槲皮素 -3’ -O- 磷酸或槲皮素 -4’ -O- 磷酸。
    在一些情况下，化合物的纯度水平可以显著影响其性能。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 90％至大约 99.999％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 95％至大约 99.99％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发
     明包括纯度为大约 98％至大约 99.99％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 99％至大约 99.9％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 99.5％至大约 99.9％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 99.8％至大约 99.9％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 90％、 95％、 96％、 97％、 98％、 98.5％、 99％、 99.5％、 99.8％、 99.9％、 99.99％、 99.999％或更高。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 90％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 95 ％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 98 ％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99.5％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99.8％。
     在一些情况下，化合物的纯度水平可以显著影响其性能。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 90％至大约 99.999％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 95％至大约 99.99％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 98％至大约 99.99％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 99％至大约 99.9％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 99.5％至大约 99.9％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明本发明包括纯度为大约 99.8％至大约 99.9％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 90％、 95％、 96％、 97％、 98％、 98.5％、 99％、 99.5％、 99.8％、 99.9％、 99.99％、 99.999％或更高。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 90％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 95 ％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 98 ％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99.5％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99.8％。
     在一些情况下，本发明可以使用槲皮素 -3’ -O- 磷酸和槲皮素 -4’ -O- 磷酸的混合物。本发明可以包括其中存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 50％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 50 ％至大约 0 ％的混合物。本发明可以包括其中存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 50％至大约 100％和存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 50％至大约 0％的混合物。本发明可以包括其中存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 80％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 20％至大约 0％的混合物。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 85％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 15％至大约 0％。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 90％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 10％至大约 0％。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 95％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 5％至大约 0％。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 97％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 3％至大约 0％。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 98％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 2％至大约 0％。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 99％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 1％至大约 0％。在一些实施方式中，磷酸化槲皮素为糖类衍生物的形式，例如磷酸化槲皮素 -O- 糖。本发明可使用的磷酸化槲皮素 -O- 糖包括但不限于磷酸化槲皮素 3-O- 糖苷、磷酸化槲皮素 3-O- 葡萄糖鼠李糖苷、磷酸化槲皮素 3-O- 半乳糖苷、磷酸化槲皮素 3-O- 木糖苷和磷酸化槲皮素 3-O- 鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明使用磷酸化槲皮素 7-O- 糖。磷酸化槲皮素 -O- 糖可在直接连接槲皮素的羟基位上磷酸化或可以在糖的羟基位上磷酸化。
     此处使用的术语 “药学上可接受的阳离子” 是指通常被认为适于人服用的带正电无机或有机离子。药学上可接受的阳离子的例子为氢、碱金属 ( 锂、钠和钾 )、镁、钙、亚铁、三价铁、铵、烷基铵、二烷基铵、三烷基铵、四烷基铵和胍离子及赖氨酸、胆碱和普鲁卡因的质子化形式。
     在此给出的化合物可以具有一个或多个手性中心，且各中心可为 R 或 S 构型。在此给出的化合物包括所有的非对应异构体、对应异构体和差向异构体形式及其合适的混合物。如果想要的话，立体异构体可以通过本领域已知的方法获得，例如通过手性色谱柱来分离立体异构体。
     在一些实施方式中，本发明使用磷酸化槲皮素苷元。在一些实施方式中，使用磷酸化苷元和磷酸化糖类衍生槲皮素的组合。可以理解的是，各种不同形式的槲皮素可具有可在本发明的组合物和方法中使用的不同的性质，且给药途径可确定该组合物或方法中使用的形式或形式组合的选择。对单一形式或形式组合的选择是常规的实验问题。
     因此，在一些实施方式中，本发明的特点在于使用磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素或其代谢物以降低或消除物质 ( 例如治疗药物，例如免疫抑制剂 ) 的一个或多个副作用或胎儿效应的组合物或方法。
     在一些实施方式中，磷酸化类黄酮 ( 例如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 是以口服形式提供的。磷酸化槲皮素 O- 糖的口服生物利用度可优于磷酸化槲皮素苷元的口服生物利用度，或者糖衍生物可具有可在本发明中使用的其它性质。各种不同组分的生物利用度取决于 i) 一个或多个糖部分的位点和 ii) 所带的糖单元。此外，据认为，特定的载体可影响各种不同槲皮素糖苷的吸收和特定的肠 β- 葡萄糖苷酶。在体内分布以后，可以发现主要的代谢物槲皮素葡糖苷酸 ( 例如槲皮素 3-O- 葡糖苷酸 )。口服生物利用度可能对食物因素的存在是敏感的。
     在口服递送磷酸化槲皮素的组合物中，在一些实施方式中使用糖类衍生形式 ( 在此还称为 “磷酸化槲皮素糖类” )；在一些实施方式中可以使用糖类衍生形式和 / 或苷元的不同组合。在一些实施方式中，在槲皮素的口服制剂中使用磷酸化槲皮素 -3-O- 糖苷；在一些实施方式中，该组合物包括药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，在槲皮素的口服制剂中使用磷酸化槲皮素 3-O- 葡萄糖鼠李糖苷；在一些实施方式中，该组合物包括药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，在槲皮素的口服制剂中使用磷酸化槲皮素 -3-O- 糖苷和磷酸化槲皮素 3-O- 葡萄糖鼠李糖苷的组合；在一些实施方式中，该组合物包括药学上可接受的赋形剂。基于它们的口服生物利用度、它们的代谢、它们的胃肠道或其它副作用的发生率和本领域已知的其它因素，还可以使用槲皮素的其它糖类衍生形式或如上所述衍生的其它形式的磷酸化槲皮素。确定衍生物形式的磷酸化槲皮素 ( 包括苷元和糖苷 ) 的生物利用度是可通过常规实验完成的。参见例如 Graefe 等人， J.Clin.Pharmacol.(2001)451 ：492-499 ； Arts 等人 (2004)Brit.J.Nutr.91 ： 841-847 ； Moon 等人 (2001)Free Rad.Biol. Med.30 ： 1274-1285 ； Hollman 等人 (1995)Am.J.Clin.Nutr.62 ： 1276-1282 ； Jenaelle 等人 (2005)Nutr.J.4 ： 1，和 Cermak 等人 (2003)J.Nutr.133 ： 2802-2807，其全部在此引入作为参考。
     此处使用的 “糖” 包括但不限于单糖、二糖、寡糖或多糖。单糖例如包括但不限于阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、葡萄糖、半乳糖、塔罗糖和果糖。二糖例如包括但不限于葡糖鼠李糖、海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、半乳蔗糖、 N- 乙酰乳糖胺、纤维二糖、龙胆二糖、异麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、 hesperodinose 和芸香糖。寡糖例如包括但不限于密三糖、霉菌赤藓醛糖、潘糖、纤维三糖、麦芽三糖、麦芽四糖、木二糖、半乳四糖、异葡糖基麦芽糖、环糊精 (α-CD) 或环麦芽六糖、 β- 环糊精 (β-CD) 或环麦芽七糖及 γ- 环糊精 (γ-CD) 或环麦芽八糖。多糖例如包括但不限于木聚糖、甘露聚糖、半乳聚糖、葡聚糖、阿拉伯聚糖、石耳素、胶凝糖、半乳甘露聚糖、黄原胶和透明质多糖。一些例子包括但不限于淀粉、糖原、纤维素、菊粉、几丁质、直链淀粉和支链淀粉。进一步的对糖部分的描述，参见美国专利公开 No.2006/0111308，特别是 [103]-[122] 段，和 PCT 公布 No.WO 0655672，特别是 [90]-[108] 段。
     在这些实施方式中的一些中，还包括药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，磷酸化多酚可与环糊精一起进行配制。环糊精及其衍生物可用于液体制剂中来提高疏水性化合物的水溶性。环糊精为源自淀粉的环状碳水化合物。未修饰的环糊精在柱状结构中连接在一起的吡喃型葡萄糖单元的数目方面不同。母体环糊精一般包含 6、 7 或 8 个吡喃葡萄糖单元，并被分别称为 α-、 β- 和 γ- 环糊精。各环糊精亚单元在 2 和 3 位上具有仲醇羟基和在 6 位上具有伯醇羟基。环糊精可描绘为带有亲水外表面和疏水内腔的中空截短锥体。在水溶液中，这些疏水腔可包括疏水有机化合物，它们的结构可以全部或部分适合这些腔。这一过程 ( 有时也被称为包合 (inclusioncomplexation)) 可以引起复合药物的表观水溶性和稳定性增加。该复合物是通过疏水作用稳定的，且一般不涉及形成任何共价键。
     环糊精可被衍生化以改善它们的性质。特别用于药物应用中的环糊精衍生物包括 α-、 β- 和 γ- 环糊精的羟丙基衍生物、磺烷基醚环糊精 ( 例如磺丁基醚 β- 环糊精 )、烷基化环糊精 ( 例如随机甲基化 β- 环糊精 ) 和各种不同分支环糊精 ( 例如葡糖基 - 和麦芽糖基 -β- 环糊精 )。母体环糊精的化学修饰 ( 一般在羟基部分 ) 使得衍生物有时候具有提高的安全性，同时保留或提高环糊精的配合能力。化学修饰 ( 例如磺烷基醚和羟丙基 ) 会造成环式糊精无定形化，而不是形成晶体，因此提高了它们的溶解性。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素 ) 与磺烷基醚衍生物一起配制。磺烷基醚 -CD 为一类带负电的环糊精，它们在烷基间隔基的性质、盐形式、取代度和起始的母体环糊精方面有所不同。可使用的环糊精的形式为磺丁基醚 -7-β- 环式糊精，其商品名为 Captisol(TM)，来自 CyDex， Inc.，每个环糊精分子平均具有大约 7 个取代基。阴离子磺丁基醚取代基改善了母体环糊精的水溶性。通过类黄酮与磺丁基醚 -7-β- 环糊精的可逆的、非共价的配合，可使得磷酸化多酚在水溶液中的溶解性和稳定性提高。
     III. 血液 - 组织屏障
     在一些实施方式中，本发明提供了调控血液组织屏障 (BTB) 转运蛋白的方法和组合物。BTB 转运蛋白起到维持对外来分子的屏障和 / 或从空间 ( 例如细胞 ) 去除物质的作用。BTB 屏障可为能够调控生理区室中物质 ( 例如治疗药物 ) 的浓度的任何结构。该屏障可为血液和生理区室 ( 例如细胞、器官或组织 ) 之间的边界。该屏障可为细胞膜或细胞层。这样的屏障的一个例子为血液肾脏屏障。在一些实施方式中，磷酸化多酚和 / 或其代谢物作为 BTB 转运蛋白的调节剂发挥作用。在一些实施方式中，磷酸化多酚和 / 或其代谢物作为 BTB 转运蛋白的调节剂发挥作用，该 BTB 转运蛋白为 ABC 转运蛋白 ( 见下 )。在一些实施方式中，磷酸化多酚和 / 或其代谢物作为 BTB 转运蛋白激活剂发挥作用。在一些实施方式中，磷酸化多酚和 / 或其代谢物为 P-gP 的调节剂，例如 P-gP 的激活剂 ( 见下 )。
     A. 血液 - 组织屏障转运子
     不希望局限于理论，本发明的组合物和方法通过调控分子跨过血液 - 组织屏障的转运以改变其在一个或多个生理区室中的浓度来发挥作用。 BTB 转运子的类型有很多，可以理解的是，本发明的组合物和方法可包括一种或多于一种的 BTB 转运子。还可以包括其它的机理。
     在一些实施方式中，本发明提供了调控 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白的方法和组合物。ABC 转运蛋白为具有相似结构特征的膜转运子的超家族。这些转运蛋白广泛分布在原核和真核细胞中。它们对于维持对外来分子的屏障和从特别的空间去除废物是非常关键的，并可在某些神经胶质肿瘤中过表达从而产生对细胞毒性药物的耐药性。已经描述了该超家族的 48 个成员。存在 7 个主要的子族，包括 ABC A-G。子族 C、 B 和 G 对例如血脑屏障和血液 -CSF 屏障处的转运活性起作用。ABC A 底物包括脂质和胆固醇； ABC B 转运子包括 P- 糖蛋白 (P-gP) 和其它多耐药性蛋白 (MRPs) ； ABC C 包括 MRP 蛋白； ABC E 在卵巢、睾丸和脾脏中表达；和 ABC G 包括乳腺癌耐药性蛋白 (BCRP)。
     本发明的方法和组合物可调控的血液 - 组织屏障转运子的其它例子包括有机阴离子转运系统 (OAT) 和 GABA 转运子 -GAT-1 和 GAT2/BGT-1。OAT 的底物化合物包括脑啡肽和 δ 啡肽 (deltorphin)II、阴离子化合物、吲哚美辛、水杨酸和甲腈咪胍。OAT 受到氯苯氨丁酸、甲氰咪胍 (tagamet)、吲哚美辛等的抑制并转运 HVA( 多巴胺代谢物 ) 及去甲肾上腺素、肾上腺素、 5-HT3 和组胺的代谢物。
     GABA 转运子为 Na 和 Cl 依赖性的，且对 GABA、牛磺酸、 β 丙氨酸、甜菜碱和哌啶甲酸是特异性的。GAT2 转运子位于毛细管内皮细胞的近腔的和腔的表面。GAT-1 位于神经元和神经胶质的外侧。 GABA- 转运子底物包括劳拉西泮、咪达唑仑、地西泮、氯硝西泮和氯苯氨丁酸。丙磺舒抑制来自毛细管内皮细胞的腔膜 GABA 转运子。 GAT-1 受到噻加宾 (Tiagabine) 的抑制。
     P- 糖蛋白
     在一些实施方式中，本发明提供了调控 P-gP( 例如激活 P-gP) 的方法和组合物。 P-gP( 也被称为 ABCB1) 通过将化合物分泌到例如胆汁、尿液和肠内腔中形成泵出的保护性屏障。啮鼠动物中已经识别出三种同型体 (mdr1a、 mdr1b、 mdr2)，在人体中已经识别出两种同型体 (MDR1 和 MDR2)。它在大脑脉络丛 ( 其形成血液 - 脑脊液屏障 ) 的上皮细胞中以及在大脑的血液毛细管腔表面 ( 血脑屏障 ) 和其它已知具有血液 - 组织屏障的组织 ( 例如胎盘、卵巢和睾丸 ) 上表达。
     在大脑中， P-gP 在大脑实质内的多种细胞类型 ( 包括星形细胞和小胶质细胞 ) 中和在作为流入和流出泵活性的屏障的毛细管内皮细胞的内腔质膜中表达。 P-gP 将多种类型的底物从大脑内皮细胞中转运到血管腔中。P-gP 还在脉络丛的顶膜中表达，并可转运底物到 CSF 中。
     P-gP 底物包括倾向于亲脂性的分子、平面分子或者不带电荷或带正电的分子。非限定性的例子包括有机阳离子、弱有机碱、有机阴离子和其它不带电的化合物，包括多肽和肽衍生物、醛固酮、蒽环类、秋水仙碱、地塞米松、地高辛、地尔硫卓、 HIV 蛋白酶抑制剂、洛哌丁胺、 MTX、他克莫司、吗啡、奥坦西隆、苯妥英和 β- 阻断剂。P-gP 的抑制剂包括奎尼丁、维拉帕米、利福平、 PSC 833( 参见 Schinkel， J.Clin Invest.， 1996，其全部在此引入作为参考 )、环孢霉素 A、卡马西平和阿米替林。
     多耐药性蛋白质 (MRP) 底物包括葡萄醛酸对乙酰氨基酚、蛋白酶抑制剂、甲氨喋呤和氨苄西林。MRP 的抑制剂包括丁硫氨酸亚矾胺 (buthionine sulphoximine)，谷胱甘肽生物合成的抑制剂。
     乳腺癌耐药性蛋白质 (BCRP)
     BCRP 为 ATP- 驱动转运子，在例如胎盘中高度表达。AllikmetsR. 等人， Cancer Res.58 ： 5337-5339(1998)，在此引入作为参考。BCRP 负责赋予肿瘤细胞对化学治疗药物 ( 例如托泊替康、米托蒽醌、阿霉素和柔红霉素 ) 的耐药性。 Allen JD 等人， Cancer Res.59 ： 4237-4241(1999)。BCRP 还在小鼠中显示限制托泊替康和米托蒽醌传递到胎盘中。Jonker JW 等人， J.Natl.Cancer Inst.92 ： 1651-1656(2000)，在此引入作为参考。
     单胺转运子
     单胺转运子包括 5- 羟色胺转运子 (SERT)、去甲肾上腺素转运子 (NET) 和神经元外单胺转运子 (OCT3)。Ramamoorthy S 等人， Placenta 14 ： 449-461(1993) ； Ramamoorthy S. 等人， Biochem.32 ： 1346-1353(1993) ； Kekuda R. 等人， J.Biol.Chem.273 ： 15971-15979(1998)，在此引入作为参考。
     有机阳离子转运子
     有机阳离子转运子还在例如胎盘中出现。胎盘 Na+- 驱动的有机阳离子转运子 2(OCTN2) 已被识别，其位于合胞体滋养层 (synctiotrophoblast) 的基底膜上。Wu X 等人， J.Pharmacol.Exp.Ther.290 ： 1482-1492(1999)，在此引入作为参考。胎盘 OCTN2 沿着母体至胎儿的方向将卡尼丁转运穿过胎盘。Ohashi R. 等人， J.Pharmacol.Exp.Ther.291 ： 778-784(1999)，在此引入作为参考。经过研究已经识别出甲基苯丙胺、奎尼丁、维拉帕米、吡拉明、地昔帕明、二甲基氨氯吡咪、甲腈咪胍和普鲁卡因胺为 OCTN2 的药物底物。Wu X 等人， Biochem.Biophys.Res.Commun.246 ： 589-595(1998) ； Wu X 等人， Biochim.Biophys. Acta 1466 ： 315-327(2000)，在此引入作为参考。
     单羧酸转运子和二羧酸转运子
     BTB 转运子的另一类型包括单羧酸 (MCT) 和二羧酸 (NaDC3) 转运子。利用电化学梯度用于转运的 MCT( 例如乳酸盐转运 ) 和 NaDC3( 例如琥珀酸盐转运 ) 都位于胎盘的刷缘膜上， MCT 在基底膜上以较小的程度表达。Price NT 等人， Biochem.J.329 ： 321-328(1998) ； Ganapathy V 等人， Biochem J.249 ： 179-184(1988) ； Balkovetz DF 等人， 263 ： 13823-13830(1988)，全部在此引入作为参考。丙戊酸 ( 一种致畸物质 ) 可以是 MCT 转运的底物，并与乳酸盐竞争跨胎盘屏障的转运。Nakamura H. 等人， Pharm.Res.19 ：154-161(2002)，在此引入作为参考。
     下面的表 1 和 2 提供了可在本发明的方法和组合物的实施方式中被调控的示例性转运子的进一步信息。
     表 1- 在例如血脑屏障中发现的主动转运子
    主动转运子 P- 糖蛋白 (P-gP)在血脑屏障中的生理功能限制磷脂、外源物和其它药物在肾脏、胰岛细胞、肝脏和 CNS 中的蓄积；调控药物物质的吸收、分布和消除。示例性底物洛哌丁胺、他克莫司、吗啡、 β内啡肽、苯妥英、盐酸阿米替林、双丙戊酸钠 (depakote)、环胞霉素、蛋白酶抑制剂、地高辛、钙通道阻滞剂、长春花生物碱、蒽环类、伊维菌素、醛固酮、皮质醇、地塞米松、紫杉烷、多潘立酮、奥坦西隆多耐药性 (MRP) 蛋白质家族MRP 家族成员介导非结合的、两性阴离子和与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸和硫酸结合的亲脂性化合物对乙酰氨基酚葡糖苷酸、蛋白酶抑制剂、甲氨喋呤、氨苄西林的 ATP 依赖性转运；脱毒功能，包括白三烯代谢物的排出；叶酸转运。 GABA 转运子 (GAT-1 和 GAT-2、 BGT-1) 有机阴离子转运 (OAT) 系统 GAT1 驱动 GABA 进入神经元；介导 GABA 从脑中清除。劳拉西泮、咪达唑仑、地西泮、氯硝西泮、氯苯氨丁酸限制硫代嘌呤的摄取；转运 HVA ( 多巴胺代谢物 ) 及去甲肾上腺素、肾上腺素、 5- 羟色胺和组胺的代谢物。阿片肽 ( 包括脑啡肽和 δ 啡肽 II)、阴离子化合物、吲哚美辛、水杨酸、甲腈咪胍 (cimetide)B. 血脑屏障
     血液 - 组织屏障可以血脑屏障 (BBB) 及其控制对 CNS 的接触来为例说明；但是，可以明白的是，在此描述的 BBB 的机理在适当时适用于其它的 BTB( 特别是转运蛋白方面 )， BBB 只是作为示例性的例子使用。
     对脑的访问受至少两个屏障 ( 即血脑屏障 (BBB) 和血液脑脊液 (CSF) 屏障的控制。除非特别说明，此处使用的术语 “血脑屏障” 可包括血脑和血液 CSF 屏障。在此描述的方法和组合物适于调控药物或其它物质进入大脑。在一些实施方式中，该方法和组合物包括血脑屏障和 / 或血液 -CSF 屏障的改变，例如通过促进药物从 CNS 流出，以防止或减少药
     物进入中枢神经系统 (CNS)。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用血脑屏障转运蛋白的调节剂。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用血脑屏障转运蛋白的激活剂。
     血脑屏障通过促进转运和 / 或促进流出来控制循环的血液和大脑之间的物质转移。内腔和近腔表面的界面都包含物理的和代谢的转运成分。
     循环血液和大脑之间的物质交换可以通过评价辛醇 / 水分配常数、易化运输和 / 或易化流出确定。测量血脑屏障完整性的方法可用于识别在本文描述的方法和组合物中使用的合适的中枢神经系统调节剂。
     存在各种不同的转运子用于调控具有不同亲脂性的化合物的脑渗透速率。一般而言，亲水性营养物质 ( 例如葡萄糖和氨基酸 ) 允许进入在此描述的方法和组合物的生理区室中。相反，具有低亲脂性的化合物通过例如异物流出转运子从生理区室中泵出。这些转运子优选由在此描述的方法和组合物调控以防止化合物和药物进入中枢神经系统。
     血液 CSF 屏障是由环绕脑和脊柱的脉络丛和蛛网膜的上皮细胞的紧密连接形成的。其参与微量营养素提取、代谢废物的清除和药物的转运。
     化合物进出大脑的机理和途径包括用于水溶性物质的旁细胞水性途径、用于脂溶性物质的跨细胞亲脂性途径、用于葡萄糖、氨基酸、嘌呤等的转运蛋白质、用于胰岛素、铁传递蛋白等的特异性受体介导的细胞内吞作用、用于白蛋白、其它血浆蛋白质等的吸附性细胞内吞作用及转运子 ( 例如血脑屏障转运蛋白 ) 例如 P- 糖蛋白 (P-gP)、多耐药性蛋白质 (MRP)、有机阴离子转运子 (OAT) 流出泵、 γ- 氨基丁酸 (GABA) 转运子和其它调控药物和其它外源物转运的转运子。本发明的方法和组合物可包括调控一种或多种这些转运子。优选地，中枢神经系统调节剂影响将药物从中枢神经系统中排出的这些机理和途径中的一个或多个。
     在此描述的方法和组合物还调控其它屏障，例如神经元转运屏障和其它屏障。
     主动转运子
     在此描述的方法和组合物的另一实施方式使用磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物 ( 如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素 ) 和 / 或其代谢物操控药物、化学物质和其它物质跨过胎盘屏障的主动转运。与易化扩散或被动转运相反，跨过胎盘屏障的主动转运需要通常以三磷酸腺苷 (ATP) 形式存在的能量或通过储存在由 Na+、 Cl- 或 H+ 提供的跨膜电化学梯度中的能量。由于能量的输入，主动转运系统可逆浓度梯度工作，但是转运子可能出现饱和。
     已经进行了关于营养物质 ( 例如氨基酸、维生素和葡萄糖 ) 的胎盘转运系统的深入研究。参见 Hahn T 等人， Early Pregnancy2 ： 168-182(1996) ； Moe AJ， Am.J.Physiol.268 ： C1321-1331(1995) ； Bissonnette JM ， Mead Johnson Symp.Perinat.Dev.Med. ， 18 ： 21-23(1981)，其全部在此引入作为参考。药物的主动转运通过相同的转运系统发生，很可能是由于转运的药物和内源性物质之间的结构相似性。Syme 等人 (2004)。
     主动药物转运子位于面向母体的刷状缘 ( 顶 ) 膜或面向胎儿的基底外侧 ( 基底 ) 膜中，在此它们将药物泵入或泵出合胞体滋养层。表 2 总结了已在胎盘中识别的主动转运子。
     表2：在例如胎盘中发现的主动转运子71CN 101969959 A
    说在胎盘中的生理功能疏水性阳离子化合物的胎儿母体转运明书示例性底物地高辛、环胞霉素、沙奎那韦、长春新碱、长春碱、紫杉醇、地塞米松、特非那定、西罗莫司、奎尼丁、奥坦西隆、洛哌丁胺63/98 页主动转运子 P- 糖蛋白 (P-gP)多耐药性蛋白 1(MRP1)谷胱甘肽、硫酸和葡糖苷酸偶联物 ( 二阴离子硫酸胆盐 ) 的胎儿 - 母体转运甲氨喋呤、依托泊甙、长春新碱、顺铂、长春碱、 HIV 蛋白酶抑制剂多重药物耐药性蛋白 2 (MRP2)谷胱甘肽、硫酸盐和葡糖苷偶联物 ( 二阴离子硫酸胆盐、葡萄糖醛酸胆红素、葡萄糖醛酸雌二醇 ) 的胎儿 - 母体转运阴离子偶联物的胎儿 - 母体转运未知依托泊甙、顺铂、阿霉素、长春新碱、长春碱、甲氨喋呤、扑热息痛、葡糖苷酸、格雷沙星、氨苄西林 (ampilicillin) 甲氨喋呤、依托泊甙多耐药性蛋白 3(MRP3) 乳腺癌耐药性蛋白 (BCRP) 5- 羟色胺转运子 (SERT) 去甲肾上腺素转运子 (NET)神经元外单胺转运子 (OCT3) 有机阳离子转运子 (OCTN) 单羧酸转运子托泊替康、米托蒽醌、阿霉素、柔红霉素5- 羟色胺转运安非他明类多巴胺和去甲肾上腺素转运安非他明类5- 羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、组胺转运安非他明类、丙咪嗪、地昔帕明、可乐定、甲腈咪胍卡尼丁的母体 - 胎儿转运甲基苯丙胺、奎尼丁、维拉帕米、吡拉明乳酸盐和丙酮酸盐的胎儿 - 母体转运丙戊酸
    72CN 101969959 A二羧酸转运子钠 / 多维生素转运子 (SMVT)说琥珀酸盐和 α- 酮戊二酸盐的母体 - 胎儿转运生物素和泛酸酯的母体 - 胎儿转运明书未知64/98 页卡马西平、普里米酮IV. 当与磷酸化多酚组合时其效果增加和 / 或其副作用降低的物质
     一方面，本发明提供了能降低或消除物质的一种或多种副作用的组合物和方法。该物质可以在处于正常或异常状态下的对象中产生 ( 例如阿耳茨海默氏病的 β 淀粉样蛋白 )。该物质可为引入动物中的物质，例如治疗药物 ( 例如用于在器官移植中降低排斥的免疫抑制剂 )。将会明白的是，一些治疗药物也是在动物中天然产生的物质，且这两组并不相互排斥。在一些实施方式中，组合物和方法保持或增强物质的希望效果 ( 例如外周效应 )。本发明的方法和组合物适于希望降低药物的一种或多种副作用和 / 或提高该药物的一种或多种治疗作用的任何治疗药物。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用免疫调节剂，例如免疫抑制剂。在一些实施方式中，一些药物还具有其它的治疗作用，而主要具有非免疫抑制治疗作用的一些药物还提供一定程度的免疫抑制作用。本发明也包括这些治疗药物。
     因此，在一些实施方式中，本发明的方法和组合物可用于调控许多种治疗药物中的一种或多种的效果。在一些实施方式中，治疗药物的剂量根据副作用调节剂的效果进行调整。例如，当与副作用调节剂共同施用时，可能需要较少的治疗药物以达到最佳效果。在其它的实施方式中，与治疗药物共同施用副作用调节剂使得能够长期施用该药物而不会产生药物剂量上升和 / 或药物依赖。在另一实施方式中，共同施用副作用调节剂使得治疗药物从生理区室中清除，即在过度剂量情况中清洗药物或在麻醉之后更快地唤醒患者。在一些实施方式中，生理区室为中枢神经系统。在一些实施方式中，生理区室为胎儿区室。
     除了，意图控制的治疗药物的 “副作用” 可以是治疗作用以外的与该药物相关的任何作用。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法用于降低治疗药物的不希望的副作用或提高希望的副作用或治疗作用。副作用通常是药物特异性的，并且在本领域中对各种不同治疗药物的副作用是公知的。药物作用可以是急性的或慢性的。药物作用可以是生物化学的、细胞的、组织水平的、器官水平的、多器官水平的或整个机体水平的。药物作用可通过一种或多种主观或客观的方式表现，其中任何一种都可用于测量该作用。
     与许多类型的治疗药物 ( 例如钙调磷酸酶抑制剂 ) 相关的示例性的副作用为中枢神经系统 (CNS) 作用。在此描述的术语 “中枢神经系统 (CNS) 作用” 包括物质在 CNS 中的任何作用。对于可以在 CNS 中正常或异常地产生的一些物质 ( 例如淀粉样蛋白 β) 而言，所述作用可以是病理作用。在一些实施方式中，物质的副作用可以是困倦、注意力下降、性功能紊乱、睡眠障碍、习惯化、依赖、情绪改变、呼吸抑制、恶心、呕吐、食欲下降、疲乏、精力下降、头晕、记忆损害、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神损害、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛性抽搐或内分泌病或其组合。
     其它的示例性的副作用包括与某些治疗药物 ( 例如免疫抑制剂，如钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司 ) 相关的性腺机能减退 ( 例如睾酮降低 ) 和高血糖。在一些实施方式
     中，副作用为肾脏和 / 或泌尿生殖系统的副作用，例如肾毒性、肾功能损害、肌酸酐增加、尿路感染、少尿、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症综合征或排尿障碍以及在此描述的其它作用或其组合。在一些实施方式中，副作用为肝、胰腺和 / 或胃肠副作用，例如坏死、肝毒性、脂肪肝 (liver fatty)、静脉闭塞性肝病、腹泻、恶心、便秘、呕吐、消化不良、厌食或 LFT 异常以及在此提到的其它作用或其组合。其它的副作用在例如美国专利申请公开 US2006/0111308 和 US2008/0161248 ；和 PCT 专利申请公开 WO/06055672 和 WO/08083160 中有所描述，其全部在此引入作为参考。
     在此使用的术语 “治疗作用” 包括治疗益处和 / 或预防益处。治疗益处是指进行治疗的基础疾病的根除或改善。另外，治疗益处是通过根除或改善与基础疾病相关的一种或多种生理症状从而在患者身上观察到有所改善而实现的，尽管该患者可能仍然患有该基础疾病。对于预防益处而言，可向具有发生特定疾病风险的患者施用组合物，或者向尽管还未做出疾病的诊断但报告疾病的一种或多种生理症状的患者施用组合物。预防作用包括延缓或消除疾病或病症的出现、延缓或消除疾病或病症的症状的发作、减慢、中断或逆转疾病或病症的进程或其任意组合。
     术语 “需要治疗” 包括治疗性和预防性处理。因此，例如如果治疗能够提供预防益处的话 ( 例如当动物具有发生疾病或病症的风险时 )，动物是需要治疗的。
     此处使用的术语 “生理区室” 包括生理结构 ( 例如器官或器官组或胎儿区室 ) 或空间，以使得存在生理或化学屏障而将化合物或药物排除于生理结构或空间的内部。这样的生理区室包括中枢神经系统、胎儿区室和器官内包括的内部结构 ( 例如卵巢和睾丸 )。
     本发明的组合物和方法中可使用的治疗药物包括免疫抑制剂， ( 例如钙调磷酸酶抑制剂，如他克莫司、西罗莫司等 )、其它免疫调节剂、抗肿瘤剂、安非他明类、抗高血压药物、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素、降血脂肝药物、降血糖药物、大麻素类、抗抑郁药物、抗精神抑制剂、化学治疗药物、抗感染药物、耐受原、免疫刺激物、作用于血液和造血器官的药物、补血药物、生长因子、矿物质和维生素、抗凝血剂、血栓溶解剂、抗血小板药、激素、激素拮抗剂、垂体激素、甲状腺和抗甲状腺药物、雌激素和孕酮、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇和合成类似物、胰岛素、口服低血糖药物、钙、磷酸、副甲状腺激素、维生素 D、降血钙素和其它化合物。本发明中使用的治疗药物还描述在美国专利申请公开 No.US2006/0111308 中，特别是
    -
     段，和 PCT 公开 No.WO/06055672 中，特别是
    -
     段。
     在一些实施方式中，在磷酸化吡喃酮类似物的存在下其副作用降低和 / 或其效力改善的治疗药物为免疫抑制剂。免疫抑制剂可以是环孢菌素 (Neoral，山地明， SangCya)、咪唑硫嘌呤 ( 依木兰 )、皮质类固醇例如强的松龙 (Deltasone， Orasone)、巴利昔单抗 (Simulect)、达珠单抗 (Zenapax)、莫罗单抗 CD3(Orthoclone OKT3)、他克莫司 ( 普乐可复 )、子囊霉素、吡美莫司 (Elidel)、咪唑硫嘌呤 ( 依木兰 )、环孢菌素 ( 山地明， Neoral)、格拉默醋酸盐 (Copaxone)、霉酚酸酯 (CellCept)、西罗莫司 (Rapamune)、 voclosporin。
     在一些实施方式中，治疗药物为钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司治疗药物可为选择性的雌激素受体调节剂 (SERM)，例如他莫昔芬。治疗药物可为降血脂药物，例如 HMG-CoA 抑制剂，如洛伐他汀，辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或阿伐他汀。
     治疗药物可为抗高血糖药物 ( 抗血糖药物、降血糖药物 )( 例如格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特或格列美脲 ) ；美格列奈 ( 例如瑞格列奈或内他列奈 )、双胍 ( 例如二甲双胍 )、噻唑烷二酮类、 α- 糖苷酶抑制剂 ( 例如阿卡波糖或米格列醇 )、胰高血糖素、生长激素抑制素或二氮嗪。
     在一些实施方式中，治疗药物可以是大麻素类。
     治疗药物可以是抗抑郁药。在一些实施方式中，抗抑郁药引起高血糖和糖尿病的副作用。本发明的化合物和方法可用于例如降低这些副作用。在一些实施方式中，治疗药物为选自阿立哌唑 (aripiprazone)(Abilify)、萘法唑酮 (Serzone)、依他普仑草酸盐 (Lexapro)、舍曲林 (Zoloft)、依他普仑 (Lexapro)、氟西汀 ( 百忧解 )、丁氨苯丙酮 (Wellbutrin， Zyban)、氟苯哌苯醚 ( 帕罗西汀 )、文拉法辛 ( 郁复伸 )、曲唑酮 ( 氯哌三唑酮 )、阿米替林 (Elavil)、西酞普兰 (Celexa)、度洛西汀 (Cymbalta)、米他扎平 ( 瑞美隆 )、去甲替林 (Pamelor)、丙咪嗪 ( 托法尼 )、阿米替林 (Elavil)、氯丙咪嗪 ( 安拿芬尼 )、多虑平 (Adapin)、三甲丙咪嗪 ( 马来酸三甲丙咪嗪 )、阿莫沙平 (Asenidin)、去甲丙咪嗪 ( 盐酸去甲丙咪嗪 )、马普替林 ( 路滴美 )、普鲁替林 (protryptiline)( 盐酸普鲁替林 )、西酞普兰 (Celexa)、氟伏沙明 ( 兰释 )、苯乙肼 ( 拿地尔 )、反苯环丙胺 (trancylpromine)( 帕内特 )、司来吉兰 (Eldepryl) 的抗抑郁药。
     在一些实施方式中，治疗药物是抗神经病药物，例如加巴喷丁 (gabapentin)。
     治疗药物可以是抗惊厥药物。在一些情况下，它可以是也对治疗疼痛有效的抗惊厥药物。治疗药物可以是例如乙酰唑胺 (Diamox)、卡马西平 ( 痛痉宁 )、氯巴詹 (Frisium)、氯硝西泮 ( 克诺平 /Rivotril)、氯氮 (Tranxene-SD)、地西泮 (Valium)、双丙戊酸钠 (Depakote)、乙琥胺 (Zarontin)、乙苯妥英 ( 皮加隆 )、非氨酯 (Felbatol)、磷苯妥英 (Cerebyx)、加巴喷丁 (Neurontin)、拉莫三嗪 (Lamictal)、左乙拉西坦 (Keppra)、劳拉西泮 (Ativan)、美芬妥英 ( 麦山妥英 )、美沙比妥 (Gemonil)、甲琥胺 ( 锡朗丁 )、甲醋唑胺 (Neptazane)、奥卡西平 (Trileptal)、苯巴比妥、苯妥英 ( 地兰丁 /Epanutin)、苯琥胺 ( 米浪丁 )、普加巴林 (Lyrica)、普里米酮 ( 麦苏林 )、丙戊酸钠 (Epilim)、司替戊醇 (stiripentol)(Diacomit)、噻加宾 (Gabitril)、托吡酯 ( 妥泰 )、三甲双酮 (Tridione)、丙戊酸 (Depakote/Convulex)、氨己烯酸 ( 喜保宁 )、唑尼沙胺 (Zonegran) 或盐酸头孢吡肟 ( 马斯平 )。因此本发明的组合物和方法包括使用一种或多种治疗药物与降低治疗药物副作用的磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 组合。
     本发明的一个实施方式是包含含有阿片物质 (opiate) 和磷酸化多酚的离子性复合物的组合物。在一些实施方式中，离子性复合物包括与阴离子磷酸化多酚缔合的阳离子阿片物质。在一些实施方式中，复合物包括阿片物质和多酚的盐。在一些实施方式中，离子性复合物为磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮 ) 和吗啡之间的离子性复合物。在一些实施方式中，离子性复合物为磷酸化槲皮素和羟考酮的离子性复合物。在一些实施方式中，离子性复合物为磷酸化槲皮素和氢可酮的离子性复合物。在一些实施方式中，离子性复合物为磷酸化槲皮素和芬太尼的离子性复合物。在一些实施方式中，离子性
     复合物为磷酸化槲皮素和左吗南 (levorphenol) 的离子性复合物。在一些实施方式中，离子性复合物为磷酸化槲皮素和氧吗啡酮的离子性复合物。本发明的另一实施方式为包含含有免疫抑制剂和磷酸化多酚的离子性复合物的组合物。在一些实施方式中，离子性复合物为磷酸化槲皮素和霉酚酸酯的离子性复合物。
     在一些实施方式中，阿片物质或免疫抑制剂与磷酸化多酚的离子性复合物为固体形式。在一些实施方式中，阿片物质或免疫抑制剂与磷酸化多酚的离子性复合物为晶体形式、无定形形式或晶体和无定形形式的混合物。在一些实施方式中，离子性复合物为包含水合的水的晶体或无定形形式。
     在一些实施方式中，离子性复合物存在于组合物中，其中一种或多种阿片物质或免疫抑制剂与磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素 ) 的摩尔比为大约 0.0001 ∶ 1 至 1 ∶ 1。非限制本发明的范围，免疫抑制剂或阿片物质与磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素 ) 的摩尔比可为大约 0.0001 ∶ 1 至大约 10 ∶ 1、或大约 0.001 ∶ 1 至大约 5 ∶ 1、或大约 0.01 ∶ 1 至大约 5 ∶ 1、或大约 0.1 ∶ 1 至大约 2 ∶ 1、或大约 0.2 ∶ 1 至大约 2 ∶ 1、或大约 0.5 ∶ 1 至大约 2 ∶ 1、或大约 0.1 ∶ 1 至大约 1 ∶ 1。
     在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用抗高血压药物。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用免疫抑制剂。治疗药物还可以是化学治疗药物、血管扩张剂、强心苷、利尿剂、支气管扩张药、皮质类固醇、镇静催眠剂、抗癫痫药、全身麻醉剂、骨骼肌松弛剂、抗精神抑制剂、抗高血脂药物 (anti-hyperlipidemicagent)、非甾体消炎药、抗糖尿病药物、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂或抗原虫药。可以明白的是，这些组之间存在一些交叉，例如一些主要具有免疫抑制作用的药物还具有其它的治疗作用，而一些主要具有非免疫抑制作用的药物还提供一定程度的止痛作用。本发明也包括这些治疗药物。其它合适的药物还可参见 Goodman andGilman 的 “The Pharmacological Basis of Therapeutics” Tenth Edition， Hardman， Limbird 和 Gilman 编辑或 the Physician’ s Desk Reference，其全部在此引入作为参考。
     在一些实施方式中，治疗药物为免疫调节剂，例如免疫抑制剂，如钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用环孢菌素 A(CsA)。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用他克莫司。在一些实施方式中，钙调磷酸酶抑制剂为他克莫司类似物。在一些实施方式中，他克莫司类似物选自美立霉素、 31-O- 去甲 -FK506、 L-683， 590、 L-685， 818、 32-O-(1- 羟基乙基吲哚 -5- 基 ) 子囊霉素、子囊霉素、 C 18-OH- 子囊霉素、 9- 脱氧 -31-O- 去甲 -FK506、 L-688， 617、 A-119435、 AP1903、雷帕霉素、地塞米松 -FK506 异二聚体、 13-O- 去甲他克莫司和 FK 506- 右旋糖酐偶联物。在一些实施方式中，免疫抑制剂为西罗莫司、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素、泼尼松或 voclosporin。
     V. 组合物
     本发明的一个方面提供了包括降低或消除一种或多种物质的副作用的磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的组合物。在一些实施方式中，该物质为与磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 共同施用的治疗药物。此处使用的 “共同施用” 、 “与 ...... 组合施用” 及它们的语法上等同的术语包括向动物施用两种或更多种药物，从而使得两种药物和 / 或它们的代谢物同时存在于动物体内。共同施用包括以独立的组合物同时施用、以独立的组合物在不同的时间施用或以两种药物都存在的组合物施用及其组合。
     在一些实施方式中，本发明提供了包含治疗药物和降低或消除治疗药物的副作用的物质的组合的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了进一步包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物适于口服服用。在一些实施方式中，药物组合物适于经皮施用。在一些实施方式中，药物组合物适于注射。其它的施用形式也与在此描述的本发明的药物组合物的实施方式相容。
     在一些实施方式中，副作用的降低或消除是通过磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 和 / 或其代谢物对 BTB 转运蛋白的调节。在一些实施方式中， BTB 转运蛋白为 ABC 转运蛋白。在一些实施方式中， BTB 转运蛋白调节剂为 BTB 转运蛋白激活剂。在一些实施方式中， BTB 转运蛋白调节剂为 P-gP 调节剂。
     在一些实施方式中，副作用调节剂包括作为 BTB 转运蛋白调节剂的磷酸化多酚和 / 或其代谢物。在其它实施方式中，副作用调节剂包括通过非 BTB 转运蛋白介导机制降低治疗药物副作用或通过 BTB 转运蛋白介导机制和非 BTB 转运蛋白介导机制降低治疗药物的副作用的磷酸化多酚和 / 或其代谢物。在一些使用磷酸化多酚的实施方式中，磷酸化多酚为磷酸化吡喃酮类似物，例如磷酸化类黄酮。在一些使用磷酸化多酚的实施方式中，磷酸化多酚选自磷酸化槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化黄酮、磷酸化 5， 7- 二羟黄酮、磷酸化 5， 7， 4’ - 三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化香叶木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化紫杉叶素、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化鸡豆黄素 A、磷酸化儿茶素和磷酸化表儿茶素。在一些使用多酚的实施方式中，多酚为磷酸化黄酮醇。在某些实施方式中，磷酸化黄酮醇选自磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化高良姜精和磷酸化莰非醇或其组合。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化高良姜精。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化莰非醇。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化非瑟酮。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为槲皮素 -3’ -O- 磷酸。
     在其中降低的副作用为治疗药物的副作用的实施方式中，该副作用选自困倦、注意力下降、性功能紊乱、睡眠障碍、习惯化、依赖、情绪改变、呼吸抑制、恶心、呕吐、食欲下降、疲乏、精力下降、头晕、记忆损害、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神损害、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛性抽搐、内分泌病及其组合。在一些实施方式中，降低的治疗药物的副作用选自注意力下降和睡眠障碍。在一些实施方式中，降低的治疗药物的副作用为注意力下降。在一些实施方式中，降低的治疗药物的副作用为睡眠障碍。在一些实施方式中，副作用是选自肾毒性、肾功能损害、肌酸酐增加、尿路感染、少尿、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症综合征或排尿障碍和在此提到的其它效应及其组合的肾脏和 / 或泌尿生殖系统副作用。在一些实施方式中，副作用是选自肝坏死、肝毒性、脂肪肝、静脉闭塞性肝病、腹泻、恶心、便秘、呕吐、消化不良、厌食和 LFT 异常和在此提到的其它作用及其组合的肝、胰腺和 / 或胃肠副作用。
     在一些实施方式中，治疗药物为免疫抑制剂。免疫抑制剂可为例如钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司或他克莫司类似物。免疫抑制剂可为例如西罗莫司、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素、泼尼松或 voclosporin。在一些实施方式中，治疗药物为选自抗病毒剂、抗生素、抗肿瘤剂、安非他明类、抗高血压药物、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素、降血脂药物、降血糖药物、大麻素类、抗抑郁药物、抗精神抑制剂和抗感染药物的物质。在一些实施方式中，治疗药物为抗高血压药。在一些实施方式中，治疗药物为抗感染药物。
     在一些实施方式中，本发明提供了包含治疗药物和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的组合物，其中当向动物施用该组合物时，治疗药物的存在量足以发挥治疗效果且磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 和 / 或其代谢物的存在量足以与没有磷酸化多酚时的副作用相比以可测量量降低治疗药物的副作用。在一些实施方式中，治疗药物的副作用与没有磷酸化多酚时的副作用相比平均降低至少大约 1、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70、 75、 80、 85、 90、 95 或多于 95％。在一些实施方式中，治疗药物的副作用与没有磷酸化多酚时的副作用相比平均降低至少大约 5％。在一些实施方式中，治疗药物的副作用与没有磷酸化多酚时的副作用相比平均降低至少大约 10％。在一些实施方式中，治疗药物的副作用与没有磷酸化多酚时的副作用相比平均降低至少大约 15％。在一些实施方式中，治疗药物的副作用与没有磷酸化多酚时的副作用相比平均降低至少大约 20％。在一些实施方式中，治疗药物的副作用与没有磷酸化多酚时的副作用相比基本消除。此处使用的 “基本消除” 包括当与磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 组合使用时非可测量的或非统计显著的治疗药物的副作用。
     “氧代” 是指＝ O 基团。
     “磷酸化的” 是指化合物包含至少一个磷酸基团或磷酸部分。磷酸基团包括在此描述的 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z 基团。 “磷酸化” 是指产生磷酸化化合物的反应。在此描述的磷酸化化合物包括在多酚、多羟基芳香化合物或类黄酮上具有糖 - 磷酸的化合物。例如，磷酸化化合物包括具有肌醇磷酸基团的化合物。 WO 96/21440 中描述了向类黄酮加入糖磷酸基团。
     “亚磺酰基” 是指 -S( ＝ O)-R 基团，其中 R 选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基 ( 通过环碳连接 ) 和杂脂环基 ( 通过环碳连接 )。
     “磺酰基” 是指 -S( ＝ O)2-R 基团，其中 R 选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基 ( 通过环碳连接 ) 和杂脂环基 ( 通过环碳连接 )。
     “磺酰胺基” 是指 -S( ＝ O)2-NRR 基团，其中 R 独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基 ( 通过环碳连接 ) 和杂脂环基 ( 通过环碳连接 )。“砜基 (sulfoxyl)” 是指 -S( ＝ O)2OH 基团。
     “磺酸基” 是指 -S( ＝ O)2-OR 基团，其中 R 选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基 ( 通过环碳连接 ) 和杂脂环基 ( 通过环碳连接 )。
     “氰硫基” 是指 -CNS 基团。
     “硫代” 是指＝ S 基团。
     “取代的” 是指所涉及的基团可被单独和独立地选自酰基、烷基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、糖、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、酯、硫代羰基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、硝基、全卤代烷基、全氟代烷基、磷酸、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基，磺酰胺基、砜基、磺酸基和氨基 ( 包括单和二取代的氨基 ) 及其保护的衍生物的一个或多个基团取代。取代基自身可被取代，例如环烷基取代基的一个或多个环碳可被卤素取代等。可形成上述取代基的保护衍生物的保护基是本领域普通技术人员已知的，并可在例如上述的 Greene 和 Wuts 的参考文献中发现。
     此处的化合物可具有一个或多个手性中心，且各中心可为 R 或 S 构型。此处的化合物包括所有的非对应异构体、对映异构体和差向异构体及其合适的混合物。如果想要的话，立体异构体可通过本领域已知的方法获得，例如通过手性色谱柱分离立体异构体。此处描述的方法和制剂包括使用具有式 (I) 结构的化合物的 N- 氧化物、结晶形式 ( 还被称为多晶型物 ) 或药学上可接受的盐以及具有相同类型的活性的这些化合物的活性代谢物。此外，此处描述的化合物还以非溶剂化物和与药学上可接受的溶剂 ( 例如水、乙醇等 ) 形成的溶剂化物形式存在。此处给出的化合物的溶剂化物形式也包括在本发明中。
     本发明的磷酸化吡喃酮类似物包括式 I 的化合物及其药学上 / 兽医学上可接受的盐或酯，其中，该化合物包括至少一个磷酸基，

    式I
     其中 X 为 O、 S 或 NR’ ，其中 R’ 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、或 C3-C10 环烷基；
     R1 和 R2 独立地为氢、羟基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C4-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；
     R3 和 R4 独立地为氢、羟基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰
     基、烷氧基、胺、芳基、 C4-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；
     或 R3 和 R4 一起形成 C5-C10 杂环基、 C5-C10 环烷基、芳基或杂芳基；和
     W 和 Y 独立地为氢、甲基、乙基、烷基、糖或阳离子，和 Z 为多价阳离子。
     在一些实施方式中， X 为 O。
     在其它实施方式中， X 为 S。
     在再其它实施方式中， X 为 NR’ 。
     在一些实施方式中， R’ 为氢。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R’ 为取代的芳基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R’ 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R’ 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R’ 为取代的 C3-C10 环烷基。
     在一些实施方式中， R1 为氢。在一些实施方式中， R1 为任选地取代的 C1-C10 烷基、羟基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些其它的实施方式中， R1 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R1 为羧基。在一些实施方式中， R1 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R1 为取代的糖基。在一些实施方式中， R1 为未取代的酯。在一些实施方式中， R1 为取代的酯。在一些实施方式中， R1 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R1 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R1 为硝基。在一些实施方式中， R1 为卤素。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R1 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R1 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R1 为未取代的胺。在一些实施方式中， R1 为取代的胺。在一些实施方式中， R1 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R1 为取代的芳基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R1 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R1 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R1 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R1 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R1 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R1 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R1 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R1 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中，当 R1 为芳基时，它是单环的。在一些实施方式中，当 R1 为芳基时，它是双环的。在一些实施方式中，当 R1 为杂芳基时，它是单环的。在一些实施方式中，当 R1 为杂芳基时，它是双环的。
     在一些实施方式中， R2 为氢。在一些实施方式中， R2 为羟基。在一些实施方式中， R2 为任选地取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C1-C10 烷基。在其它的一些实施方式中， R2 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R2 为羧基。在一些实施方式中， R2 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R2 为取代的糖基。在一些实施方式中， R2 为未取代的酯。在一些实施方式中， R2 为取代的酯。在一些实施方式中， R2 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R2 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R2 为硝基。在一些实施方式中， R2 为卤素。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R2 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R2 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R2 为未取代的胺。在一些实施方式中， R2 为取代的胺。在一些实施方式中， R2 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R2 为取代的芳基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R2 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R2 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R2 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R2 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R2 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R2 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R2 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R2 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R3 为氢。在一些实施方式中， R3 为任选地取代的 C1-C10 烷基、羟基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C1-C10 烷基。在其它的一些实施方式中， R3 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R3 为羧基。在一些实施方式中， R3 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R3 为取代的糖基。在一些实施方式中， R3 为未取代的酯。在一些实施方式中， R3 为取代的酯。在一些实施方式中， R3 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R3 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R3 为硝基。在一些实施方式中， R3 为卤素。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R3 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R3 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R3 为未取代的胺。在一些实施方式中， R3 为取代的胺。在一些实施方式中， R3 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R3 为取代的芳基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R3 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R3 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R3 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R3 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R3 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R3 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R3 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R3 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R4 为氢。在一些实施方式中， R4 为任选地取代的 C1-C10 烷基、羟基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C1-C10 烷基。在其它的一些实施方式中， R4 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R4 为羧基。在一些实施方式中， R4 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R4 为取代的糖基。在一些实施方式中， R4 为未取代的酯。在一些实施方式中， R4 为取代的酯。在一些实施方式中， R4 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R4 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R4 为硝基。在一些实施方式中， R4 为卤素。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R4 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R4 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R4 为未取代的胺。在一些实施方式中， R4 为取代的胺。在一些实施方式中， R4 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R4 为取代的芳基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C4-C10 杂环基。在一些实施方式中， R4 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R4 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R4 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R4 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R4 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R4 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R4 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R4 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成未取代的 C5-C10 杂环基。在其它实施方式中， R3 和 R4 一起形成取代的 C5-C10 杂环基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成未取代的 C5-C10 环烷基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成取代的 C5-C10 环烷基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成未取代的芳基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成取代的芳基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R3 和 R4 一起形成取代的杂芳基。
     在各种不同的实施方式中， W 为氢。在各种不同的实施方式中， W 为未取代的甲基。在各种不同的实施方式中， W 为取代的甲基。在各种不同的实施方式中， W 为未取代的乙基。在各种不同的实施方式中， W 为取代的乙基。在各种不同的实施方式中， W 为未取代的烷基。在各种不同的实施方式中， W 为取代的烷基。在各种不同的实施方式中， W 为未取代的糖基。在各种不同的实施方式中， W 为取代的糖基。在各种不同的实施方式中， W 为钾。在各种不同的实施方式中， W 为钠。在各种不同的实施方式中， W 为锂。在各种不同的实施方式中， Y 为氢。在各种不同的实施方式中， Y 为未取代的甲基。在各种不同的实施方式中， Y 为取代的甲基。在各种不同的实施方式中， Y 为未取代的乙基。在各种不同的实施方式中， Y 为取代的乙基。在各种不同的实施方式中， Y 为未取代的烷基。在各种不同的实施方式中， Y为取代的烷基。在各种不同的实施方式中， Y 为未取代的糖基。在各种不同的实施方式中， Y 为取代的糖基。在不同的实施方式中， Y 为钾。在各种不同的实施方式中， Y 为钠。在各种不同的实施方式中， Y 为锂。
     在各种不同的实施方式中， Z 为钙。在各种不同的实施方式中， Z 为镁。在各种不同的实施方式中， Z 为铁。
     式 I 的化合物中的 2， 3 键可为饱和的或不饱和的。
     在本发明的一些实施方式中，式 I 的磷酸化吡喃酮类似物具有式 II 的结构，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式 II
     其中 X、 R1、 R2、 W、 Y 和 Z 为式 I 中限定的那样；
     X1、 X2、 X3 和 X4 独立地为 CR5、 O、 S或N；
     各 R5 独立地为氢、羟基、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， X1 为 CR5。
     在其它实施方式中， X1 为 O。
     在再其它实施方式中， X1 为 S。
     在另一些实施方式中， X1 is N。
     在一些实施方式中， X2 为 CR5。
     在其它实施方式中， X2 为 O。
     在再其它实施方式中， X2 为 S。
     在另一些实施方式中， X2 为 N。
     在一些实施方式中， X3 为 CR5。
     在其它实施方式中， X3 为 O。
     在再其它实施方式中， X3 为 S。
     在另一些实施方式中， X3 为 N。在其它实施方式中， X4 为 CR5。在一些实施方式中， X4 为 O。在再其它实施方式中， X4 为 S。在一些实施方式中， X4 为 N。在一些实施方式中， X1、 X2、 X3 和 X4 为 CR5。在一些实施方式中， X1 和 X3 为 CR5 且 X2 和 X4 为 N。在一些实施方式中， X2 和 X4 为 CR5 且 X1 和 X3 为 N。在一些实施方式中， X2 和 X3 为 CR5 且 X1 和 X4 为 N。在各种不同的实施方式中， R1 为下式之一：
    其中 R16 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖基、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；
     R17 为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂肪酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基或 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；
     各 R18 和 R21 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；
     R19 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、任选地取代的 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；
     s 为 0、 1、 2 或 3 的整数；和
     n 为 0、 1、 2、 3 或 4 的整数。
     在一些实施方式中， R16 为氢。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R16 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R16 为取代的糖基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R16 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R16 为取代的芳基。
     在一些实施方式中， R16 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R16 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R16 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R16 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R16 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R16 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R16 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R16 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R16 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中， R17 为氢。在一些实施方式中， R17 为羟基。在一些实施方式中， R17 为甲醛基。在一些实施方式中， R17 为未取代的胺。在一些实施方式中， R17 为取代的胺。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R17 为羧基。在一些实施方式中， R17 为未取代的糖。在一些实施方式中， R17 为取代的糖。在一些实施方式中， R17 为未取代的酯。在一些实施方式中， R17 为取代的酯。在一些实施方式中， R17 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R17 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R17 为硝基。在一些实施方式中， R17 为卤素。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R17 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R17 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R17 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R17 为取代的芳基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R17 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R17 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R17 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R17 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R17 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R17 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R17 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R17 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R18 为氢。在一些实施方式中， R18 为羟基。在一些实施方式中， R18 为甲醛基。在一些实施方式中， R18 为未取代的胺。在一些实施方式中， R18 为取代的胺。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R18 为羧基。在一些实施方式中， R18 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为未取代的酯。在一些实施方式中， R18 为取代的酯。在一些实施方式中， R18 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R18 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R18 为硝基。在一些实施方式中， R18 为卤素。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R18 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R18 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R18 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R18 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R18 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R18 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R18 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R18 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R19 为氢。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R19 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R19 为取代的糖基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R19 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R19 为取代的芳基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R19 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R19 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R19 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R19 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R19 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R19 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R19 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R19 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中， R21 为氢。在一些实施方式中， R21 为羟基。在一些实施方式中， R21 为甲醛基。在一些实施方式中， R21 为未取代的胺。在一些实施方式中， R21 为取代的胺。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R21 为羧基。在一些实施方式中， R21 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R21 为取代的糖基。在一些实施方式中， R21 为未取代的酯。在一些实施方式中， R21 为取代的酯。在一些实施方式中， R21 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R21 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R21 为硝基。在一些实施方式中， R21 为卤素。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R21 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R21 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R21 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R21 为取代的芳基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R21 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R21 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R21 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R21 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R21 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R21 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R21 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R21 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， s 为整数 0。在一些实施方式中， s 为整数 1。在一些实施方式中， s 为整数 2。在一些实施方式中， s 为整数 3。
     在一些实施方式中， n 为整数 0。在一些实施方式中， n 为整数 1。在一些实施方式中， n 为整数 2。在一些实施方式中， n 为整数 3。在一些实施方式中， n 为整数 4。
     在各种不同的实施方式中， W 和 Y 独立地为钾、钠或锂。
     在各种不同的实施方式中， Z 为钙、镁或铁。
     在本发明的各种不同的实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物为路线 I 中显示的式 III、 IV、 V 或 VI 的磷酸化吡喃酮类似物，其中该化合物包含至少一个磷酸基。
    路线 I. 式 II 的示例性的亚类
     在其中式 II 的化合物的 X1、 X2、 X3 和 X4 为 CR5 的本发明的一些实施方式中，所述化合物为式 III 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 III
     其中 X、 R1、 R2、 W、 Y 和 Z 为式 I 和式 II 中限定的那样；
     R6、 R7、 R8 和 R9 独立地为氢、羟基、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷
     基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R6 为氢。在一些实施方式中， R6 为羟基。在一些实施方式中， R6 为甲醛基。在一些实施方式中， R6 为未取代的胺。在一些实施方式中， R6 为取代的胺。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R6 为羧基。在一些实施方式中， R6 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R6 为取代的糖基。在一些实施方式中， R6 为未取代的酯。在一些实施方式中， R6 为取代的酯。在一些实施方式中， R6 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R6 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R6 为硝基。在一些实施方式中， R6 为卤素。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R6 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R6 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R6 为取代的芳基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R6 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R6 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R6 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R6 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R6 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R6 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R7 为氢。在一些实施方式中， R7 为羟基。在一些实施方式中， R7 为甲醛基。在一些实施方式中， R7 为未取代的胺。在一些实施方式中， R7 为取代的胺。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R7 为羧基。在一些实施方式中， R7 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R7 为取代的糖基。在一些实施方式中， R7 为未取代的酯。在一些实施方式中， R7 为取代的酯。在一些实施方式中， R7 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R7 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R7 为硝基。在一些实施方式中， R7 为卤素。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R7 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R7 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R7 为取代的芳基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R7 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R7 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中，R7 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R7 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R7 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R7 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R8 为氢。在一些实施方式中， R8 为羟基。在一些实施方式中， R8 为甲醛基。在一些实施方式中， R8 为未取代的胺。在一些实施方式中， R8 为取代的胺。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R8 为羧基。在一些实施方式中， R8 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R8 为取代的糖基。在一些实施方式中， R8 为未取代的酯。在一些实施方式中， R8 为取代的酯。在一些实施方式中， R8 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R8 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R8 为硝基。在一些实施方式中， R8 为卤素。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R8 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R8 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R8 为取代的芳基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R8 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R8 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R8 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R8 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R8 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R8 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R9 为氢。在一些实施方式中， R9 为羟基。在一些实施方式中， R9 为甲醛基。在一些实施方式中， R9 为未取代的胺。在一些实施方式中， R9 为取代的胺。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R9 为羧基。在一些实施方式中， R9 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R9 为取代的糖基。在一些实施方式中， R9 为未取代的酯。在一些实施方式中， R9 为取代 R9 为取代的酰氧基。的酯。在一些实施方式中， R9 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中，在一些实施方式中， R9 为硝基。在一些实施方式中， R9 为卤素。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R9 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R9 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R9 为取代的芳基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R9 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R9 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R9 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R9 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R9 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R9 为 -OPO3Z。
     在本发明的各种不同的实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 VII 的磷酸化吡喃酮类似物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 VII 其中 R2、 R16、 R17、 R18 和 s 为式 II 中限定的那样， R6、 R7、 R8 和 R9 为式 III 中限定的那样。

    在本发明的其它实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 VIII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 VIII 其中 R2、 R16、 R18、 R19 和 s 为式 II 中限定的那样， R6、 R7、 R8 和 R9 为式 III 中限定的那样。在本发明的一些实施方式中，式 II 的磷酸化吡喃酮类似物为式 IX 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 IX
     其中 R2、 R16、 R18、 R19 和 s 如式 II 中所限定的那样；和
     R6、 R7、 R8 和 R9 独立地为氢、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。在这一实施方式中， R6-R9 均不是 OH。
     在一些实施方式中， R6 为氢。在一些实施方式中， R6 为甲醛基。在一些实施方式中， R6 为未取代的胺。在一些实施方式中， R6 为取代的胺。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R6 为羧基。在一些实施方式中， R6 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R6 为取代的糖基。在一些实施方式中， R6 为未取代的酯。在一些实施方式中， R6 为取代的酯。在一些实施方式中， R6 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R6 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R6 为硝基。在一些实施方式中， R6 为卤素。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R6 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R6 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R6 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R6 为取代的芳基。在一些实
    施方式中， R6 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R6 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R6 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R6 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R6 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R6 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R6 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R6 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R7 为氢。在一些实施方式中， R7 为甲醛基。在一些实施方式中， R7 为未取代的胺。在一些实施方式中， R7 为取代的胺。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R7 为羧基。在一些实施方式中， R7 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R7 为取代的糖基。在一些实施方式中， R7 为未取代的酯。在一些实施方式中， R7 为取代的酯。在一些实施方式中， R7 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R7 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R7 为硝基。在一些实施方式中， R7 为卤素。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R7 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R7 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R7 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R7 为取代的芳基。在一些实施方式中， R7 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R7 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R7 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R7 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R7 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R7 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R7 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R7 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R8 为氢。在一些实施方式中， R8 为羟基。在一些实施方式中， R8 为甲醛基。在一些实施方式中， R8 为未取代的胺。在一些实施方式中， R8 为取代的胺。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R8 为羧基。在一些实施方式中， R8 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R8 为取代的糖基。在一些实施方式中， R8 为未取代的酯。在一些实施方式中， R8 为取代的酯。在一些实施方式中， R8 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R8 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R8 为硝基。在一些实施方式中， R8 为卤素。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R8 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R8 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R8 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R8 为取代的芳基。在一些实施方式中， R8 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R8 为未取代的杂芳基、在一些实施方式中， R8 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R8 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R8 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R8 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R8 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R8 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R9 为氢。在一些实施方式中， R9 为甲醛基。在一些实施方式中， R9 为未取代的胺。在一些实施方式中， R9 为取代的胺。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R9 为羧基。在一些实施方式中， R9 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R9 为取代的糖基。在一些实施方式中， R9 为未取代的酯。在一些实施方式中， R9 为取代的酯。在一些实施方式中， R9 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R9 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R9 为硝基。在一些实施方式中， R9 为卤素。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R9 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R9 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R9 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R9 为取代的芳基。在一些实施方式中， R9 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R9 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R9 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R9 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R9 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R9 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R9 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R9 为 -OPO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 X 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式X
     其中 R2、 R16、 R18 和 R19 为式 II 中限定的那样，和 R7 和 R9 为式 III 中限定的那样。
     在本发明的另一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XI 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XI
     其中 R2、 R16、 R18 和 R19 为式 II 中限定的那样， R6、 R7 和 R9 为式 III 中限定的那样。
     在本发明的一些实施方式中，下式 VIII-A、 VIII-B 和 VIII-C 的化合物可用在本发明的方法中，其中各 Rc 和 Rd 独立地为氢、 -OPO3WY、 -OPO3Z、 -OCH2OPOWY 或 -OCH2OPO3Z，其中 W 和 Y 为氢、甲基、乙基、烷基、糖、锂、钠或钾，和 Z 为钙、镁或铁。

    式 VIII-A 式 VIII-B 式 VIII-C
     在发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言，使用其中包含至少一个磷酸基的化合物。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 和 Rd 为氢。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -OPO3WY 和 Rd 为氢。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -OPO3WY 和 Rd 为 -OPO3WY。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢和 -OPO3WY 的混合，和 Rd 为 -OPO3WY。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢，和 Rd 为氢和 -OPO3Z 的混合。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -OPO3Z 和 Rd 为氢。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -OPO3Z 和 Rd 为 -OPO3Z。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢和 -OPO3Z 的混合物，和 Rd 为 -OPO3Z。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢和 Rd 为氢和 -OPO3Z 的混合。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -CH2OPO3Z 和 Rd 为氢。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为 -CH2OPO3Z 和 Rd 为 -CH2OPO3Z。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢和 -CH2OPO3Z
     的混合和 Rd 为 -CH2OPO3Z。在本发明的一些实施方式中，对于式 VIII-A、 VIII-B 或 VIII-C 的化合物而言， Rc 为氢和 Rd 为氢和 -CH2OPO3Z 的混合。
     在本发明的另一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XII 其中 R2、 R16、 R18 和 R19 为式 II 中限定的那样，和 R6、 R8 和 R9 为式 III 中限定的那样。在本发明的另一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XIII 的化合物，其中，该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XIII
     其中 X、 R18 和 R19 为式 II 中限定的那样，和 R6、 R7 和 R9 为式 III 中限定的那样。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XIV 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XIV
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XV 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XV
     其中 R18、 R19 和 n 为式 II 中限定的那样。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XVI 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XVI
     其中 R18、 R19、 R21 和 n 为式 II 中限定的那些；
     R20 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、任选地取代的 C3-C10
     环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；和
     W 和 Y 独立地为氢、甲基、乙基、烷基、糖或阳离子，和 Z 为多价阳离子。
     在一些实施方式中， R20 为氢。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R20 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XVII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式 XVII
     其中 R18 为式 II 中限定的那些；和
     R20 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、任选地取代的 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在一些实施方式中， R20 为氢。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10
     芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R20 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XVIII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式 XVIII
     其中 R18 和 R19 为式 II 中限定的那些；
     其中各 R22 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
     t 为整数 0、 1、 2、 3 或 4。
     在一些实施方式中， R22 为氢。在一些实施方式中， R22 为羟基。在一些实施方式中， R22 为甲醛基。在一些实施方式中， R22 为未取代的胺。在一些实施方式中， R22 为取代的胺。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R22 为羧基。在一些实施方式中， R22 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R22 为取代的糖基。在一些实施方式中， R22 为未取代的酯。在一些实施方式中， R22 为取代的酯。在一些实施方式中， R22 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R22 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R22 为硝基。在一些实施方式中， R22 为卤素。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R22 为未取
     代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R22 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R22 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R22 为取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R22 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R22 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R22 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R22 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R22 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R22 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， t 为整数 0。在一些实施方式中， t 为整数 1。在一些实施方式中， t 为整数 2。在一些实施方式中， t 为整数 3。在一些实施方式中， t 为整数 4。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XIX 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式 XIX
     其中 R18 和 R19 为式 II 中限定的那些；
     其中各 R22 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
     m 为整数 0、 1 或 2。
     在一些实施方式中， m 为整数 0。在一些实施方式中， m 为整数 1。在一些实施方式中， m 为整数 2。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XX 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XX
     其中 R18 和 R19 为式 II 中限定的那些；
     其中各 R22 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
    p 为整数 0、 1、 2 或 3。
     在一些实施方式中， R22 为氢。在一些实施方式中， R22 为羟基。在一些实施方式中， R22 为甲醛基。在一些实施方式中， R22 为未取代的胺。在一些实施方式中， R22 为取代的胺。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R22 为羧基。在一些实施方式中， R22 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R22 为取代的糖基。在一些实施方式中， R22 为未取代的酯。在一些实施方式中， R22 为取代的酯。在一些实施方式中， R22 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R22 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R22 为硝基。在一些实施方式中， R22 为卤素。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C6-C10 烷芳基
    酰基。在一些实施方式中， R22 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R22 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R22 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R22 为取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R22 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R22 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R22 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R22 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R22 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R22 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R22 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R22 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， p 为整数 0。在一些实施方式中， p 为整数 1。在一些实施方式中， p 为整数 2。在一些实施方式中， p 为整数 3。在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXI 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式 XXI
     其中 R18 和 R21 为式 II 中限定的那些；和
     R20 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、任选地取代的 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在一些实施方式中， R20 为氢。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R20 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XXII
     其中 R18 和 R21 为式 II 中限定的那些；
     其中 X5 为 C1 至 C4 的基团，在化合价允许的情况下，任选地被 O、 S、 NR23 或 NR23R23 中断，从而形成芳香或非芳香环；
     各 R23 独立地为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、酰氧基、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、 C5-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在一些实施方式中， R23 为氢。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R23 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R23 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R23 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R23 为取代的糖基。在一些实施方式中， R23 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R23 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R23 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R23 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R23 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R23 为取代的芳基。在一些实施方式中， R23 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R23 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R23 为取代的杂芳基。在一
    些实施方式中， R23 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R23 为取代的 C3-C10 环烷基。
     在一些实施方式中，式 III 的磷酸化吡喃酮一类似物为式 XXIII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式 XXIII
     其中 R20 为氢、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、糖、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、任选地取代的 C3-C10 环烷基、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；
     Het 为 3 至 10 元的任选地取代的单环或双环杂芳环或杂脂族环系统，包含 1、 2、 3、 4 或 5 个选自 O、 S 和 N 的杂原子，条件是其中两个相邻的环原子不能是 O 或 S，其中该环系统是不饱和的、部分饱和的或饱和的，其中任何数目的环原子在化合价允许时带有取代基，该取代基选自氢、羟基、甲醛基、烷基甲醛基 (alkylcarboxyaldehyde)、亚胺基、 C1-C10 烷基、 C1-C10 炔基、 C1-C10 烯基、羧基、糖、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C5-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、杂芳基、 C5-C10 杂环基、 C5-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
     W 和 Y 独立地为氢、甲基、乙基、烷基、糖或阳离子，和 Z 为多价阳离子。
     在一些实施方式中， R20 为氢。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R20 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为取代的糖基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R20 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R20 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R20 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R20 为 -PO3WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4WY。在一些实施方式中， R20 为 -CH2PO4Z。在一些实施方式中， R20 为 -PO3Z。
     在一些实施方式中， Het 为下式中之一：

    其中各 R18 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；
     s 为 0、 1、 2 或 3 的整数；和
     n 为整数 0、 1、 2、 3 或 4。
     在一些实施方式中， R18 为氢。在一些实施方式中， R18 为羟基。在一些实施方式中， R18 为甲醛基。在一些实施方式中， R18 为未取代的胺。在一些实施方式中， R18 为取代的胺。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R18 为羧基。在一些实施方式中， R18 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为取代的糖基。在一些实施方式中， R18 为未取代的酯。在一些实施方式中， R18 为取代的酯。在一些实施方式中， R18 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R18 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R18 为硝基。在一些实施方式中， R18 为卤素。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R18 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R18 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R18 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为取代的芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实
    施方式中， R18 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R18 为未取代的杂芳基。在一些实施方式中， R18 为取代的杂芳基。在一些实施方式中， R18 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R18 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R18 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R18 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R18 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R18 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， n 为整数 0。在一些实施方式中， n 为整数 1。在一些实施方式中， n 为整数 2。在一些实施方式中， n 为整数 3。在一些实施方式中， n 为整数 4。
     在一些实施方式中， s 为整数 0。在一些实施方式中， s 为整数 1。在一些实施方式中， s 为整数 2。在一些实施方式中， s 为整数 3。
     在本发明的一些实施方式中，式 II 的磷酸化吡喃酮类似物为式 IV 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式 IV
     其中 X、 X2、 X4、 R’ 、 R1、 R2、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样；和
     R10 和 R11 独立地为氢、羟基、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R10 为氢。在一些实施方式中， R10 为羟基。在一些实施方式中， R10 为甲醛基。在一些实施方式中， R10 为未取代的胺。在一些实施方式中， R10 为取代的胺。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R10 为羧基。在一些实施方式中， R10 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R10 为取代的糖基。在一些实施方式中， R10 为未取代的酯。在一些实施方式中， R10 为取代的酯。在一些实施方式中， R10 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R10
    为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R10 为硝基。在一些实施方式中， R10 为卤素。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R10 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R10 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R10 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R10 为取代的芳基。在一些实施方式中， R10 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R10 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R10 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R10 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R10 为取代的C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R10 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R10 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R10 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R10 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R11 为氢。在一些实施方式中， R11 为羟基。在一些实施方式中， R11 为甲醛基。在一些实施方式中， R11 为未取代的胺。在一些实施方式中， R11 为取代的胺。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R11 为羧基。在一些实施方式中， R11 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R11 为取代的糖基。在一些实施方式中， R11 为未取代的酯。在一些实施方式中， R11 为取代的酯。在一些实施方式中， R11 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R11 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R11 为硝基。在一些实施方式中， R11 为卤素。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R11 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R11 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R11 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R11 为取代的芳基。在一些实施方式中， R11 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R11 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R11 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R11 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R11 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R11 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R11 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R11 为 -OPO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 IV 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXIV 或式 XXV 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：
    式 XXIV 式 XXV
     其中 R18、 R19 和 n 为式 II 中限定的那样。
     在本发明的一些实施方式中，式 IV 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXVI 或式 XXVII 中的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

     式 XXVI 式 XXVII
     其中 R2、 R5、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R10 和 R11 为式 IV 中限定的那样；
     R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；
     其中各 R18 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
    n 为整数 0、 1、 2、 3 或 4。
     在本发明的一些实施方式中，式 IV 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXVIII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XXVIII
     其中 R2、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R10 和 R11 为式 IV 中限定的那样；
     R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z ；
     其中各 R18 独立地为氢、羟基、甲醛基、胺、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、烷基、磷酸、芳基、杂芳基、 C3-C10 杂环基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z ；和
     n 为整数 0、 1、 2、 3 或 4。
     在本发明的一些实施方式中，式 II 的磷酸化吡喃酮类似物为式 V 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

     式V
     其中 X、 X1、 X4、 R’ 、 R1、 R2、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样；和
     R12 和 R13 独立地为氢、羟基、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R12 为氢。在一些实施方式中， R12 为羟基。在一些实施方式中， R12 为甲醛基。在一些实施方式中， R12 为未取代的胺。在一些实施方式中， R12 为取代的胺。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R12 为取代的 R12 为羧基。在一些实施方式中， R12 为未取代的糖基。在 C2-C10 烯基。在一些实施方式中，一些实施方式中， R12 为取代的糖基。在一些实施方式中， R12 为未取代的酯。在一些实施方式中， R12 为取代的酯。在一些实施方式中， R12 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R12 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R12 为硝基。在一些实施方式中， R12 为卤素。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰
    基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R12 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R12 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R12 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R12 为取代的芳基。在一些实施方式中， R12 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R12 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R12 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R12 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R12 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R12 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R12 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R12 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R13 为氢。在一些实施方式中， R13 为羟基。在一些实施方式中， R13 为甲醛基。在一些实施方式中， R13 为未取代的胺。在一些实施方式中， R13 为取代的胺。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C1-C10 烷 R13 为取代的 C2-C10 基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中，炔基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R13 为取代的 R13 为羧基。在一些实施方式中， R13 为未取代的糖基。在 C2-C10 烯基。在一些实施方式中，一些实施方式中， R13 为取代的糖基。在一些实施方式中， R13 为未取代的酯。在一些实施方式中， R13 为取代的酯。在一些实施方式中， R13 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R13为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R13 为硝基。在一些实施方式中， R13 为卤素。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R13 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R13 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R13 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R13 为取代的芳基。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R13 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R13 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R13 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R13 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R13 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R13 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R13 为 -OPO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 V 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXIX 或式 XXX 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XXIX 式 XXX 其中 R2、 R5、 R18、 n、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R12 和 R13 为式 V 中限定的那样；和 R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 V 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXXI 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XXXI 其中 R2、 R18、 n、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R12 和 R13 为式 V 中限定的那样；和 R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 II 的磷酸化吡喃酮类似物为式 VI 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 VI
     其中 X、 X1、 X3、 R’ 、 R1、 R2、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样；和
     R14 和 R15 独立地为氢、羟基、甲醛基、氨基、 C1-C10 烷基、 C2-C10 炔基、 C2-C10 烯基、羧基、糖、酯、酰氧基、硝基、卤素、 C1-C10 脂族酰基、 C6-C10 芳香酰基、 C6-C10 芳烷基酰基、 C6-C10 烷芳基酰基、烷氧基、胺、芳基、 C3-C10 杂环基、杂芳基、 C3-C10 环烷基、 -OPO3WY、 -OCH2PO4WY、 -OCH2PO4Z 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R14 为氢。在一些实施方式中， R14 为羟基。在一些实施方式中， R14 为甲醛基。在一些实施方式中， R14 为未取代的胺。在一些实施方式中， R14 为取代的胺。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R14 为羧基。在一些实施方式中， R14 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R14 为取代的糖基。在一些实施方式中， R14 为未取代的酯。在一些实施方式中， R14 为取代的酯。在一些实施方式中， R14 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R14 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R14 为硝基。在一些实施方式中， R14 为卤素。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R14 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R14 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R14 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R14 为取代的芳基。在一些实施方式中， R14 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R14 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R14 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R14 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R14 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R14 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R14 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R14 为 -OPO3Z。
     在一些实施方式中， R15 为氢。在一些实施方式中， R15 为羟基。在一些实施方式中， R15 为甲醛基。在一些实施方式中， R15 为未取代的胺。在一些实施方式中， R15 为取代的胺。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C1-C10 烷基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C2-C10 炔基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C2-C10 烯基。在一些实施方式中， R15 为羧基。在一些实施方式中， R15 为未取代的糖基。在一些实施方式中， R15 为取代的糖基。在一些实施方式中， R15 为未取代的酯。在一些实施方式中， R15 为取代的酯。在一些实施方式中， R15 为未取代的酰氧基。在一些实施方式中， R15 为取代的酰氧基。在一些实施方式中， R13 为硝基。在一些实施方式中， R13 为卤素。在一些实施方式中， R13 为未取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C1-C10 脂族酰基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C6-C10 芳香酰基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C6-C10 芳烷基酰基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C6-C10 烷芳基酰基。在一些实施方式中， R15 为未取代的烷氧基。在一些实施方式中， R15 为取代的烷氧基。在一些实施方式中， R15 为未取代的芳基。在一些实施方式中， R15 为取代的芳基。在一些实施方式中， R15 为未取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C3-C10 杂环基。在一些实施方式中， R15 为未取代的杂芳基，在一些实施方式中， R15 为未取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R15 为取代的 C3-C10 环烷基。在一些实施方式中， R15 为 -OPO3WY。在一些实施方式中， R15 为 -OCH2PO4WY。在一些实施方式中， R15 为 -OCH2PO4Z。在一些实施方式中， R15 为 -OPO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 VI 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXXII 或式 XXXIII 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：

    式 XXXII 式 XXXIII 其中 R2、 R5、 R18、 n、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R14 和 R15 为式 V 中的限定的那样；和 R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     在本发明的一些实施方式中，式 VI 的磷酸化吡喃酮类似物为式 XXXIV 的化合物，其中该化合物包含至少一个磷酸基：


    式 XXXIV 其中 R2、 R18、 n、 W、 Y 和 Z 为式 II 中限定的那样，和 R14 和 R15 为式 V 中限定的那样；和 R16 为氢、 -PO3WY、 -CH2PO4WY、 -CH2PO4Z 或 -PO3Z。
     可用的一类磷酸化多酚为磷酸化类黄酮。作为饮食中最丰富的多酚的类黄酮可基于它们的化学结构的不同分为亚类。可在本发明使用的化合物包括具有下面所示 ( 式 XXXV) 的基本类黄酮结构的磷酸化化合物及其药学上可接受的的盐、酯、前药、类似物、异构体、立体异构体或互变异构体：

    式 (XXXV)
     其中 2， 3 键可为饱和的或不饱和的，和其中各 R 可独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的羟基、取代的或未取代的胺、取代的或未取代的硫醇、取代的或未取代的 C1-C10 烷基、取代的或未取代的 C1-C10 炔基、取代的或未取代的 C1-C10 烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的 C5-C10 环烷基、取代的或未取代的 C5-C10 杂环烷基、取代的或未取代的 C1-C10 脂族酰基、取代的或未取代的 C1-C10 芳香酰基、三烷基甲硅烷基、取代的或未取代的醚、糖基和取代的糖基；和其中至少一个 R 为 -OPO3XY 或 -OPO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，和其中 Z 为多价阳离子。
     在一些实施方式中，本发明使用了磷酸化吡喃酮类似物，例如其中其分子为平面分子的磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，本发明使用了其中 2-3 键不饱和的磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，本发明使用了其中 3- 位羟基化或磷酸化的磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，本发明使用了其中 2-3 键不饱和且 3- 位羟基化或磷酸化的类黄酮 ( 例如黄酮醇 )。
     在一些实施方式中，本发明使用了一种或多种选自磷酸化槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化黄酮、磷酸化 5， 7- 二羟黄酮、磷酸化 5， 7， 4’ - 三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化香叶木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化紫杉叶素、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化鸡豆黄素 A、磷酸化儿茶素、磷酸化和磷酸化表儿茶素的磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，本发明使用了一种或多种选自磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化 5， 7， 4’ - 三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化橙皮素、磷酸化根皮素和磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素的磷酸化类黄酮。这些化合物的未磷酸化形式的结构是本领域公知的。参见例如 Critchfield 等人 (1994)Biochem.Pharmacol 7 ： 1437-1445。
     在一些实施方式中，本发明使用了磷酸化黄酮醇。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇选自磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化高良姜精、磷酸化和磷酸化山奈酚及其组合。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇选自磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化高良姜精和磷酸化山奈酚及其组合。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化高良姜精。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化山奈酚。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化非瑟酮。在一些实施方式中，磷化黄酮醇为磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为槲皮素 -3’ -O- 磷酸。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚包括具有式 (XXXV) 的结构的化合物及其药学上或兽医学上可接受的盐、酯或前药：其中各 R 独立地选自氢、卤素、羟基、 -OPO3XY 或 -OPO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中至少一个 R 为 -OPO3XY 或 -OPO3Z。
     在一些实施方式中，本发明的磷酸化多酚可具有下面所示 ( 式 XXXVI) 的结构：
    式 (XXXVI)
     其中各 R’ 可独立地选自氢、取代的或未取代的 C1-C10 烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的 C1-C10 脂族酰基、取代的或未取代的 C1-C10 芳香酰基、三烷基甲硅烷基、取代的或未取代的醚、糖和取代的糖；
     其中各 R 可独立地选自氢、取代的或未取代的 C1-C10 烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的 C1-C10 脂族酰基、取代的或未取代的 C1-C10 芳香酰基、三烷基甲硅烷基、取代的或未取代的醚、糖和取代的糖；其中至少一个 R 为 -OPO3XY 或 -OPO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子。
     和其药学上可接受的盐、酯、前药、类似物、异构体、立体异构体或互补异构体。此外，式 (XXXVI) 的磷酸化化合物的代谢物 ( 包括它们的葡糖苷酸 ) 为可在本发明中使用的磷酸化化合物。
     特别有用的磷酸化黄酮醇为磷酸化槲皮素。槲皮素可用于举例说明本发明的制剂和方法，但是，应当理解，有关槲皮素的讨论同样可用于本发明中使用的其它的类黄酮、黄酮醇和多酚，例如莰非醇和高良姜精。槲皮素的基本结构为式 (XXXVII) 的结构，其中 R1-R5 为氢。这种形式的槲皮素也称为槲皮素苷元。除非另外特别说明，此处所使用的 “槲皮素” 也指槲皮素的糖苷，其中 R1-R5 中的一个或多个包含糖。
     本发明可使用的磷酸化多酚为具有式 (XXXVII) 的结构的磷酸化多酚或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药：
    式 (XXXVII)
     其中 R1、 R2、 R3、 R4 和 R5 独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R1-R5 中的至少一个为 -PO3XY 或 -PO3Z。
    在本发明的一些实施方式中，磷酸化多酚可包括环状磷酸酯。在一些实施方式中，本发明涉及包含式 (XXXVIII) 的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药的组合物：

    式 (XXXVIII)
     其中 R1、 R2 和 R3 各独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子，和其中 R4 选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子。
    本发明可使用的磷酸化多酚包括式 (XXXIX) 的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、糖苷、酯或前药：

    式 (XXXIX)
     其中 R1 和 R2 各独立地选自氢、 -PO3XY 和 -PO3Z，其中 X 和 Y 独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中 Z 为多价阳离子。
     在一些情况下，可使用单磷酸化合物，例如，其中 R1 或 R2 包含磷酸基。单磷酸基可为例如此处描述的 -PO3XY 或 -PO3Z。
     因此，本发明可以使用化合物槲皮素 -3’ -O- 磷酸或槲皮素 -4’ -O- 磷酸。
    在一些情况下，化合物的纯度水平可以显著影响其性能。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 90％至大约 99.999％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 95％至大约 99.99％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发
     明包括纯度为大约 98％至大约 99.99％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 99％至大约 99.9％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 99.5％至大约 99.9％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 99.8％至大约 99.9％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 90％、 95％、 96％、 97％、 98％、 98.5％、 99％、 99.5％、 99.8％、 99.9％、 99.99％、 99.999％或更高。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 90％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 95 ％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 98 ％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99.5％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -3’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99.8％。
     在一些情况下，化合物的纯度水平可以显著影响其性能。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 90％至大约 99.999％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 95％至大约 99.99％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 98％至大约 99.99％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 99％至大约 99.9％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明包括纯度为大约 99.5％至大约 99.9％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，本发明本发明包括纯度为大约 99.8％至大约 99.9％的槲皮素 -4’ -O- 磷酸。在一些实施方式中，的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 90％、 95％、 96％、 97％、 98％、 98.5％、 99％、 99.5％、 99.8％、 99.9％、 99.99％、 99.999％或更高。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 90％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 95 ％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 98 ％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99.5％。在一些实施方式中，本发明的槲皮素 -4’ -O- 磷酸的纯度大于大约 99.8％。
     在一些情况下，本发明可以使用槲皮素 -3’ -O- 磷酸和槲皮素 -4’ -O- 磷酸的混合物。本发明可以包括其中存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 50％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 50 ％至大约 0 ％的混合物。本发明可以包括其中存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 50％至大约 100％和存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 50％至大约 0％的混合物。本发明可以包括其中存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 80％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 20％至大约 0％的混合物。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 85％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 15％至大约 0％。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 90％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 10％至大约 0％。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 95％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 5％至大约 0％。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 97％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 3％至大约 0％。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 98％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 2％至大约 0％。在一些情况下，存在的槲皮素 -3’ -O- 磷酸为大约 99％至大约 100％和存在的槲皮素 -4’ -O- 磷酸为大约 1％至大约 0％。在一些实施方式中，磷酸化槲皮素为糖类衍生物的形式，例如磷酸化槲皮素 -O- 糖。本发明可使用的磷酸化槲皮素 -O- 糖包括但不限于磷酸化槲皮素 3-O- 糖苷、磷酸化槲皮素 3-O- 葡萄糖鼠李糖苷、磷酸化槲皮素 3-O- 半乳糖苷、磷酸化槲皮素 3-O- 木糖苷和磷酸化槲皮素 3-O- 鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明使用磷酸化槲皮素 7-O- 糖。磷酸化槲皮素 -O- 糖可在直接连接槲皮素的羟基位上磷酸化或可以在糖的羟基位上磷酸化。
     此处使用的术语 “药学上可接受的阳离子” 是指通常被认为适于人服用的带正电无机或有机离子。药学上可接受的阳离子的例子为氢、碱金属 ( 锂、钠和钾 )、镁、钙、亚铁、三价铁、铵、烷基铵、二烷基铵、三烷基铵、四烷基铵和胍离子及赖氨酸、胆碱和普鲁卡因的质子化形式。
     在此给出的化合物可以具有一个或多个手性中心，且各中心可为 R 或 S 构型。在此给出的化合物包括所有的非对应异构体、对应异构体和差向异构体形式及其合适的混合物。如果想要的话，立体异构体可以通过本领域已知的方法获得，例如通过手性色谱柱来分离立体异构体。
     在一些实施方式中，本发明使用磷酸化槲皮素苷元。在一些实施方式中，使用磷酸化苷元和磷酸化糖类衍生槲皮素的组合。可以理解的是，各种不同形式的槲皮素可具有可在本发明的组合物和方法中使用的不同的性质，且给药途径可确定该组合物或方法中使用的形式或形式组合的选择。对单一形式或形式组合的选择是常规的实验问题。
     因此，在一些实施方式中，本发明的特点在于使用磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素或其代谢物以降低或消除物质 ( 例如治疗药物，例如免疫抑制剂 ) 的一个或多个副作用或胎儿效应的组合物或方法。
     在一些实施方式中，磷酸化类黄酮 ( 例如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 是以口服形式提供的。磷酸化槲皮素 O- 糖的口服生物利用度可优于磷酸化槲皮素苷元的口服生物利用度，或者糖衍生物可具有可在本发明中使用的其它性质。各种不同组分的生物利用度取决于 i) 一个或多个糖部分的位点和 ii) 所带的糖单元。此外，据认为，特定的载体可影响各种不同槲皮素糖苷的吸收和特定的肠 β- 葡萄糖苷酶。在体内分布以后，可以发现主要的代谢物槲皮素葡糖苷酸 ( 例如槲皮素 3-O- 葡糖苷酸 )。口服生物利用度可能对食物因素的存在是敏感的。
     在口服递送磷酸化槲皮素的组合物中，在一些实施方式中使用糖类衍生形式 ( 在此还称为 “磷酸化槲皮素糖类” )；在一些实施方式中可以使用糖类衍生形式和 / 或苷元的不同组合。在一些实施方式中，在槲皮素的口服制剂中使用磷酸化槲皮素 -3-O- 糖苷；在一些实施方式中，该组合物包括药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，在槲皮素的口服制剂中使用磷酸化槲皮素 3-O- 葡萄糖鼠李糖苷；在一些实施方式中，该组合物包括药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，在槲皮素的口服制剂中使用磷酸化槲皮素 -3-O- 糖苷和磷酸化槲皮素 3-O- 葡萄糖鼠李糖苷的组合；在一些实施方式中，该组合物包括药学上可接受的赋形剂。基于它们的口服生物利用度、它们的代谢、它们的胃肠道或其它副作用的发生率和本领域已知的其它因素，还可以使用槲皮素的其它糖类衍生形式或如上所述衍生的其它形式的磷酸化槲皮素。确定衍生物形式的磷酸化槲皮素 ( 包括苷元和糖苷 ) 的生物利用度是可通过常规实验完成的。参见例如 Graefe 等人， J.Clin.Pharmacol.(2001)451 ：492-499 ； Arts 等人 (2004)Brit.J.Nutr.91 ： 841-847 ； Moon 等人 (2001)Free Rad.Biol. Med.30 ： 1274-1285 ； Hollman 等人 (1995)Am.J.Clin.Nutr.62 ： 1276-1282 ； Jenaelle 等人 (2005)Nutr.J.4 ： 1，和 Cermak 等人 (2003)J.Nutr.133 ： 2802-2807，其全部在此引入作为参考。
     此处使用的 “糖” 包括但不限于单糖、二糖、寡糖或多糖。单糖例如包括但不限于阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、葡萄糖、半乳糖、塔罗糖和果糖。二糖例如包括但不限于葡糖鼠李糖、海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、半乳蔗糖、 N- 乙酰乳糖胺、纤维二糖、龙胆二糖、异麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、 hesperodinose 和芸香糖。寡糖例如包括但不限于密三糖、霉菌赤藓醛糖、潘糖、纤维三糖、麦芽三糖、麦芽四糖、木二糖、半乳四糖、异葡糖基麦芽糖、环糊精 (α-CD) 或环麦芽六糖、 β- 环糊精 (β-CD) 或环麦芽七糖及 γ- 环糊精 (γ-CD) 或环麦芽八糖。多糖例如包括但不限于木聚糖、甘露聚糖、半乳聚糖、葡聚糖、阿拉伯聚糖、石耳素、胶凝糖、半乳甘露聚糖、黄原胶和透明质多糖。一些例子包括但不限于淀粉、糖原、纤维素、菊粉、几丁质、直链淀粉和支链淀粉。进一步的对糖部分的描述，参见美国专利公开 No.2006/0111308，特别是 [103]-[122] 段，和 PCT 公布 No.WO 0655672，特别是 [90]-[108] 段。
     在这些实施方式中的一些中，还包括药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，磷酸化多酚可与环糊精一起进行配制。环糊精及其衍生物可用于液体制剂中来提高疏水性化合物的水溶性。环糊精为源自淀粉的环状碳水化合物。未修饰的环糊精在柱状结构中连接在一起的吡喃型葡萄糖单元的数目方面不同。母体环糊精一般包含 6、 7 或 8 个吡喃葡萄糖单元，并被分别称为 α-、 β- 和 γ- 环糊精。各环糊精亚单元在 2 和 3 位上具有仲醇羟基和在 6 位上具有伯醇羟基。环糊精可描绘为带有亲水外表面和疏水内腔的中空截短锥体。在水溶液中，这些疏水腔可包括疏水有机化合物，它们的结构可以全部或部分适合这些腔。这一过程 ( 有时也被称为包合 (inclusioncomplexation)) 可以引起复合药物的表观水溶性和稳定性增加。该复合物是通过疏水作用稳定的，且一般不涉及形成任何共价键。
     环糊精可被衍生化以改善它们的性质。特别用于药物应用中的环糊精衍生物包括 α-、 β- 和 γ- 环糊精的羟丙基衍生物、磺烷基醚环糊精 ( 例如磺丁基醚 β- 环糊精 )、烷基化环糊精 ( 例如随机甲基化 β- 环糊精 ) 和各种不同分支环糊精 ( 例如葡糖基 - 和麦芽糖基 -β- 环糊精 )。母体环糊精的化学修饰 ( 一般在羟基部分 ) 使得衍生物有时候具有提高的安全性，同时保留或提高环糊精的配合能力。化学修饰 ( 例如磺烷基醚和羟丙基 ) 会造成环式糊精无定形化，而不是形成晶体，因此提高了它们的溶解性。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素 ) 与磺烷基醚衍生物一起配制。磺烷基醚 -CD 为一类带负电的环糊精，它们在烷基间隔基的性质、盐形式、取代度和起始的母体环糊精方面有所不同。可使用的环糊精的形式为磺丁基醚 -7-β- 环式糊精，其商品名为 Captisol(TM)，来自 CyDex， Inc.，每个环糊精分子平均具有大约 7 个取代基。阴离子磺丁基醚取代基改善了母体环糊精的水溶性。通过类黄酮与磺丁基醚 -7-β- 环糊精的可逆的、非共价的配合，可使得磷酸化多酚在水溶液中的溶解性和稳定性提高。
     III. 血液 - 组织屏障
     在一些实施方式中，本发明提供了调控血液组织屏障 (BTB) 转运蛋白的方法和组合物。BTB 转运蛋白起到维持对外来分子的屏障和 / 或从空间 ( 例如细胞 ) 去除物质的作用。BTB 屏障可为能够调控生理区室中物质 ( 例如治疗药物 ) 的浓度的任何结构。该屏障可为血液和生理区室 ( 例如细胞、器官或组织 ) 之间的边界。该屏障可为细胞膜或细胞层。这样的屏障的一个例子为血液肾脏屏障。在一些实施方式中，磷酸化多酚和 / 或其代谢物作为 BTB 转运蛋白的调节剂发挥作用。在一些实施方式中，磷酸化多酚和 / 或其代谢物作为 BTB 转运蛋白的调节剂发挥作用，该 BTB 转运蛋白为 ABC 转运蛋白 ( 见下 )。在一些实施方式中，磷酸化多酚和 / 或其代谢物作为 BTB 转运蛋白激活剂发挥作用。在一些实施方式中，磷酸化多酚和 / 或其代谢物为 P-gP 的调节剂，例如 P-gP 的激活剂 ( 见下 )。
     A. 血液 - 组织屏障转运子
     不希望局限于理论，本发明的组合物和方法通过调控分子跨过血液 - 组织屏障的转运以改变其在一个或多个生理区室中的浓度来发挥作用。 BTB 转运子的类型有很多，可以理解的是，本发明的组合物和方法可包括一种或多于一种的 BTB 转运子。还可以包括其它的机理。
     在一些实施方式中，本发明提供了调控 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白的方法和组合物。ABC 转运蛋白为具有相似结构特征的膜转运子的超家族。这些转运蛋白广泛分布在原核和真核细胞中。它们对于维持对外来分子的屏障和从特别的空间去除废物是非常关键的，并可在某些神经胶质肿瘤中过表达从而产生对细胞毒性药物的耐药性。已经描述了该超家族的 48 个成员。存在 7 个主要的子族，包括 ABC A-G。子族 C、 B 和 G 对例如血脑屏障和血液 -CSF 屏障处的转运活性起作用。ABC A 底物包括脂质和胆固醇； ABC B 转运子包括 P- 糖蛋白 (P-gP) 和其它多耐药性蛋白 (MRPs) ； ABC C 包括 MRP 蛋白； ABC E 在卵巢、睾丸和脾脏中表达；和 ABC G 包括乳腺癌耐药性蛋白 (BCRP)。
     本发明的方法和组合物可调控的血液 - 组织屏障转运子的其它例子包括有机阴离子转运系统 (OAT) 和 GABA 转运子 -GAT-1 和 GAT2/BGT-1。OAT 的底物化合物包括脑啡肽和 δ 啡肽 (deltorphin)II、阴离子化合物、吲哚美辛、水杨酸和甲腈咪胍。OAT 受到氯苯氨丁酸、甲氰咪胍 (tagamet)、吲哚美辛等的抑制并转运 HVA( 多巴胺代谢物 ) 及去甲肾上腺素、肾上腺素、 5-HT3 和组胺的代谢物。
     GABA 转运子为 Na 和 Cl 依赖性的，且对 GABA、牛磺酸、 β 丙氨酸、甜菜碱和哌啶甲酸是特异性的。GAT2 转运子位于毛细管内皮细胞的近腔的和腔的表面。GAT-1 位于神经元和神经胶质的外侧。 GABA- 转运子底物包括劳拉西泮、咪达唑仑、地西泮、氯硝西泮和氯苯氨丁酸。丙磺舒抑制来自毛细管内皮细胞的腔膜 GABA 转运子。 GAT-1 受到噻加宾 (Tiagabine) 的抑制。
     P- 糖蛋白
     在一些实施方式中，本发明提供了调控 P-gP( 例如激活 P-gP) 的方法和组合物。 P-gP( 也被称为 ABCB1) 通过将化合物分泌到例如胆汁、尿液和肠内腔中形成泵出的保护性屏障。啮鼠动物中已经识别出三种同型体 (mdr1a、 mdr1b、 mdr2)，在人体中已经识别出两种同型体 (MDR1 和 MDR2)。它在大脑脉络丛 ( 其形成血液 - 脑脊液屏障 ) 的上皮细胞中以及在大脑的血液毛细管腔表面 ( 血脑屏障 ) 和其它已知具有血液 - 组织屏障的组织 ( 例如胎盘、卵巢和睾丸 ) 上表达。
     在大脑中， P-gP 在大脑实质内的多种细胞类型 ( 包括星形细胞和小胶质细胞 ) 中和在作为流入和流出泵活性的屏障的毛细管内皮细胞的内腔质膜中表达。 P-gP 将多种类型的底物从大脑内皮细胞中转运到血管腔中。P-gP 还在脉络丛的顶膜中表达，并可转运底物到 CSF 中。
     P-gP 底物包括倾向于亲脂性的分子、平面分子或者不带电荷或带正电的分子。非限定性的例子包括有机阳离子、弱有机碱、有机阴离子和其它不带电的化合物，包括多肽和肽衍生物、醛固酮、蒽环类、秋水仙碱、地塞米松、地高辛、地尔硫卓、 HIV 蛋白酶抑制剂、洛哌丁胺、 MTX、他克莫司、吗啡、奥坦西隆、苯妥英和 β- 阻断剂。P-gP 的抑制剂包括奎尼丁、维拉帕米、利福平、 PSC 833( 参见 Schinkel， J.Clin Invest.， 1996，其全部在此引入作为参考 )、环孢霉素 A、卡马西平和阿米替林。
     多耐药性蛋白质 (MRP) 底物包括葡萄醛酸对乙酰氨基酚、蛋白酶抑制剂、甲氨喋呤和氨苄西林。MRP 的抑制剂包括丁硫氨酸亚矾胺 (buthionine sulphoximine)，谷胱甘肽生物合成的抑制剂。
     乳腺癌耐药性蛋白质 (BCRP)
     BCRP 为 ATP- 驱动转运子，在例如胎盘中高度表达。AllikmetsR. 等人， Cancer Res.58 ： 5337-5339(1998)，在此引入作为参考。BCRP 负责赋予肿瘤细胞对化学治疗药物 ( 例如托泊替康、米托蒽醌、阿霉素和柔红霉素 ) 的耐药性。 Allen JD 等人， Cancer Res.59 ： 4237-4241(1999)。BCRP 还在小鼠中显示限制托泊替康和米托蒽醌传递到胎盘中。Jonker JW 等人， J.Natl.Cancer Inst.92 ： 1651-1656(2000)，在此引入作为参考。
     单胺转运子
     单胺转运子包括 5- 羟色胺转运子 (SERT)、去甲肾上腺素转运子 (NET) 和神经元外单胺转运子 (OCT3)。Ramamoorthy S 等人， Placenta 14 ： 449-461(1993) ； Ramamoorthy S. 等人， Biochem.32 ： 1346-1353(1993) ； Kekuda R. 等人， J.Biol.Chem.273 ： 15971-15979(1998)，在此引入作为参考。
     有机阳离子转运子
     有机阳离子转运子还在例如胎盘中出现。胎盘 Na+- 驱动的有机阳离子转运子 2(OCTN2) 已被识别，其位于合胞体滋养层 (synctiotrophoblast) 的基底膜上。Wu X 等人， J.Pharmacol.Exp.Ther.290 ： 1482-1492(1999)，在此引入作为参考。胎盘 OCTN2 沿着母体至胎儿的方向将卡尼丁转运穿过胎盘。Ohashi R. 等人， J.Pharmacol.Exp.Ther.291 ： 778-784(1999)，在此引入作为参考。经过研究已经识别出甲基苯丙胺、奎尼丁、维拉帕米、吡拉明、地昔帕明、二甲基氨氯吡咪、甲腈咪胍和普鲁卡因胺为 OCTN2 的药物底物。Wu X 等人， Biochem.Biophys.Res.Commun.246 ： 589-595(1998) ； Wu X 等人， Biochim.Biophys. Acta 1466 ： 315-327(2000)，在此引入作为参考。
     单羧酸转运子和二羧酸转运子
     BTB 转运子的另一类型包括单羧酸 (MCT) 和二羧酸 (NaDC3) 转运子。利用电化学梯度用于转运的 MCT( 例如乳酸盐转运 ) 和 NaDC3( 例如琥珀酸盐转运 ) 都位于胎盘的刷缘膜上， MCT 在基底膜上以较小的程度表达。Price NT 等人， Biochem.J.329 ： 321-328(1998) ； Ganapathy V 等人， Biochem J.249 ： 179-184(1988) ； Balkovetz DF 等人， 263 ： 13823-13830(1988)，全部在此引入作为参考。丙戊酸 ( 一种致畸物质 ) 可以是 MCT 转运的底物，并与乳酸盐竞争跨胎盘屏障的转运。Nakamura H. 等人， Pharm.Res.19 ：154-161(2002)，在此引入作为参考。
     下面的表 1 和 2 提供了可在本发明的方法和组合物的实施方式中被调控的示例性转运子的进一步信息。
     表 1- 在例如血脑屏障中发现的主动转运子
    主动转运子 P- 糖蛋白 (P-gP)在血脑屏障中的生理功能限制磷脂、外源物和其它药物在肾脏、胰岛细胞、肝脏和 CNS 中的蓄积；调控药物物质的吸收、分布和消除。示例性底物洛哌丁胺、他克莫司、吗啡、 β内啡肽、苯妥英、盐酸阿米替林、双丙戊酸钠 (depakote)、环胞霉素、蛋白酶抑制剂、地高辛、钙通道阻滞剂、长春花生物碱、蒽环类、伊维菌素、醛固酮、皮质醇、地塞米松、紫杉烷、多潘立酮、奥坦西隆多耐药性 (MRP) 蛋白质家族MRP 家族成员介导非结合的、两性阴离子和与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸和硫酸结合的亲脂性化合物对乙酰氨基酚葡糖苷酸、蛋白酶抑制剂、甲氨喋呤、氨苄西林的 ATP 依赖性转运；脱毒功能，包括白三烯代谢物的排出；叶酸转运。 GABA 转运子 (GAT-1 和 GAT-2、 BGT-1) 有机阴离子转运 (OAT) 系统 GAT1 驱动 GABA 进入神经元；介导 GABA 从脑中清除。劳拉西泮、咪达唑仑、地西泮、氯硝西泮、氯苯氨丁酸限制硫代嘌呤的摄取；转运 HVA ( 多巴胺代谢物 ) 及去甲肾上腺素、肾上腺素、 5- 羟色胺和组胺的代谢物。阿片肽 ( 包括脑啡肽和 δ 啡肽 II)、阴离子化合物、吲哚美辛、水杨酸、甲腈咪胍 (cimetide)B. 血脑屏障
     血液 - 组织屏障可以血脑屏障 (BBB) 及其控制对 CNS 的接触来为例说明；但是，可以明白的是，在此描述的 BBB 的机理在适当时适用于其它的 BTB( 特别是转运蛋白方面 )， BBB 只是作为示例性的例子使用。
     对脑的访问受至少两个屏障 ( 即血脑屏障 (BBB) 和血液脑脊液 (CSF) 屏障的控制。除非特别说明，此处使用的术语 “血脑屏障” 可包括血脑和血液 CSF 屏障。在此描述的方法和组合物适于调控药物或其它物质进入大脑。在一些实施方式中，该方法和组合物包括血脑屏障和 / 或血液 -CSF 屏障的改变，例如通过促进药物从 CNS 流出，以防止或减少药
     物进入中枢神经系统 (CNS)。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用血脑屏障转运蛋白的调节剂。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用血脑屏障转运蛋白的激活剂。
     血脑屏障通过促进转运和 / 或促进流出来控制循环的血液和大脑之间的物质转移。内腔和近腔表面的界面都包含物理的和代谢的转运成分。
     循环血液和大脑之间的物质交换可以通过评价辛醇 / 水分配常数、易化运输和 / 或易化流出确定。测量血脑屏障完整性的方法可用于识别在本文描述的方法和组合物中使用的合适的中枢神经系统调节剂。
     存在各种不同的转运子用于调控具有不同亲脂性的化合物的脑渗透速率。一般而言，亲水性营养物质 ( 例如葡萄糖和氨基酸 ) 允许进入在此描述的方法和组合物的生理区室中。相反，具有低亲脂性的化合物通过例如异物流出转运子从生理区室中泵出。这些转运子优选由在此描述的方法和组合物调控以防止化合物和药物进入中枢神经系统。
     血液 CSF 屏障是由环绕脑和脊柱的脉络丛和蛛网膜的上皮细胞的紧密连接形成的。其参与微量营养素提取、代谢废物的清除和药物的转运。
     化合物进出大脑的机理和途径包括用于水溶性物质的旁细胞水性途径、用于脂溶性物质的跨细胞亲脂性途径、用于葡萄糖、氨基酸、嘌呤等的转运蛋白质、用于胰岛素、铁传递蛋白等的特异性受体介导的细胞内吞作用、用于白蛋白、其它血浆蛋白质等的吸附性细胞内吞作用及转运子 ( 例如血脑屏障转运蛋白 ) 例如 P- 糖蛋白 (P-gP)、多耐药性蛋白质 (MRP)、有机阴离子转运子 (OAT) 流出泵、 γ- 氨基丁酸 (GABA) 转运子和其它调控药物和其它外源物转运的转运子。本发明的方法和组合物可包括调控一种或多种这些转运子。优选地，中枢神经系统调节剂影响将药物从中枢神经系统中排出的这些机理和途径中的一个或多个。
     在此描述的方法和组合物还调控其它屏障，例如神经元转运屏障和其它屏障。
     主动转运子
     在此描述的方法和组合物的另一实施方式使用磷酸化多酚例如磷酸化吡喃酮类似物 ( 如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素 ) 和 / 或其代谢物操控药物、化学物质和其它物质跨过胎盘屏障的主动转运。与易化扩散或被动转运相反，跨过胎盘屏障的主动转运需要通常以三磷酸腺苷 (ATP) 形式存在的能量或通过储存在由 Na+、 Cl- 或 H+ 提供的跨膜电化学梯度中的能量。由于能量的输入，主动转运系统可逆浓度梯度工作，但是转运子可能出现饱和。
     已经进行了关于营养物质 ( 例如氨基酸、维生素和葡萄糖 ) 的胎盘转运系统的深入研究。参见 Hahn T 等人， Early Pregnancy2 ： 168-182(1996) ； Moe AJ， Am.J.Physiol.268 ： C1321-1331(1995) ； Bissonnette JM ， Mead Johnson Symp.Perinat.Dev.Med. ， 18 ： 21-23(1981)，其全部在此引入作为参考。药物的主动转运通过相同的转运系统发生，很可能是由于转运的药物和内源性物质之间的结构相似性。Syme 等人 (2004)。
     主动药物转运子位于面向母体的刷状缘 ( 顶 ) 膜或面向胎儿的基底外侧 ( 基底 ) 膜中，在此它们将药物泵入或泵出合胞体滋养层。表 2 总结了已在胎盘中识别的主动转运子。
     表2：在例如胎盘中发现的主动转运子71CN 101969959 A
    说在胎盘中的生理功能疏水性阳离子化合物的胎儿母体转运明书示例性底物地高辛、环胞霉素、沙奎那韦、长春新碱、长春碱、紫杉醇、地塞米松、特非那定、西罗莫司、奎尼丁、奥坦西隆、洛哌丁胺63/98 页主动转运子 P- 糖蛋白 (P-gP)多耐药性蛋白 1(MRP1)谷胱甘肽、硫酸和葡糖苷酸偶联物 ( 二阴离子硫酸胆盐 ) 的胎儿 - 母体转运甲氨喋呤、依托泊甙、长春新碱、顺铂、长春碱、 HIV 蛋白酶抑制剂多重药物耐药性蛋白 2 (MRP2)谷胱甘肽、硫酸盐和葡糖苷偶联物 ( 二阴离子硫酸胆盐、葡萄糖醛酸胆红素、葡萄糖醛酸雌二醇 ) 的胎儿 - 母体转运阴离子偶联物的胎儿 - 母体转运未知依托泊甙、顺铂、阿霉素、长春新碱、长春碱、甲氨喋呤、扑热息痛、葡糖苷酸、格雷沙星、氨苄西林 (ampilicillin) 甲氨喋呤、依托泊甙多耐药性蛋白 3(MRP3) 乳腺癌耐药性蛋白 (BCRP) 5- 羟色胺转运子 (SERT) 去甲肾上腺素转运子 (NET)神经元外单胺转运子 (OCT3) 有机阳离子转运子 (OCTN) 单羧酸转运子托泊替康、米托蒽醌、阿霉素、柔红霉素5- 羟色胺转运安非他明类多巴胺和去甲肾上腺素转运安非他明类5- 羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、组胺转运安非他明类、丙咪嗪、地昔帕明、可乐定、甲腈咪胍卡尼丁的母体 - 胎儿转运甲基苯丙胺、奎尼丁、维拉帕米、吡拉明乳酸盐和丙酮酸盐的胎儿 - 母体转运丙戊酸
    72CN 101969959 A二羧酸转运子钠 / 多维生素转运子 (SMVT)说琥珀酸盐和 α- 酮戊二酸盐的母体 - 胎儿转运生物素和泛酸酯的母体 - 胎儿转运明书未知64/98 页卡马西平、普里米酮IV. 当与磷酸化多酚组合时其效果增加和 / 或其副作用降低的物质
     一方面，本发明提供了能降低或消除物质的一种或多种副作用的组合物和方法。该物质可以在处于正常或异常状态下的对象中产生 ( 例如阿耳茨海默氏病的 β 淀粉样蛋白 )。该物质可为引入动物中的物质，例如治疗药物 ( 例如用于在器官移植中降低排斥的免疫抑制剂 )。将会明白的是，一些治疗药物也是在动物中天然产生的物质，且这两组并不相互排斥。在一些实施方式中，组合物和方法保持或增强物质的希望效果 ( 例如外周效应 )。本发明的方法和组合物适于希望降低药物的一种或多种副作用和 / 或提高该药物的一种或多种治疗作用的任何治疗药物。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用免疫调节剂，例如免疫抑制剂。在一些实施方式中，一些药物还具有其它的治疗作用，而主要具有非免疫抑制治疗作用的一些药物还提供一定程度的免疫抑制作用。本发明也包括这些治疗药物。
     因此，在一些实施方式中，本发明的方法和组合物可用于调控许多种治疗药物中的一种或多种的效果。在一些实施方式中，治疗药物的剂量根据副作用调节剂的效果进行调整。例如，当与副作用调节剂共同施用时，可能需要较少的治疗药物以达到最佳效果。在其它的实施方式中，与治疗药物共同施用副作用调节剂使得能够长期施用该药物而不会产生药物剂量上升和 / 或药物依赖。在另一实施方式中，共同施用副作用调节剂使得治疗药物从生理区室中清除，即在过度剂量情况中清洗药物或在麻醉之后更快地唤醒患者。在一些实施方式中，生理区室为中枢神经系统。在一些实施方式中，生理区室为胎儿区室。
     除了，意图控制的治疗药物的 “副作用” 可以是治疗作用以外的与该药物相关的任何作用。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法用于降低治疗药物的不希望的副作用或提高希望的副作用或治疗作用。副作用通常是药物特异性的，并且在本领域中对各种不同治疗药物的副作用是公知的。药物作用可以是急性的或慢性的。药物作用可以是生物化学的、细胞的、组织水平的、器官水平的、多器官水平的或整个机体水平的。药物作用可通过一种或多种主观或客观的方式表现，其中任何一种都可用于测量该作用。
     与许多类型的治疗药物 ( 例如钙调磷酸酶抑制剂 ) 相关的示例性的副作用为中枢神经系统 (CNS) 作用。在此描述的术语 “中枢神经系统 (CNS) 作用” 包括物质在 CNS 中的任何作用。对于可以在 CNS 中正常或异常地产生的一些物质 ( 例如淀粉样蛋白 β) 而言，所述作用可以是病理作用。在一些实施方式中，物质的副作用可以是困倦、注意力下降、性功能紊乱、睡眠障碍、习惯化、依赖、情绪改变、呼吸抑制、恶心、呕吐、食欲下降、疲乏、精力下降、头晕、记忆损害、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神损害、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛性抽搐或内分泌病或其组合。
     其它的示例性的副作用包括与某些治疗药物 ( 例如免疫抑制剂，如钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司 ) 相关的性腺机能减退 ( 例如睾酮降低 ) 和高血糖。在一些实施方式
     中，副作用为肾脏和 / 或泌尿生殖系统的副作用，例如肾毒性、肾功能损害、肌酸酐增加、尿路感染、少尿、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症综合征或排尿障碍以及在此描述的其它作用或其组合。在一些实施方式中，副作用为肝、胰腺和 / 或胃肠副作用，例如坏死、肝毒性、脂肪肝 (liver fatty)、静脉闭塞性肝病、腹泻、恶心、便秘、呕吐、消化不良、厌食或 LFT 异常以及在此提到的其它作用或其组合。其它的副作用在例如美国专利申请公开 US2006/0111308 和 US2008/0161248 ；和 PCT 专利申请公开 WO/06055672 和 WO/08083160 中有所描述，其全部在此引入作为参考。
     在此使用的术语 “治疗作用” 包括治疗益处和 / 或预防益处。治疗益处是指进行治疗的基础疾病的根除或改善。另外，治疗益处是通过根除或改善与基础疾病相关的一种或多种生理症状从而在患者身上观察到有所改善而实现的，尽管该患者可能仍然患有该基础疾病。对于预防益处而言，可向具有发生特定疾病风险的患者施用组合物，或者向尽管还未做出疾病的诊断但报告疾病的一种或多种生理症状的患者施用组合物。预防作用包括延缓或消除疾病或病症的出现、延缓或消除疾病或病症的症状的发作、减慢、中断或逆转疾病或病症的进程或其任意组合。
     术语 “需要治疗” 包括治疗性和预防性处理。因此，例如如果治疗能够提供预防益处的话 ( 例如当动物具有发生疾病或病症的风险时 )，动物是需要治疗的。
     此处使用的术语 “生理区室” 包括生理结构 ( 例如器官或器官组或胎儿区室 ) 或空间，以使得存在生理或化学屏障而将化合物或药物排除于生理结构或空间的内部。这样的生理区室包括中枢神经系统、胎儿区室和器官内包括的内部结构 ( 例如卵巢和睾丸 )。
     本发明的组合物和方法中可使用的治疗药物包括免疫抑制剂， ( 例如钙调磷酸酶抑制剂，如他克莫司、西罗莫司等 )、其它免疫调节剂、抗肿瘤剂、安非他明类、抗高血压药物、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素、降血脂肝药物、降血糖药物、大麻素类、抗抑郁药物、抗精神抑制剂、化学治疗药物、抗感染药物、耐受原、免疫刺激物、作用于血液和造血器官的药物、补血药物、生长因子、矿物质和维生素、抗凝血剂、血栓溶解剂、抗血小板药、激素、激素拮抗剂、垂体激素、甲状腺和抗甲状腺药物、雌激素和孕酮、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇和合成类似物、胰岛素、口服低血糖药物、钙、磷酸、副甲状腺激素、维生素 D、降血钙素和其它化合物。本发明中使用的治疗药物还描述在美国专利申请公开 No.US2006/0111308 中，特别是
    -
     段，和 PCT 公开 No.WO/06055672 中，特别是
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     段。
     在一些实施方式中，在磷酸化吡喃酮类似物的存在下其副作用降低和 / 或其效力改善的治疗药物为免疫抑制剂。免疫抑制剂可以是环孢菌素 (Neoral，山地明， SangCya)、咪唑硫嘌呤 ( 依木兰 )、皮质类固醇例如强的松龙 (Deltasone， Orasone)、巴利昔单抗 (Simulect)、达珠单抗 (Zenapax)、莫罗单抗 CD3(Orthoclone OKT3)、他克莫司 ( 普乐可复 )、子囊霉素、吡美莫司 (Elidel)、咪唑硫嘌呤 ( 依木兰 )、环孢菌素 ( 山地明， Neoral)、格拉默醋酸盐 (Copaxone)、霉酚酸酯 (CellCept)、西罗莫司 (Rapamune)、 voclosporin。


    在一些实施方式中，治疗药物为钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司治疗药物可为选择性的雌激素受体调节剂 (SERM)，例如他莫昔芬。治疗药物可为降血脂药物，例如 HMG-CoA 抑制剂，如洛伐他汀，辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或阿伐他汀。
     治疗药物可为抗高血糖药物 ( 抗血糖药物、降血糖药物 )( 例如格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特或格列美脲 ) ；美格列奈 ( 例如瑞格列奈或内他列奈 )、双胍 ( 例如二甲双胍 )、噻唑烷二酮类、 α- 糖苷酶抑制剂 ( 例如阿卡波糖或米格列醇 )、胰高血糖素、生长激素抑制素或二氮嗪。
     在一些实施方式中，治疗药物可以是大麻素类。
     治疗药物可以是抗抑郁药。在一些实施方式中，抗抑郁药引起高血糖和糖尿病的副作用。本发明的化合物和方法可用于例如降低这些副作用。在一些实施方式中，治疗药物为选自阿立哌唑 (aripiprazone)(Abilify)、萘法唑酮 (Serzone)、依他普仑草酸盐 (Lexapro)、舍曲林 (Zoloft)、依他普仑 (Lexapro)、氟西汀 ( 百忧解 )、丁氨苯丙酮 (Wellbutrin， Zyban)、氟苯哌苯醚 ( 帕罗西汀 )、文拉法辛 ( 郁复伸 )、曲唑酮 ( 氯哌三唑酮 )、阿米替林 (Elavil)、西酞普兰 (Celexa)、度洛西汀 (Cymbalta)、米他扎平 ( 瑞美隆 )、去甲替林 (Pamelor)、丙咪嗪 ( 托法尼 )、阿米替林 (Elavil)、氯丙咪嗪 ( 安拿芬尼 )、多虑平 (Adapin)、三甲丙咪嗪 ( 马来酸三甲丙咪嗪 )、阿莫沙平 (Asenidin)、去甲丙咪嗪 ( 盐酸去甲丙咪嗪 )、马普替林 ( 路滴美 )、普鲁替林 (protryptiline)( 盐酸普鲁替林 )、西酞普兰 (Celexa)、氟伏沙明 ( 兰释 )、苯乙肼 ( 拿地尔 )、反苯环丙胺 (trancylpromine)( 帕内特 )、司来吉兰 (Eldepryl) 的抗抑郁药。
     在一些实施方式中，治疗药物是抗神经病药物，例如加巴喷丁 (gabapentin)。
     治疗药物可以是抗惊厥药物。在一些情况下，它可以是也对治疗疼痛有效的抗惊厥药物。治疗药物可以是例如乙酰唑胺 (Diamox)、卡马西平 ( 痛痉宁 )、氯巴詹 (Frisium)、氯硝西泮 ( 克诺平 /Rivotril)、氯氮 (Tranxene-SD)、地西泮 (Valium)、双丙戊酸钠 (Depakote)、乙琥胺 (Zarontin)、乙苯妥英 ( 皮加隆 )、非氨酯 (Felbatol)、磷苯妥英 (Cerebyx)、加巴喷丁 (Neurontin)、拉莫三嗪 (Lamictal)、左乙拉西坦 (Keppra)、劳拉西泮 (Ativan)、美芬妥英 ( 麦山妥英 )、美沙比妥 (Gemonil)、甲琥胺 ( 锡朗丁 )、甲醋唑胺 (Neptazane)、奥卡西平 (Trileptal)、苯巴比妥、苯妥英 ( 地兰丁 /Epanutin)、苯琥胺 ( 米浪丁 )、普加巴林 (Lyrica)、普里米酮 ( 麦苏林 )、丙戊酸钠 (Epilim)、司替戊醇 (stiripentol)(Diacomit)、噻加宾 (Gabitril)、托吡酯 ( 妥泰 )、三甲双酮 (Tridione)、丙戊酸 (Depakote/Convulex)、氨己烯酸 ( 喜保宁 )、唑尼沙胺 (Zonegran) 或盐酸头孢吡肟 ( 马斯平 )。因此本发明的组合物和方法包括使用一种或多种治疗药物与降低治疗药物副作用的磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 组合。
     本发明的一个实施方式是包含含有阿片物质 (opiate) 和磷酸化多酚的离子性复合物的组合物。在一些实施方式中，离子性复合物包括与阴离子磷酸化多酚缔合的阳离子阿片物质。在一些实施方式中，复合物包括阿片物质和多酚的盐。在一些实施方式中，离子性复合物为磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮 ) 和吗啡之间的离子性复合物。在一些实施方式中，离子性复合物为磷酸化槲皮素和羟考酮的离子性复合物。在一些实施方式中，离子性复合物为磷酸化槲皮素和氢可酮的离子性复合物。在一些实施方式中，离子性复合物为磷酸化槲皮素和芬太尼的离子性复合物。在一些实施方式中，离子性
     复合物为磷酸化槲皮素和左吗南 (levorphenol) 的离子性复合物。在一些实施方式中，离子性复合物为磷酸化槲皮素和氧吗啡酮的离子性复合物。本发明的另一实施方式为包含含有免疫抑制剂和磷酸化多酚的离子性复合物的组合物。在一些实施方式中，离子性复合物为磷酸化槲皮素和霉酚酸酯的离子性复合物。
     在一些实施方式中，阿片物质或免疫抑制剂与磷酸化多酚的离子性复合物为固体形式。在一些实施方式中，阿片物质或免疫抑制剂与磷酸化多酚的离子性复合物为晶体形式、无定形形式或晶体和无定形形式的混合物。在一些实施方式中，离子性复合物为包含水合的水的晶体或无定形形式。
     在一些实施方式中，离子性复合物存在于组合物中，其中一种或多种阿片物质或免疫抑制剂与磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素 ) 的摩尔比为大约 0.0001 ∶ 1 至 1 ∶ 1。非限制本发明的范围，免疫抑制剂或阿片物质与磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素 ) 的摩尔比可为大约 0.0001 ∶ 1 至大约 10 ∶ 1、或大约 0.001 ∶ 1 至大约 5 ∶ 1、或大约 0.01 ∶ 1 至大约 5 ∶ 1、或大约 0.1 ∶ 1 至大约 2 ∶ 1、或大约 0.2 ∶ 1 至大约 2 ∶ 1、或大约 0.5 ∶ 1 至大约 2 ∶ 1、或大约 0.1 ∶ 1 至大约 1 ∶ 1。
     在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用抗高血压药物。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用免疫抑制剂。治疗药物还可以是化学治疗药物、血管扩张剂、强心苷、利尿剂、支气管扩张药、皮质类固醇、镇静催眠剂、抗癫痫药、全身麻醉剂、骨骼肌松弛剂、抗精神抑制剂、抗高血脂药物 (anti-hyperlipidemicagent)、非甾体消炎药、抗糖尿病药物、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂或抗原虫药。可以明白的是，这些组之间存在一些交叉，例如一些主要具有免疫抑制作用的药物还具有其它的治疗作用，而一些主要具有非免疫抑制作用的药物还提供一定程度的止痛作用。本发明也包括这些治疗药物。其它合适的药物还可参见 Goodman andGilman 的 “The Pharmacological Basis of Therapeutics” Tenth Edition， Hardman， Limbird 和 Gilman 编辑或 the Physician’ s Desk Reference，其全部在此引入作为参考。
     在一些实施方式中，治疗药物为免疫调节剂，例如免疫抑制剂，如钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用环孢菌素 A(CsA)。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法使用他克莫司。在一些实施方式中，钙调磷酸酶抑制剂为他克莫司类似物。在一些实施方式中，他克莫司类似物选自美立霉素、 31-O- 去甲 -FK506、 L-683， 590、 L-685， 818、 32-O-(1- 羟基乙基吲哚 -5- 基 ) 子囊霉素、子囊霉素、 C 18-OH- 子囊霉素、 9- 脱氧 -31-O- 去甲 -FK506、 L-688， 617、 A-119435、 AP1903、雷帕霉素、地塞米松 -FK506 异二聚体、 13-O- 去甲他克莫司和 FK 506- 右旋糖酐偶联物。在一些实施方式中，免疫抑制剂为西罗莫司、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素、泼尼松或 voclosporin。
     V. 组合物
     本发明的一个方面提供了包括降低或消除一种或多种物质的副作用的磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的组合物。在一些实施方式中，该物质为与磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 共同施用的治疗药物。此处使用的 “共同施用” 、 “与 ...... 组合施用” 及它们的语法上等同的术语包括向动物施用两种或更多种药物，从而使得两种药物和 / 或它们的代谢物同时存在于动物体内。共同施用包括以独立的组合物同时施用、以独立的组合物在不同的时间施用或以两种药物都存在的组合物施用及其组合。
     在一些实施方式中，本发明提供了包含治疗药物和降低或消除治疗药物的副作用的物质的组合的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了进一步包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物适于口服服用。在一些实施方式中，药物组合物适于经皮施用。在一些实施方式中，药物组合物适于注射。其它的施用形式也与在此描述的本发明的药物组合物的实施方式相容。
     在一些实施方式中，副作用的降低或消除是通过磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 和 / 或其代谢物对 BTB 转运蛋白的调节。在一些实施方式中， BTB 转运蛋白为 ABC 转运蛋白。在一些实施方式中， BTB 转运蛋白调节剂为 BTB 转运蛋白激活剂。在一些实施方式中， BTB 转运蛋白调节剂为 P-gP 调节剂。
     在一些实施方式中，副作用调节剂包括作为 BTB 转运蛋白调节剂的磷酸化多酚和 / 或其代谢物。在其它实施方式中，副作用调节剂包括通过非 BTB 转运蛋白介导机制降低治疗药物副作用或通过 BTB 转运蛋白介导机制和非 BTB 转运蛋白介导机制降低治疗药物的副作用的磷酸化多酚和 / 或其代谢物。在一些使用磷酸化多酚的实施方式中，磷酸化多酚为磷酸化吡喃酮类似物，例如磷酸化类黄酮。在一些使用磷酸化多酚的实施方式中，磷酸化多酚选自磷酸化槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化黄酮、磷酸化 5， 7- 二羟黄酮、磷酸化 5， 7， 4’ - 三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化香叶木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化紫杉叶素、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化鸡豆黄素 A、磷酸化儿茶素和磷酸化表儿茶素。在一些使用多酚的实施方式中，多酚为磷酸化黄酮醇。在某些实施方式中，磷酸化黄酮醇选自磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化高良姜精和磷酸化莰非醇或其组合。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化高良姜精。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化莰非醇。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化非瑟酮。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化黄酮醇为槲皮素 -3’ -O- 磷酸。
     在其中降低的副作用为治疗药物的副作用的实施方式中，该副作用选自困倦、注意力下降、性功能紊乱、睡眠障碍、习惯化、依赖、情绪改变、呼吸抑制、恶心、呕吐、食欲下降、疲乏、精力下降、头晕、记忆损害、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神损害、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛性抽搐、内分泌病及其组合。在一些实施方式中，降低的治疗药物的副作用选自注意力下降和睡眠障碍。在一些实施方式中，降低的治疗药物的副作用为注意力下降。在一些实施方式中，降低的治疗药物的副作用为睡眠障碍。在一些实施方式中，副作用是选自肾毒性、肾功能损害、肌酸酐增加、尿路感染、少尿、出血性膀胱炎、溶血性尿毒症综合征或排尿障碍和在此提到的其它效应及其组合的肾脏和 / 或泌尿生殖系统副作用。在一些实施方式中，副作用是选自肝坏死、肝毒性、脂肪肝、静脉闭塞性肝病、腹泻、恶心、便秘、呕吐、消化不良、厌食和 LFT 异常和在此提到的其它作用及其组合的肝、胰腺和 / 或胃肠副作用。
     在一些实施方式中，治疗药物为免疫抑制剂。免疫抑制剂可为例如钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司或他克莫司类似物。免疫抑制剂可为例如西罗莫司、他克莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素、泼尼松或 voclosporin。在一些实施方式中，治疗药物为选自抗病毒剂、抗生素、抗肿瘤剂、安非他明类、抗高血压药物、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素、降血脂药物、降血糖药物、大麻素类、抗抑郁药物、抗精神抑制剂和抗感染药物的物质。在一些实施方式中，治疗药物为抗高血压药。在一些实施方式中，治疗药物为抗感染药物。
     在一些实施方式中，本发明提供了包含治疗药物和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的组合物，其中当向动物施用该组合物时，治疗药物的存在量足以发挥治疗效果且磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 和 / 或其代谢物的存在量足以与没有磷酸化多酚时的副作用相比以可测量量降低治疗药物的副作用。在一些实施方式中，治疗药物的副作用与没有磷酸化多酚时的副作用相比平均降低至少大约 1、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70、 75、 80、 85、 90、 95 或多于 95％。在一些实施方式中，治疗药物的副作用与没有磷酸化多酚时的副作用相比平均降低至少大约 5％。在一些实施方式中，治疗药物的副作用与没有磷酸化多酚时的副作用相比平均降低至少大约 10％。在一些实施方式中，治疗药物的副作用与没有磷酸化多酚时的副作用相比平均降低至少大约 15％。在一些实施方式中，治疗药物的副作用与没有磷酸化多酚时的副作用相比平均降低至少大约 20％。在一些实施方式中，治疗药物的副作用与没有磷酸化多酚时的副作用相比基本消除。此处使用的 “基本消除” 包括当与磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 组合使用时非可测量的或非统计显著的治疗药物的副作用。
     因此，在一些实施方式中，本发明提供了包含磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 和免疫抑制剂 ( 例如他克莫司或西罗莫司 ) 的组合物，其中当向动物施用该组合物时，免疫抑制剂的存在量足以发挥免疫抑制作用，而磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的存在量足以与没有磷酸化多酚时的副作用相比以可测量的量降低副作用。对于可在组合物中使用的免疫抑制剂的进一步的描述可参见美国专利公开 No.US2006/0111308，特别是
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     段和 PCT 专利申请公开 WO/06055672，特别是
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     段。可测量的量可以是与没有磷酸化多酚时的副作用相比平均至少大约 1、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70、 75、 80、 85、 90、 95 或多于 95％。在一些实施方式中，副作用为注意力障碍。在一些实施方式中，副作用为睡眠障碍。
     在一些实施方式中，本发明提供了包含磷酸化黄酮醇的组合物，该磷酸化黄酮醇为磷酸化槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化黄酮、磷酸化 5， 7- 二羟黄酮、磷酸化 5， 7， 4’ -三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化香叶木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化紫杉叶素、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素，磷酸化鸡豆黄素 A，磷酸化儿茶素或磷酸化表儿茶素或其组合。
     在一些实施方式中，本发明提供了包含磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素和免疫抑制剂例如他克莫司 (FK-506) 的组合物，其中当向动物施用该组合物时，免疫抑制剂例如他克莫司 (FK-506) 的存在量足以发挥免疫抑制剂作用，且磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素的存在量足以与没有磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素时的副作用相比以可测量的量降低免疫抑制剂 ( 例如他克莫司 ) 的副作用或高血糖。可测量的量可以是与没有磷酸化多酚时的副作用相比平均至少大约 1、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70、 75、 80、 85、 90、 95 或多于 95％。副作用可以是此处描述的任何副作用。在一些实施方式中，副作用是高血糖。在一些实施方式中，副作用是组织特异性作用。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 和 / 或其代谢物为副作用调节剂 ( 例如 BTB 转运蛋白调节剂 )，其中当向动物施用该组合物时，磷酸化多酚和 / 或其代谢物的存在量足以与没有所述副作用调节剂 ( 例如 BTB 转运蛋白调节剂 ) 的副作用和治疗效果相比以可测量的量降低治疗药物的副作用和以可测量的量增加治疗药物的治疗效果。在一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有副作用调节剂 ( 例如 BTB 转运蛋白调节剂 ) 时的治疗效果相比平均增加至少大约 1、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70、 75、 80、 85、 90、 95 或多于 95％。在一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有副作用调节剂 ( 例如 BTB 转运蛋白调节剂 ) 时的治疗效果相比平均增加至少大约 5％。在一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有副作用调节剂 ( 例如 BTB 转运蛋白调节剂 ) 时的治疗效果相比平均增加至少大约 10％。在一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有副作用调节剂 ( 例如 BTB 转运蛋白调节剂 ) 时的治疗效果相比平均增加至少大约 15％。在一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有副作用调节剂 ( 例如 BTB 转运蛋白调节剂 ) 时的治疗效果相比平均增加至少大约 20％。在一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有副作用调节剂 ( 例如 BTB 转运蛋白调节剂 ) 时的治疗效果相比平均增加至少大约 30％。在一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有副作用调节剂 ( 例如 BTB 转运蛋白调节剂 ) 时的治疗效果相比平均增加至少大约 40％。在一些实施方式中，治疗药物的治疗效果与没有副作用调节剂 ( 例如 BTB 转运蛋白调节剂 ) 时的治疗效果相比平均增加至少大约 50％。
     在一些实施方式中，本发明提供了包含磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的组合物，当与治疗药物组合向动物施用该组合物时，磷酸化多酚的存在量足以与没有磷酸化多酚时的副作用和治疗效果相比降低治疗药物的副作用平均大约至少 5％和增加治疗药物的治疗效果平均至少大约 5％。在一些实施方式中，本发明提供了包含磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的组合物，当与治疗药物组合向动物施用该组合物时，磷酸化多酚的存在量足以与在没有磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的情况下施用该治疗药物时的副作用和治疗效果相比降低治疗药物的副作用平均大约至少 10％和增加治疗药物的治疗效果平均至少大约 10％。在一些实施方式中，本发明提供了包含磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的组合物，当与治疗药物组合向动物施用该组合物时，磷酸化多酚的存在量足以与在没有磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的情况下施用该治疗药物时的副作用和治疗效果相比降低治疗药物的副作用平均大约至少 20％和增加治疗药物的治疗效果平均至少大约 20％。在一些实施方式中，本发明提供了包含磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的组合物，当与治疗药物组合向动物施用该组合物时，磷酸化多酚的存在量足以与在没有磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的情况下施用该治疗药物时的副作用和治疗效果相比降低治疗药物的副作用平均大约至少 10％和增加治疗药物的治疗效果平均至少大约 20％。在一些实施方式中，本发明提供了包含磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的组合物，当与治疗药物组合向动物施用该组合物时，磷酸化多酚的存在量足以与在没有磷酸化多酚的情况下施用该治疗药物时的副作用和治疗效果相比降低治疗药物的副作用平均大约至少 10％和增加治疗药物的治疗效果平均至少大约 30％。在一些实施方式中，本发明提供了包含磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的组合物，当与治疗药物组合向动物施用该组合物时，磷酸化多酚的存在量足以与在没有磷酸化多酚的情况下施用该治疗药物时的副作用和治疗效果相比降低治疗药物的副作用平均大约至少 10％和增加治疗药物的治疗效果平均至少大约 40％。在一些实施方式中，本发明提供了包含磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的组合物，当与治疗药物组合向动物施用该组合物时，磷酸化多酚的存在量足以与在没有磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的情况下施用该治疗药物时的副作用和治疗效果相比降低治疗药物的副作用平均大约至少 10％和增加治疗药物的治疗效果平均至少大约 50％。
     在示例性的实施方式中，本发明提供了包含磷酸化多酚和免疫抑制剂 ( 例如钙调磷酸酶抑制剂，如他克莫司或西罗莫司 ) 的组合物，该磷酸化多酚为磷酸化槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化黄酮、磷酸化 5， 7- 二羟黄酮、磷酸化 5， 7， 4’ - 三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化香叶木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化紫杉叶素、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化鸡豆黄素 A、磷酸化儿茶素或磷酸化表儿茶素或其组合，其中免疫抑制剂的存在量足以发挥免疫抑制作用和磷酸化多酚的存在量足以以可测量的量 ( 例如平均至少大约 1、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70、 75、 80、 85、 90、 95 或多于 95％ ) 降低免疫抑制剂的副作用和以可测量的量 ( 例如平均为至少大约 1、 5、10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70、 75、 80、 85、 90、 95 或多于 95％ ) 增加免疫抑制剂的免疫抑制作用。副作用可为在此描述的任何副作用。在一些实施方式中，副作用为高血糖。在一些实施方式中，副作用为肾脏副作用。在一些实施方式中，副作用为肾毒性。在一些实施方式中，副作用为代谢功能的降低。在更进一步的示例性实施方式中，本发明提供了包含为磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化高良姜精或磷酸化莰非醇的磷酸化黄酮醇和为他克莫司、西罗莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素、泼尼松或 voclosporin 的免疫抑制剂的组合物，其中免疫抑制剂的存在量足以发挥免疫抑制作用和磷酸化黄酮醇的存在量有效地以可测量的量 ( 例如平均至少大约 1、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70、 75、 80、 85、 90、 95 或多于 95％ ) 降低免疫抑制剂的副作用和以可测量的量 ( 例如平均至少大约 1、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70、 75、 80、 85、 90、 95 或多于 95％ ) 增加免疫抑制剂的免疫抑制作用。副作用可为在此描述的任何副作用。在一些实施方式中，副作用为高血糖。在一些实施方式中，副作用为肾脏副作用。在一些实施方式中，副作用为肾毒性。在一些实施方式中，副作用为代谢功能的降低。
     此处使用的 “平均” 优选在一组正常的人类受试者中计算，该组包含至少大约 3 个人类受试者、优选至少大约 5 个人类受试者、优选至少大约 10 个人类受试者、更优选至少大约 25 个人类受试者和最优选至少大约 50 个人类受试者。
     在一些实施方式中，本发明提供了包含治疗药物和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的组合物。在一些实施方式中，组合物中治疗药物的浓度小于 100％、 90％、 80％、 70％、 60 ％、 50 ％、 40 ％、 30 ％、 20 ％、 19 ％、 18 ％、 17 ％、 16 ％、 15 ％、 14 ％、 13 ％、 12 ％、 11 ％、 10 ％、 9 ％、 8 ％、 7 ％、 6 ％、 5 ％、 4 ％、 3 ％、 2 ％、 1 ％、 0.5 ％、 0.4 ％、 0.3 ％、 0.2 ％、 0.1 ％、 0.09 ％、 0.08 ％、 0.07 ％、 0.06 ％、 0.05 ％、 0.04 ％、 0.03 ％、 0.02 ％、 0.01 ％、 0.009 ％、 0.008 ％、 0.007 ％、 0.006 ％、 0.005 ％、 0.004 ％、 0.003 ％、 0.002 ％、 0.001 ％、 0.0009 ％、 0.0008 ％、 0.0007 ％、 0.0006 ％、 0.0005 ％、 0.0004 ％、 0.0003 ％、 0.0002 ％或 0.0001 ％ w/w、 w/v 或 v/ v。在一些实施方式中，组合物中磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的浓度小于 100 ％、 90 ％、 80 ％、 70 ％、 60 ％、 50 ％、 40 ％、 30 ％、 20 ％、 19 ％、 18 ％、 17 ％、 16 ％、 15 ％、 14 ％、 13 ％、 12 ％、 11 ％、 10 ％、 9 ％、 8 ％、 7 ％、 6 ％、 5 ％、 4 ％、 3 ％、 2 ％、 1 ％、 0.5 ％、 0.4 ％、 0.3 ％、 0.2 ％、 0.1％、 0.09％、 0.08％、 0.07％、 0.06％、 0.05％、 0.04％、 0.03％、 0.02％、 0.01％、 0.009％、 0.008 ％、 0.007 ％、 0.006 ％、 0.005 ％、 0.004 ％、 0.003 ％、 0.002 ％、 0.001 ％、 0.0009 ％、 0.0008％、 0.0007％、 0.0006％、 0.0005％、 0.0004％、 0.0003％、 0.0002％或 0.0001％ w/w、 w/v 或 v/v。
     在一些实施方式中，组合物中治疗药物的浓度大于 90％、 80％、 70％、 60％、 50％、 40 ％、 30 ％、 20 ％、 19.75 ％、 19.50 ％、 19.25 ％、 19 ％、 18.75 ％、 18.50 ％、 18.25 ％、 18 ％、 17.75 ％、 17.50 ％、 17.25 ％、 17 ％、 16.75 ％、 16.50 ％、 16.25 ％、 16 ％、 15.75 ％、 15.50 ％、 15.25 ％、 15 ％、 14.75 ％、 14.50 ％、 14.25 ％、 14 ％、 13.75 ％、 13.50 ％、 13.25 ％、 13 ％、 12.75 ％、 12.50 ％、 12.25 ％、 12 ％、 11.75 ％、 11.50 ％、 11.25 ％、 11 ％、 10.75 ％、 10.50 ％、 10.25 ％、 10 ％、 9.75 ％、 9.50 ％、 9.25 ％、 9 ％、 8.75 ％、 8.50 ％、 8.25 ％ 8 ％、 7.75 ％、 7.50 ％、 7.25 ％、 7 ％、 6.75 ％、 6.50 ％、 6.25 ％ 6 ％、 5.75 ％、 5.50 ％、 5.25 ％、 5 ％、 4.75 ％、4.50 ％、 4.25 ％、 4 ％、 3.75 ％、 3.50 ％、 3.25 ％、 3 ％、 2.75 ％、 2.50 ％、 2.25 ％、 2 ％、 1.75 ％、 1.50 ％、 1.25 ％、 1 ％、 0.5 ％、 0.4 ％、 0.3 ％、 0.2 ％、 0.1 ％、 0.09 ％、 0.08 ％、 0.07 ％、 0.06 ％、 0.05 ％、 0.04 ％、 0.03 ％、 0.02 ％、 0.01 ％、 0.009 ％、 0.008 ％、 0.007 ％、 0.006 ％、 0.005 ％、 0.004％、 0.003％、 0.002％、 0.001％、 0.0009％、 0.0008％、 0.0007％、 0.0006％、 0.0005％、 0.0004％、 0.0003％、 0.0002％或 0.0001％ w/w、 w/v 或 v/v。在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的浓度大于 90％、 80％、 70％、 60％、 50％、 40％、 30％、 20％、 19.75％、 19.50％、 19.25％、 19％、 18.75％、 18.50％、 18.25％、 18％、 17.75％、 17.50％、 17％。本发明提供了使用本发明的治疗药物和磷酸化组合物来治疗组织排斥的方法。任何合适类型的组织排斥 ( 无论是急性的或慢性的 ) 可由本发明的方法治疗。因此，在一些实施方式中，本发明提供了通过向具有组织排斥风险的动物施用有效量的免疫抑制剂 ( 例如钙调磷酸酶抑制剂，如他克莫司或西罗莫司 ) 和足以降低免疫抑制剂的副作用的量的磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 来保护移植物的动物治疗的方法。
     在一些实施方式中，组合物中治疗药物的浓度为大约 0.0001％至大约 50％、大约 0.001％至大约 40％、大约 0.01％至大约 30％、大约 0.02％至大约 29 ％、大约 0.03％至大约 28％、大约 0.04％至大约 27％、大约 0.05％至大约 26％、大约 0.06％至大约 25％、大约 0.07％至大约 24％、大约 0.08％至大约 23％、大约 0.09％至大约 22％、大约 0.1％至大约 21％、大约 0.2％至大约 20％、大约 0.3％至大约 19％、大约 0.4％至大约 18％、大约 0.5％至大约 17％、大约 0.6％至大约 16％、大约 0.7％至大约 15％、大约 0.8％至大约 14％、大约 0.9％至大约 12％、大约 1％至大约 10％ w/w、 w/v 或 v/v。在一些实施方式中，组合物中磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的浓度为大约 0.0001％至大约 50％、大约 0.001％至大约 40％、大约 0.01％至大约 30％、大约 0.02％至大约 29％、大约 0.03％至大约 28％、大约 0.04％至大约 27％、大约 0.05％至大约 26％、大约 0.06％至大约 25％、大约 0.07％至大约 24％、大约 0.08％至大约 23％、大约 0.09％至大约 22％、大约 0.1％至大约 21％、大约 0.2％至大约 20％、大约 0.3％至大约 19％、大约 0.4％至大约 18％、大约 0.5％至大约 17％、大约 0.6％至大约 16％、大约 0.7％至大约 15％、大约 0.8％至大约 14％、大约 0.9％至大约 12％、大约 1％至大约 10％ w/w、 w/v 或 v/v。
     在一些实施方式中，组合物中治疗药物的浓度为大约 0.001％至大约 10％、大约 0.01 ％至大约 5 ％、大约 0.02 ％至大约 4.5 ％、大约 0.03 ％至大约 4 ％、大约 0.04 ％至大约 3.5 ％、大约 0.05 ％至大约 3 ％、大约 0.06 ％至大约 2.5 ％、大约 0.07 ％至大约 2 ％、大约 0.08 ％至大约 1.5 ％、大约 0.09 ％至大约 1 ％、大约 0.1 ％至大约 0.9 ％ w/w、 w/v 或 v/ v。在一些实施方式中，组合物中磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的浓度为大约 0.001％至大约 10％、大约 0.01％至大约 5％、大约 0.02％至大约 4.5％、大约 0.03％至大约 4％、大约 0.04％至大约 3.5％、大约 0.05％至大约 3％、大约 0.06％至大约 2.5％、大约 0.07％至大约 2％、大约 0.08％至大约 1.5％、大约 0.09％至大约 1％、大约 0.1％至大约 0.9％ w/w、 w/ v 或 v/v。在一些实施方式中，组合物中治疗药物的量等于或小于 10g、 9.5g、 9.0g、 8.5g、 8.0g、 7.5g、 7.0g、 6.5g、 6.0g、 5.5g、 5.0g、 4.5g、 4.0g、 3.5g、 3.0g、 2.5g、 2.0g、 1.5g、 1.0g、 0.95g、 0.9g、 0.85g、 0.8g、 0.75g、 0.7g、 0.65g、 0.6g、 0.55g、 0.5g、 0.45g、 0.4g、 0.35g、 0.3g、 0.25g、 0.2g、 0.15g、 0.1g、 0.09g、 0.08g、 0.07g、 0.06g、 0.05g、 0.04g、 0.03g、 0.02g、 0.01g、 0.009g、 0.008
     g、 0.007g、 0.006g、 0.005g、 0.004g、 0.003g、 0.002g、 0.001g、 0.0009g、 0.0008g、 0.0007g、 0.0006g、 0.0005g、 0.0004g、 0.0003g、 0.0002g 或 0.0001g。在一些实施方式中，组合物中磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的量等于或小于 10g、 9.5g、 9.0g、 8.5g、 8.0g、 7.5g、 7.0g、 6.5g、 6.0g、 5.5g、 5.0g、 4.5g、 4.0g、 3.5g、 3.0g、 2.5g、 2.0g、 1.5g、 1.0g、 0.95g、 0.9g、 0.85g、 0.8g、 0.75g、 0.7g、 0.65g、 0.6g、 0.55g、 0.5g、 0.45g、 0.4g、 0.35g、 0.3g、 0.25g、 0.2g、 0.15g、 0.1g、 0.09g、 0.08g、 0.07g、 0.06g、 0.05g、 0.04g、 0.03g、 0.02g、 0.01g、 0.009g、 0.008g 、 0.007g 、 0.006g 、 0.005g 、 0.004g 、 0.003g 、 0.002g 、 0.001g 、 0.0009g 、 0.0008g 、 0.0007g、 0.0006g、 0.0005g、 0.0004g、 0.0003g、 0.0002g 或 0.0001g。
     在一些实施方式中，组合物中治疗药物的量大于 0.0001g、 0.0002g、 0.0003g、 0.0004g 、 0.0005g 、 0.0006g 、 0.0007g 、 0.0008g 、 0.0009g 、 0.001g 、 0.0015g 、 0.002g 、 0.0025g、 0.003g、 0.0035g、 0.004g、 0.0045g、 0.005g、 0.0055g、 0.006g、 0.0065g、 0.007g、 0.0075g、 0.008g、 0.0085g、 0.009g、 0.0095g、 0.01g、 0.015g、 0.02g、 0.025g、 0.03g、 0.035g、 0.04g 、 0.045g 、 0.05g 、 0.055g 、 0.06g 、 0.065g 、 0.07g 、 0.075g 、 0.08g 、 0.085g 、 0.09g 、 0.095g 、 0.1g 、 0.15g 、 0.2g 、 0.25g 、 0.3g 、 0.35g 、 0.4g 、 0.45g 、 0.5g 、 0.55g 、 0.6g 、 0.65g 、 0.7g、 0.75g、 0.8g、 0.85g、 0.9g、 0.95g、 1g、 1.5g、 2g、 2.5g、 3g、 3.5g、 4g、 4.5g、 5g、 5.5g、 6g、 6.5g、 7g、 7.5g、 8g、 8.5g、 9g、 9.5g 或 10g。在一些实施方式中，组合物中磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的量大于 0.0001g、 0.0002g、 0.0003g、 0.0004g、 0.0005g、 0.0006g、 0.0007g、 0.0008g、 0.0009g、 0.001g、 0.0015g、 0.002g、 0.0025g、 0.003g、 0.0035g、 0.004g、 0.0045g、 0.005g、 0.0055g、 0.006g、 0.0065g、 0.007g、 0.0075g、 0.008g、 0.0085g、 0.009g、 0.0095g、 0.01g 、 0.015g 、 0.02g 、 0.025g 、 0.03g 、 0.035g 、 0.04g 、 0.045g 、 0.05g 、 0.055g 、 0.06g 、 0.065g 、 0.07g 、 0.075g 、 0.08g 、 0.085g 、 0.09g 、 0.095g 、 0.1g 、 0.15g 、 0.2g 、 0.25g 、 0.3g 、 0.35g、 0.4g、 0.45g、 0.5g、 0.55g、 0.6g、 0.65g、 0.7g、 0.75g、 0.8g、 0.85g、 0.9g、 0.95g、 1g、 1.5g、 2g、 2.5g、 3g、 3.5g、 4g、 4.5g、 5g、 5.5g、 6g、 6.5g、 7g、 7.5g、 8g、 8.5g、 9g、 9.5g 或 10g。
     在一些实施方式中，组合物中治疗药物的量为 0.0001-10g、 0.0005-9g、 0.001-8g、 0.005-7g、 0.01-6g、 0.05-5g、 0.1-4g、 0.5-4g 或 1-3g。在一些实施方式中，组合物中磷酸化多 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的量为 0.0001-10g、 0.0005-9g、 0.001-8g、 0.005-7g、 0.01-6g、 0.05-5g、 0.1-4g、 0.5-4g 或 1-3g。
     在一些实施方式中，治疗药物与磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的摩尔比可为 0.0001 ∶ 1 至 1 ∶ 1。非限制本发明的范围，一种或多种治疗药物与磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的摩尔比可为大约 0.0001 ∶ 1 至大约 10 ∶ 1、或大约 0.001 ∶ 1 至大约 5 ∶ 1、或大约 0.01 ∶ 1 至大约 5 ∶ 1、或大约 0.1 ∶ 1 至大约 2 ∶ 1、或大约 0.2 ∶ 1 至大约 2 ∶ 1、或大约 0.5 ∶ 1 至大约 2 ∶ 1、或大约 0.1 ∶ 1 至大约 1 ∶ 1。非限制本发明的范围，一种或多种治疗药物与磷酸化吡喃酮类似物 ( 如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸 -5 -5 化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的摩尔比可为大约 0.03x10 ∶ 1、 0.04x10 ∶ 1、 -5 -5 -5 -5 -5 0.1x10 ∶ 1、 0.2x10 ∶ 1、 0.3x10 ∶ 1、 0.4x10 ∶ 1、 0.5x10 ∶ 1、 0.8x10-5 ∶ 1、 0.1x10-4 ∶ 1、 0.2x10-4 ∶ 1、 0.3x10-4 ∶ 1、 0.4x10-4 ∶ 1、 0.5x10-4 ∶ 1、 0.8x10-4 ∶ 1、 0.1x10-3 ∶ 1、 0.2x10-3 ∶ 1、 0.3x10-3 ∶ 1、 0.4x10-3 ∶ 1、 0.5x10-3 ∶ 1、 0.8x10-3 ∶ 1、 0.1x10-2 ∶ 1、 0.2x10-2 ∶ 1、 0.3x10-2 ∶ 1、 0.4x10-2 ∶ 1、 0.5x10-2 ∶ 1、 0.6x10-2 ∶ 1、 0.8x10-2 ∶ 1、 0.01 ∶ 1、 0.1 ∶ 1、 0.2 ∶ 1、 0.3 ∶ 1、 0.4 ∶ 1、 0.5 ∶ 1、 0.6 ∶ 1、 0.7 ∶ 1、 0.8 ∶ 1、 0.9 ∶ 1、 1 ∶ 1、 2 ∶ 1、 3 ∶ 1、 4 ∶ 1 或 5 ∶ 1。
     在一些实施方式中，治疗药物为他克莫司、西罗莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素、泼尼松或 voclosporin。
     A. 药物组合物
     本发明的磷酸化多酚通常以药物组合物的形式施用。上述药物也以药物组合物的形式施用。当转运蛋白调节剂和药物组合使用时，两个组分可以混合到一种制剂中或两个组分可以配制成单独的制剂单独地或同时组合使用。
     本发明因此提供了包含作为活性成分的磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 或药学上可接受的盐和 / 或其配位复合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体 ( 包括惰性固体稀释剂和填充剂 )、稀释剂 ( 包括灭菌水溶液和各种不同的有机溶剂 )、渗透增强剂、增溶剂和辅剂的药物组合物。
     本发明进一步提供了包含作为活性成分的起到副作用调节剂 ( 例如 BTB 转运蛋白调节剂 ) 作用的磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 或其药学上可接受的盐和 / 或配位复合物、治疗药物或其药学上可接受的盐和 / 或配位复合物，及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体 ( 包括惰性固体稀释剂和填充剂 )、稀释剂 ( 包括灭菌水溶液和各种不同的有机溶剂 )、渗透增强剂、增溶剂和辅剂的药物组合物。
     这样的组合物是使用药学领域公知的方式制备的。
     口服施用的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的药物组合物，包含治疗药物和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的组合及适于口服施用的药物赋形剂。在一些实施方式中，磷酸化多酚降低或消除治疗药物的副作用。在一些实施方式中，磷酸化多酚降低或消除如其它地方描述的为 BTB 转运蛋白调节剂的治疗药物的副作用。
     在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的固体药物组合物，包含：
     (i) 有效量的治疗药物；
     (ii) 能够降低或消除治疗药物的一种或多种副作用的有效量的磷酸化多酚；和
     (iii) 适于口服施用的药物赋形剂。
     在一些实施方式中，组合物进一步包含： (iv) 有效量的第二治疗药物。在一些实施方式中，药物组合物可为适于口服的固体药物组合物。
     在一些实施方式中，治疗药物为免疫抑制剂。在一些实施方式中，治疗药物为钙调磷酸酶抑制剂。在一些实施方式中，治疗药物为他克莫司或西罗莫司。在一些实施方式中，磷酸化多酚能够降低或消除为 BTB 转运蛋白调节剂 ( 例如 BTB 转运蛋白激活剂 ) 的治疗药物的一种或多种副作用。
     在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的固体药物组合物，包含：
     (i) 有效量的治疗药物，其为他克莫司、西罗莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素、泼尼松、 voclosporin、羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、芬太尼、氢吗啡酮、左吗南、吗啡、美沙酮、霉酚酸酯、曲马多、氢化吗啡 (hydromorphine)、托吡酯、二乙酰吗啡、可卡因、奥氮平、皮质醇、泼尼松、舒芬太尼、阿芬他尼、卡马西平、拉莫三嗪、多虑平或氟派啶醇；
     (ii) 有效量的磷酸化多酚，其为磷酸化槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化黄酮、磷酸化 5， 7- 二羟黄酮、磷酸化 5， 7， 4’ - 三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化香叶木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化紫杉叶素、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化鸡豆黄素 A、磷酸化儿茶素或磷酸化表儿茶素；和
     (iii) 适于口服施用的药物赋形剂。
     在一些实施方式中，组合物进一步包含 (iv) 有效量的第二治疗药物。示例性的第二治疗药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚和布洛芬。
     在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的固体药物组合物，包含：
     (i) 有效量的治疗药物，其为他克莫司、西罗莫司、霉酚酸酯、美沙酮、环孢菌素、泼尼松或 voclosporin ；
     (ii) 有效量的磷酸化多酚，其为磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化高良姜精或磷酸化莰非醇；和
     (iii) 适于口服施用的药物赋形剂。
     在一些实施方式中，组合物进一步包含 (iv) 有效量的第二治疗药物。示例性的第二治疗药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚和布洛芬。
     在一些实施方式中，药物组合物可是适于口服的液体药物组合物。
     在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的固体药物组合物，包含有效量的西罗莫司、有效降低或消除西罗莫司的副作用的量的磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，组合物进一步包括有效量的对乙酰氨基酚。在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的液体药物组合物，包含有效量的西罗莫司、有效降低或消除西罗莫司的副作用的量的磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，组合物进一步包括有效量的对乙酰氨基酚。
     在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的因体药物组合物，包含大约 1-160mg 的西罗莫司、大约 10-1000mg 的磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的液体药物组合物，包含大约 1-200mg/ml 的西罗莫司、大约 10-1000mg/ml 的磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，组合物进一步包括大约 10-750mg/ml 的对乙酰氨基酚。
     在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的固体药物组合物，包含有效量的他克莫司、有效降低或消除他克莫司的副作用的量的磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的液体药物组合物，包含有效量的他克莫司、有效降低或消除他克莫司的副作用的量的磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素和药学上可接受的赋形剂。
     在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的固体药物组合物，包含大约 1-160mg 的他克莫司、大约 10-1000mg 的磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，组合物进一步包括大约 200-750mg 的对乙酰氨基酚。在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的液体药物组合物，包括大约 1-200mg/ml 的他克莫司、大约 10-1000mg/ml 的磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素和药学上可接受的赋形剂。
     在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的固体药物组合物，包含有效量的环孢菌素、有效降低或消除环孢菌素的副作用的量的磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的液体药物组合物，包含有效量的环孢菌素、有效降低或消除环孢菌素的副作用的量的磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素和药学上可接受的赋形剂。
     在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的固体药物组合物，包含大约 100-800mg 的环孢菌素、大约 10-1000mg 的磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的液体药物组合物，包含大约 5-500mg/ml 的环孢菌素、大约 10-1000mg/ml 的磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素和药学上可接受的赋形剂。
     适于口服施用的本发明的药物组合物可为不连续的剂量形式存在，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，各包含预定量的作为粉末或颗粒、在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、水包油型乳剂或油包水型乳剂的活性成分的液体或气体喷雾剂。这样的剂型可通过任何药学方法制备，但是所有的方法都包括将活性成分与构成一个或多个必要成分的载体相结合的步骤。一般而言，组合物是通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均一地和密切地混合，然后 ( 如果需要的话 ) 将产物制成理想的形式。例如，片剂可以通过任选地与一种或多种助剂一起压制或模制而成。压制的片剂可通过在合适的机器中将压缩任选地与赋形剂 ( 例如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和 / 或表面活性或分散剂 ) 混合的自由流动形式 ( 例如粉末或颗粒 ) 的活性成分而制成。模制的片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物模压而成。
     本发明还包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水会加速某些化合物的降解。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含含水的成份在低潮湿或低湿度条件下进行制备。如果在制造、包装和 / 或储存过程中预计会有与水分和 / 或湿气的实质接触的话，本发明的包含乳糖的药物组合物和剂型可制成无水的。无水的药物组合物可被制备和储存以保持其无水的性质。因此，无水组合物可以使用已知防止暴露于水的材料包装，从而它们可被包含在合适的配制试剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于气密的箔片、塑料等、单元剂型容器、泡罩包装和条带包装。
     活性成分可根据常规的药物配制技术与药用载体进行密切混合。载体可根据施用希望的制剂形式采取各种各样的形式。在制备用于口服剂型的组合物中，任何常规的药物介质都可用作载体，例如用于口服液体制剂 ( 例如悬浮剂、溶液和酏剂 ) 或气雾剂时的载体，如水、二醇类、油、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；或可用于口服固体制剂的载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，在不使用乳糖的一些实施方式中。例如，固体口服制剂的合适的载体包括粉末、胶囊和片剂。如果想要的话，片剂可通过标准的水性或非水性技术包衣。
     在药物组合物和剂型中适于使用的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、土豆淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶 ( 例如阿拉伯树胶 )、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉末黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物 ( 例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠 )、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。
     在此公开的药物组合物和剂型中使用的合适的填充剂的例子包括但不限于滑石粉、碳酸钙 ( 例如颗粒或粉末 )、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶凝化淀粉及其混合物。
     本发明的组合物可以使用崩解剂来使得片剂处于水性环境中时崩解。过多的崩解剂会使片剂在瓶中崩解。太少的分解剂不足以使得崩解发生，并因此可能改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，用于形成在此公开的化合物的剂型的崩解剂的量不应太少或太多，从而不会不利地改变有效成分的释放。使用的崩解剂的量可根据配方的类型和施用的模式发生变化，且本领域普通技术很容易判断。大约 0.5 至大约 15 重量百分比的崩解剂、或大约 1 至大约 5 重量百分比的崩解剂可用于药物组合物中。可用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂 - 琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、淀粉羟基乙酸钠、土豆或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶或其混合物。
     可用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、硫酸月桂酯钠、滑石、氢化植物油 ( 例如花生油、棉花籽油、葵花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油 )、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。其它的润滑剂包括例如 syloid 硅胶、合成硅的凝聚型气溶胶或其混合物。润滑剂可任选地以小于药物组合物的大约 1 重量百分比的量添加。
     当希望口服施用水性悬浮液和 / 或酏剂时，其中的关键活性成分可与各种不同的甜味剂或调味剂、着色物质或染料和 ( 如果想要的话 ) 润滑剂和 / 或悬浮剂以及与稀释剂 ( 例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种不同组合 ) 一起结合。
     片剂可以为未包衣的或通过已知的技术包衣的，从而可以延缓在胃肠道的崩解和吸收，因此在较长时间段内提供了持续的作用。例如，可以使用时间延缓材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服的制剂还可为硬质明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂 ( 例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土 ) 相混合，或可为软质明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质 ( 例如花生油、液体石蜡或橄榄油 ) 相混合。
     可用于形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以使用亲水性表面活性剂的混合物、亲脂性表面活性剂的混合物或至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
     合适的亲水性表面活性剂可能一般具有至少 10 的 HLB 值，而合适的亲脂性表面活性剂可能一般具有等于或小于大约 10 的 HLB 值。用于表征非离子两性化合物的相对亲水和疏水性的经验参数为亲水 - 亲脂平衡 (“HLB” 值 )。具有较低的 HLB 值的表面活性剂为更亲脂或疏水的，且在油中具有较大的溶解性，而具有较大 HLB 值的表面活性剂为更亲水的且在水溶液中具有较大的溶解性。亲水性表面活性剂一般被认为是那些具有大于大约 10 的 HLB 值的化合物，以及一般不适用 HLB 尺度的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂 ( 即疏水 ) 表面活性剂为具有等于或小于大约 10 的 HLB 值的化合物。但是，表面活性剂的 HLB 值仅仅是用于工业、药物和化妆品乳剂配制的粗略指导。
     亲水性表面活性剂可以是离子的或非离子的。合适的离子型表面活性剂包括但不限于烷基胺盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；卡尼丁脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；乳酰乳酸酰基酯 (acyl lactylates) ；单 - 和二 - 甘油酯的单 - 和二 - 乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单 - 和二 - 甘油酯；单 - 和二 - 甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
     在上述的组中，优选的离子型表面活性剂包括举例来说，卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；卡尼丁脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；乳酰乳酸酰基酯；单 - 和二 - 甘油酯的单 - 和二 - 乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单 - 和二 - 甘油酯；单和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
     离子型表面活性剂可为卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、 PEG- 磷脂酰乙醇胺、 PVP- 磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酰酯 (lactylic ester)、硬脂酰 -2- 乳酰乳酸酯、硬脂酰乳酰乳酸酯、琥珀酰化单甘油酯、单 / 二甘油酯的单 / 二乙酰化酒石酸酯、单 / 二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸 (cholylsarcosine)、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸酯、棕榈酸盐、油酸盐、蓖麻油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、月桂基硫酸酯、 teracecyl sulfate、多库酯、月桂酰基卡尼丁、棕榈酰基卡尼丁、肉豆蔻酰卡尼丁及其盐和混合物的离子化形式。
     亲水非离子型表面活性剂可包括但不限于烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫葡糖苷；十二烷基聚乙二醇甘油酯 (macrogolglycerides) ；聚氧化烯烷基醚例如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，例如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，例如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯山梨聚糖脂肪酸酯，例如聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯；多元醇与选自甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇的至少一种物质的亲水性酯基转移产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和其类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯 - 聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯和多元醇与选自三甘油酯、植物油、氢化植物油的至少一种物质的亲水性酯基转移产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
     其它的亲水性非离子表面活性剂包括但不限于 PEG-10 月桂酸酯、 PEG-12 月桂酸酯、 PEG-20 月桂酸酯、 PEG-32 月桂酸酯、 PEG-32 二月桂酸酯、 PEG-12 油酸酯、 PEG-15 油酸酯、 PEG-20 油酸酯、 PEG-20 二油酸酯、 PEG-32 油酸酯、 PEG-200 油酸酯、 PEG-400 油酸酯、 PEG-15 硬脂酸酯、 PEG-32 二硬脂酸酯、 PEG-40 硬脂酸酯、 PEG-100 硬脂酸酯、 PEG-20 二月桂酸酯、 PEG-25 甘油基三油酸酯、 PEG-32 二油酸酯、 PEG-20 甘油基月桂酸酯、 PEG-30 甘油基月桂酸酯、 PEG-20 甘油基硬脂酸酯、 PEG-20 甘油基油酸酯、 PEG-30 甘油基油酸酯、 PEG-30 甘油基月桂酸酯、 PEG-40 甘油基月桂酸酯、 PEG-40 棕榈仁油、 PEG-50 氢化蓖麻油、 PEG-40 蓖麻油、 PEG-35 蓖麻油、 PEG-60 蓖麻油、 PEG-40 氢化蓖麻油、 PEG-60 氢化蓖麻油、 PEG-60 玉米油、 PEG-6 癸酸 / 辛酸甘油酯、 PEG-8 癸酸 / 辛酸甘油酯、聚甘油 -10 月桂酸酯、 PEG-30 胆固醇、 PEG-25 植物甾醇、 PEG-30 大豆甾醇、 PEG-20 三油酸酯、 PEG-40 山梨聚糖油酸酯、 PEG-80 山梨聚糖月桂酸酯、聚山梨醇酯 20、聚山梨醇酯 80、 POE-9 十二烷基醚、 POE-23 十二烷基醚、 POE-10 油基醚、 POE-20 油基醚、 POE-20 硬脂酰基醚、生育酚 PEG-100 琥珀酸酯、 PEG-24 胆固醇、聚甘油 -10 油酸酯、 Tween40、 Tween 60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单十六酸酯、 PEG 10-100 壬基酚系列、 PEG 15-100 辛基酚系列和泊洛沙姆。
     合适的亲脂性表面活性剂仅包括，举例来说：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；山梨聚糖脂肪酸酯；聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单 - 和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与选自甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个的疏水性酯基转移产物；油溶性维生素 / 维生素衍生物；及其混合物。在该组内，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或为多元醇与选自植物油、氢化植物油和甘油三酸酯中的至少一个的疏水性酯基转移产物。
     在一个实施方式中，组合物可包括增溶剂以确保治疗药物和 / 或磷酸化苯酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的良好增溶和 / 或溶解并用于使治疗药物和 / 或磷酸化苯酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的沉淀最小化。这可能对非口服使用的组合物 ( 例如用于注射的组合物 ) 是非常重要的。还可添加增溶剂来增加亲水性药物和 / 或其它组分 ( 例如表面活性剂 ) 的溶解性或者维持组合物作为稳定或均一的溶液或分散液。
     合适的增溶剂的例子包括但不限于下面的：醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、二乙二醇单乙醚 (transcutol)、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；具有大约 200 至大约 6000 的平均分子量的聚乙二醇的醚，例如四氢糠醇 PEG 醚 (glycofurol) 或甲氧基 PEG ；酰胺和其它含氮化合物，例如 2- 吡咯烷酮、 2- 哌啶酮、 ε- 己内酰胺、 N- 烷基吡咯烷酮、 N- 羟基烷基吡咯烷酮、 N- 烷基哌啶酮、 N- 烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，例如丙酸乙酯、三丁基柠檬酸酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、三乙基柠檬酸酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、甘油三醋酸酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、 ε- 己内酯及其异构体、 δ- 戊内酯及其异构体、 β- 丁内酯及其异构体；和本领域已知的其它增溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、 N- 甲基吡咯烷酮、单辛精、二乙二醇单乙基醚和水。
     在一些实施方式中，口服制剂是由磺烷基醚环糊精 - 类黄酮的水性组合物 ( 例如 Captisol(TM)) 和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素 ) 制成的。口服制剂可为用于口服施用的水性液体或可为通过干燥水性组合物 ( 例如通过冷冻干燥或冻干 ) 制备的固体制剂。冻干是其中水分在组合物冷冻以后从组合物中升华的冷冻干燥过程。冻干过程的特别优势在于在水溶液中相对不稳定的生物和药学物质无需升高温度即可被干燥 ( 因此消除了不利的热效应 )，且随后储存在很少出现稳定问题的干燥状态中。一旦水性组合物被干燥，其可被作为例如干燥的粉末进行操作。干燥的粉末可进一步被配制成为在此描述的口服药物组合物。
     还可使用增溶剂的混合物。其例子包括但不限于甘油三醋酸酯、三乙基柠檬酸酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 N- 羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇 200-100、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇单乙醚、丙二醇和二甲基异山梨醇。特别优选的增溶剂包括山梨醇、甘油，甘油三醋酸酯、乙醇、 PEG-400、四氢呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。
     可以包括的增溶剂的量没有特别限制。给定的增溶剂的量受限于生物可接受的量，本领域普通技术任意可以容易地确定该量。在一些情况下，使用远高于生物可接受的量的增溶剂以例如最大化药物的浓度并在向患者提供组合物之前使用常规的技术 ( 例如蒸馏或蒸发 ) 除去过量的增溶剂可能是有利的。因此，如果存在的话，增溶剂基于药物和其它赋形剂的组合重量的重量比为 10％、 25％、 50％、 100％或高达大约 200％重量。如果想要的话，也可以使用非常小量的增溶剂，例如 5％、 2％、 1％或更小。一般而言，增溶剂的存在量可为大约 1％至大约 100％、更通常大约 5％至大约 25％重量。
     组合物还可以进一步包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。这样的添加剂和赋形剂包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、等张剂 (tonicifiers)、香料、着色剂、芳香剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。
     此外，还可向组合物中加入酸或碱以利于加工、提高稳定性或达到其它的目的。药学上可接受的碱的例子包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石、氢氧化镁铝、二异丙基乙基胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三 ( 羟甲基 ) 氨基甲烷 (TRIS) 等。同时，合适的碱还包括药学上可接受的酸的盐，例如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。还可以使用多元酸的盐，例如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当所述碱为盐时，阳离子可为方便的和药学上可接受的任何阳离子，例如铵、碱金属、碱土金属等。其例子可以包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。
     合适的酸为药学上可接受的有机或无机酸。合适的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的例子包括乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
     用于注射用的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供了注射用药物组合物，包含治疗药物和磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的组合和适于注射的药物赋形剂。组合物中的药物的成份和量为在此描述的。
     可通过注射施用的本发明的新型组合物的形式包括与芝麻油、玉米油、棉花籽油或花生油以及酏剂、甘露醇、葡萄糖或灭菌水溶液和类似的药物载体形成的水性或油性悬浮液或乳剂。
     生理盐水溶液也是常规用于注射用的。还可以使用乙醇、甘油，丙二醇、液体聚乙二醇等 ( 及其合适的混合物 )、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用包衣 ( 例如卵磷脂 )，通过在分散剂的情况下维持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂维持适当的流动性。还可以使用各种不同的抗菌和抗真菌剂 ( 例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等 ) 来防止微生物的活动。
     在一些实施方式中，可注射的制剂是由磺烷基醚环糊精 - 类黄酮的水性组合物 ( 例如 Captisol(TM)) 和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素 ) 制成的。当注射用药物组合物是由磺烷基醚环糊精 - 类黄酮的水性组合物制成时，注射用药物组合物可被制成液体制剂或可以溶于溶液中，并通过从液体组合物中除去液体 ( 例如通过冷冻干燥或冻干 ) 进行加工以形成固体制剂。具有干燥的固体制剂对于延长储存期可能是有利的。固体制剂然后可重新溶于注射用的溶液中。干燥的粉末可进一步配制成为此处描述的注射用的药物组合物。
     灭菌可注射溶液是将所需量的磷酸化多酚和 / 或治疗药物与根据需要的上述列举的各种其它成份加入合适的溶剂中，然后过滤灭菌制备而成的。一般而言，悬浮液是通过将各种不同的灭菌活性成分加入到包含基本分散介质和选自上述列举的各种成分的所需的其它成分的灭菌载体中制成的。对于用于制备灭菌可注射溶液的灭菌粉末而言，优选的制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，它们可以从之前灭菌过滤的溶液产生活性成分加其它想要的成分的粉末。
     用于局部 ( 例如经皮 ) 转运的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供了用于经皮递送的药物组合物，包含治疗药物和磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的组合及适于经皮递送的药物赋形剂。在一些实施方式中，磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 能够降低或消除治疗药物的副作用。在一些实施方式中，磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 为 BTB 转运蛋白调节剂。组合物中药物的成分和量如在此描述的一样。
     本发明的组合物可被配制成为适于本地或局部施用的固体、半固体或液体形式，例如凝胶、水溶性凝胶剂、乳膏、洗液、悬浮液、泡沫、粉末、膏剂、油膏、溶液、油、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、生理盐水溶液、基于二甲亚砜 (DMSO) 的溶液。一般而言，具有较高密度的载体能够提供对活性成分具有较长接触时间的面积。相反，溶液制剂可对选择区域提供活性成分的更直接的接触。
     药物组合物还可以包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂，它们是使得治疗分子更多地渗透穿过皮肤的角质层渗透屏障或辅助其转运的化合物。在局部制剂的领域中存在许多已知的渗透增强分子。这样的载体和赋形剂的例子包括但不限于保湿剂 ( 例如尿素 )、二醇类 ( 例如丙二醇 )、醇类 ( 例如乙醇 )、脂肪酸 ( 例如油酸 )、表面活性剂 ( 例如异丙基肉豆蔻酸酯和十二烷基硫酸钠 )、吡咯烷酮、甘油单月桂酸酯、亚砜、萜类 ( 例如薄荷醇 )、胺、酰胺、链烷烃、链烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物 ( 例如聚乙二醇 )。
     本发明的方法中使用的另一优选的制剂使用经皮递送装置 (“贴片 (patch)” )。这样的经皮贴片可用于在具有或没有治疗药物的情况下以可控量提供连续的或不连续的转运蛋白调节剂的输入。因此，在一些实施方式中，本发明提供了包含磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的经皮贴片。在一些实施方式中，本发明提供了包含与治疗药物 ( 例如免疫抑制剂，如钙调磷酸酶抑制剂 ) 组合的磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的经皮贴剂。
     用于转运治疗药物的经皮贴片的构造和用途是本领域公知的。例如参见美国专利 No.5,023,252、 4,992,445 和 5,001,139。这样的贴片可制备用于治疗药物的连续的、脉冲式的或即时的递送。
     用于吸入的药物组合物。用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受水性或有机溶液或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。液体或固体组合物可以包含上述合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，组合物是通过口腔或鼻腔呼吸途径施用以达到局部或系统效果。在优选的药学上可接受的溶剂中的组合物可使用惰性气体制成气雾形式。气雾形式的溶液可以直接从气雾装置吸入，或者气雾装置可以连接到面罩或间歇的正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当的方式递送制剂的装置优选经口腔或鼻腔施用。
     其它的药物组合物。药物组合物还可由此处描述的组合物和适于舌下、口腔、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内施用的一种或多种药学上可接受的赋形剂制备而成。制备这样的药物组合物是本领域公知的。参见例如 Anderson， Philip O. ； Knoben， James E. ； Troutman， William G， eds.， Handbook of Clinical Drug Data， TenthEdition， McGraw-Hill， 2002 ； Pratt 和 Taylor， eds.， Principles of DrugAction， Third Edition， Churchill Livingston， New York， 1990 ； Katzung， ed.， Basic and Clinical Pharmacology， Ninth Edition， McGraw Hill， 20037ybg ； Goodman 和 Gilman， eds.， The Pharmacological Basis ofTherapeutics， Tenth Edition， McGraw Hill， 2001 ； RemingtonsPharmaceutical Sciences ， 20th Ed. ， Lippincott Williams & Wilkins.， 2000 ； Martindale， The Extra Pharmacopoeia， Thirty-Second Edition(The Pharmaceutical Press， London， 1999) ；其全部在此引入作为参考。
     B. 试剂盒
     本发明还提供了试剂盒。该试剂盒包括在合适包装中的磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 )。还可包括的其它组件为包括使用说明、临床研究讨论、副作用列表等的文字材料。该试剂盒还可包括具有副作用的治疗药物。在一些实施方式中，磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 是以试剂盒内的单独容器中的单独组合物形式提供的。在一些实施方式中，治疗药物和磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 是以试剂盒的容器中的单一组合物形式提供的。合适的包装和其它使用物品 ( 例如用于液体制剂的量杯、用于减少空气接触的箔包装等 ) 是本领域已知的，并可包含在试剂盒中。
     VI. 方法
     另一方面，本发明提供了方法，包括治疗方法、降低物质在生理区室中的浓度的方法 ( 例如延缓慢性神经退行性疾病的发作或预防慢性神经退行性疾病的方法 )、提高物质的治疗效果的方法、在施用物质的动物中延缓、预防、降低或消除耐受性或依赖性的方法、药物清除的方法和用于识别血脑屏障转运蛋白调节剂的方法。
     为了简化的原因，一些方法将会在降低物质副作用的方面来描述。可以明白的是，该方法可同样用于从胎儿区室排除物质或降低物质的胎儿效应。
     在此使用的术语 “动物” 或 “动物受试者” 包括人和其它哺乳动物。该方法一般包括施用用于治疗一种或多种疾病的一种或多种药物。药物的组合可用于治疗一种或多种疾病或调节组合中的一种或多种药物的副作用。
     在此使用的术语 “治疗” 及其语法中等同的术语包括实现治疗益处和 / 或预防益处。治疗益处是指根除或改善所治疗的基础疾病。同样，治疗益处也通过根除或改善与基础疾病相关的一种或多种生理症状实现，从而在患者身上观察到改善，尽管该患者可能仍然患有该基础疾病。对于预防益处而言，可向具有发生特定疾病风险的患者施用组合物，或者向尽管并未做出疾病的诊断但报告了该疾病的一种或多种生理症状的患者施用组合物。
     A. 治疗病症的方法
     在一些实施方式中，本发明提供了通过向需要治疗的动物施用足以降低或消除治疗药物副作用的有效量的磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 来治疗病症的方法。在一些实施方式中，激活剂降低或消除治疗药物的多种副作用。在一些实施方式中，动物为哺乳动物，例如人。
     治疗药物和磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 为共同施用的。在此使用的 “共同施用” 、 “与 ...... 组合施用” 和他们的语法等同术语包括向动物施用两种或多种药物，从而两种药物和 / 或它们的代谢物在动物体内同时存在。共同施用包括以不同的组合物同时施用、以不同的组合物在不同的时间施用或以两种药物同时存在的组合物施用。因此，在一些实施方式中，磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 以单一组合物施用。在一些实施方式中，治疗药物和磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 是在组合物中混合的。典型地，组合物中治疗药物的存在量足以产生治疗效果，组合物中磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的存在量足以降低治疗药物的副作用。在一些实施方式中，治疗药物的存在量足以发挥治疗效果和磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的存在量足以与贿磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 时的作用相比降低治疗药物的副作用平均至少大约为 5、 10、 15、 20、 25、 30、 40、 50、 60、 70、 80、 90 或多于 90％或基本消除副作用。
     在一些实施方式中，本发明的方法用于降低免疫抑制剂的副作用和 / 或提高其效果。免疫抑制剂可以是环孢菌素 (Neoral，山地明， SangCya)、咪唑硫嘌呤依木兰 )、皮质类固醇例如强的松龙 (Deltasone， Orasone)、巴利昔单抗 (Simulect)、达珠单抗 (Zenapax)、莫罗单抗 CD3(Orthoclone OKT3)、他克莫司 ( )、子囊霉素、吡美莫司 (Elidel)、咪唑硫嘌呤 ( 依木兰 )、环孢菌素 ( 山地明， Neoral)、格拉默醋酸盐 (Copaxone)、霉酚酸酯 (mycopehnolate)(CellCept)、西罗莫司 (Rapamune)、 voclosporin。
     在一些实施方式中，本发明的方法用于降低钙调磷酸酶抑制剂 ( 例如他克莫司 (
     )) 的副作用和提高其疗效。本发明的方法可用于降低选择性雌激素受体调节剂 (SERM)( 例如他莫昔芬 ) 的副作用和 / 或提高其疗效。
     本发明的方法可用于降低降血脂药物 ( 例如 HMG-CoA 抑制剂，如洛伐它丁、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐地汀或阿伐他汀 ) 的副作用和 / 或提高其疗效。
     本发明的方法可用于降低抗高血糖药物 ( 抗血糖、降血糖药物 )( 例如格列本脲，格列吡嗪、格列齐特或格列美脲；美格列奈 ( 例如瑞格列奈或内他列奈 )、双胍 ( 例如二甲双胍 )、噻唑烷二酮类、 α- 糖苷酶抑制剂 ( 例如阿卡波糖或米格列醇 )、胰高血糖素、生长激素抑制素或二氮嗪 ) 的副作用和 / 或提高其疗效。
     本发明的方法可用于降低大麻素的副作用和 / 或提高其疗效。
     本发明的方法可用于降低抗抑郁药的副作用和 / 或提高其疗效。在一些实施方式中，抗抑郁药导致高血糖和糖尿病的副作用。本发明的方法可用于例如降低这些副作用。在一些实施方式中，治疗药物为选自阿立哌唑 (Abilify)、萘法唑酮 (Serzone)、依他普仑草酸盐 (Lexapro)、舍曲林 (Zoloft)、依他普仑 (Lexapro)、氟西汀 ( 百忧解 )、丁氨苯丙酮 (Wellbutrin， Zyban)、氟苯哌苯醚 ( 帕罗西汀 )、文拉法辛 ( 郁复伸 )、曲唑酮 ( 氯哌三唑酮 )、阿米替林 (Elavil)、西酞普兰 (Celexa)、度洛西汀 (Cymbalta)、米他扎平 ( 瑞美隆 )、去甲替林 (Pamelor)、丙咪嗪 ( 托法尼 )、阿米替林 (Elavil)、氯丙咪嗪 ( 安拿芬尼 )、多虑平 (Adapin)、三甲丙咪嗪 ( 马来酸三甲丙咪嗪 )、阿莫沙平 (Asenidin)、去甲丙咪嗪 ( 盐酸去甲丙咪嗪 )、马普替林 ( 路滴美 )、普鲁替林 ( 盐酸普鲁替林 )、西酞普兰 (Celexa)、氟伏沙明 ( 兰释 )、苯乙肼 ( 拿地尔 )、反苯环丙胺 ( 帕内特 )、司来吉兰 (Eldepryl) 的抗抑郁药。
     本发明的方法可用于降低抗神经病药物 ( 例如加巴喷丁 ) 的副作用和 / 或提高其疗效。
     本发明的方法可用于降低抗惊厥药物的副作用和 / 或提高其疗效。在一些情况下，它可以是还具有疼痛治疗效果的抗惊厥药物。治疗药物可以是例如乙酰唑胺 (Diamox)、卡马西平 ( 痛痉宁 )、氯巴詹 (Frisium)、氯硝西泮 ( 克诺平 /Rivotril)、氯氮(Tranxene-SD)、地西泮 (Valium)、双丙戊酸钠 (Depakote)、乙琥胺 (Zarontin)、乙苯妥英 ( 皮加隆 )、非氨酯 (Felbatol)、磷苯妥英 (Cerebyx)、加巴喷丁 (Neurontin)、拉莫三嗪 (Lamictal)、左乙拉西坦 (Keppra)、劳拉西泮 (Ativan)、美芬妥英 ( 麦山妥英 )、美沙比妥 (Gemonil)、甲琥胺 ( 锡朗丁 )、甲醋唑胺 (Neptazane)、奥卡西平 (Trileptal)、苯巴比妥、苯妥英 ( 地兰丁 /Epanutin)、苯琥胺 ( 米浪丁 )、普加巴林 (Lyrica)、普里米酮 ( 麦苏林 )、丙戊酸钠 (Epilim)、司替戊醇 (Diacomit)、噻加宾 (Gabitril)、托吡酯 ( 妥泰 )、三甲双酮 (Tridione)、丙戊酸 (Depakote/Convulex)、氨己烯酸 ( 喜保宁 )、唑尼沙胺 (Zonegran) 或盐酸头孢吡肟 ( 马斯平 )。
     在一些情况下，施用本发明的磷酸化酚来降低或消除治疗药物的副作用。在其中施用磷酸化酚来消除治疗药物的副作用一些情况下，是由磷酸化酚的代谢物部分或完全消除副作用。当磷酸化多酚的代谢物负责该作用时，磷酸化多酚可作为前药使用。
     前药为在体内经过代谢活化成为活性药物的前体。本发明的磷酸化化合物可作为前药，例如当磷酸部分在体内被切除以产生活性化合物时。哺乳动物中非特异性的磷酸酶 ( 例如碱性磷酸酶 ) 能够将磷酸前药去磷酸以成为生物活性形式。磷酸化可能有助于在通过配制成水溶性生物不稳定形式以达到更高吸收和生物利用度的情况下，为治疗目的而向温血动物施用低水溶性的药物 ( 参见例如 Krogsgaard-Larsen， P. 和 Bundegaard， H.， eds.， A textbook of DrugDesign and Drug Development， Harvard Academic Publishers， p.148， 1991)。在一些情况下，更特异性的磷酸酶和位于动物的特定区域的磷酸酶 ( 例如在血管内皮 (endothilial) 细胞中 ) 可用来控制去磷酸和从前药形式中释放药物的时机和位置 ( 参见例如美国专利申请 20060100179)。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚比非磷酸化多酚具有更高的水溶性。在一些实施方式中，磷酸化多酚将具有多个磷酸，且比具有较少磷酸基的多酚的水溶性高。例如，槲皮素苷元在水中的溶解性相对较低和在血液中的溶解性相对较低。向槲皮素添加磷酸将会改善槲皮素在水和血液中的溶解性，并因此增加了其生物利用度。增加磷酸基可以通过增加极性、增加离子取代基和在一些情况下由于几何 ( 分子形状 ) 因素而增加水溶性。在本发明的一些实施方式中，磷酸化多酚比相应的非磷酸化多酚的水溶性高至少大约 10％、 20％、 25 ％、 30 ％、 40 ％、 50 ％、 60 ％、 75 ％、 90 ％或 100 ％或至少大约 2、 3、 4、 5、 10、 20、 50、 100、 1,000 或 10,000 倍。在本发明的一些实施方式中，磷酸化多酚在体液中的溶解性比相应的非磷酸化多酚高至少大约 10 ％、 20 ％、 25 ％、 30 ％、 40 ％、 50 ％、 60 ％、 75 ％、 90 ％或 100 ％或至少大约 2、 3、 4、 5、 10、 20、 50、 100、 1,000 或 10,000 倍。用于确定溶解性的方法是本领域公知的。当流体是澄清的时，光学方法可用于确定溶解性。还可以通过溶解组分的直接测量 ( 例如通过 HPLC) 来确定溶解性。溶解性可能是 pH 依赖性的。在一些实施方式中，溶液的 pH 为中性 pH。在一些实施方式中， pH 为 6.8 至 7.2，在一些实施方式中， pH 为 6.5 至 7.5，在一些实施方式中， pH 为 6.0 至 7.0，在一些实施方式中， pH 为 5 至 9，在一些实施方式中， pH 为 4 至 10，在一些实施方式中， pH 为 3 至 11，在一些实施方式中， pH 为 2 至 12。本发明的生物流体可为动物中的任何流体。生物流体的非限定性的例子为：血液、淋巴、唾液、粘液、胃液、尿液、房水和精液。
     本发明的一个实施方式为通过口服施用治疗药物和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 来治疗动物的方法，该磷酸化多酚在水中比相应的非磷酸化多酚的溶解性高大约 10 ％、 20 ％、 25 ％、 30 ％、 40 ％、 50 ％、 60 ％、 75 ％、 90 ％或 100 ％或至少大约 2、 3、 4、 5、 10、 20、 50、 100、 1,000 或 10,000 倍。本发明的一个实施方式为通过口服施用治疗药物和磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 来治疗动物的方法，该磷酸化多酚在体液中的溶解性比相应的非磷酸化多酚的溶解性高大约 10 ％、 20 ％、 25 ％、 30 ％、 40 ％、 50 ％、 60 ％、 75 ％、 90 ％或 100 ％或至少大约 2、 3、 4、 5、 10、 20、 50、 100、 1,000 或 10,000 倍。在一些实施方式中，治疗药物为免疫抑制剂，例如钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司或西罗莫司。
     在一些实施方式中，水溶性的增加会使得多酚在体液中的溶解性提高。在一些实施方式中，体液中溶解性的增加会使得磷酸化多酚的生物利用度比相应的非磷酸化多酚的生物利用度高。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚将会提供比非磷酸化多酚长的药物作用的半衰期。例如，不希望局限于机理，当磷酸化酚不是活性的 BTB 转运蛋白调节剂和它的脱磷酸化形式为活性的 BTB 转运蛋白调节剂时，活性形式的量可取决于脱磷酸化的速率。如果脱磷酸化的速率相对较慢，脱磷酸化过程可用于延长活性形式的递送。在这些情况下，磷酸化形式作为药物活性形式的储存库，因而延长了药物作用的半衰期。本领域普通技术人员将会明白，磷酸化和脱磷酸化形式的相对脱磷酸化速率和相对吸收速率、清除率和分布体积可影响药物的药物作用半衰期。在一些实施方式中，磷酸化形式的脱磷酸化可作为控制活性化合物递送的时机和区域的工具，从而能够控制目标浓度和维持剂量。
     在一些实施方式中，磷酸化形式也是活性形式，即脱磷酸化不是获得治疗药物副作用的理想调控必需的。磷酸化形式可以比磷酸化形式更具活性、具有相同活性或较小活性，且磷酸化形式的作用可以是由其自身作用和脱磷酸化形式出现的作用和时机的组合决定的。但是，可以明白的是，在此描述的磷酸化吡喃酮类似物对治疗药物的一种或多种副作用和 / 或治疗作用的调节不受其实现机理的限制。
     在一些实施方式中，治疗药物和磷酸化多酚是至少部分地作为阿片物质或免疫调节剂与磷酸化多酚之间的离子性复合物进行施用的。在一些情况下，离子性复合物的施用使得其与不含离子性复合物时施用的化合物相比溶解性和生物利用度都更高。
     治疗药物和磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的施用可为任何合适的方式。如果药物是作为单独的组合物施用的，它们可以通过相同的途径或不同的途径施用。如果药物是以单一组合物施用的，它们可以通过任何合适的途径施用。在一些实施方式中，药物是作为单一组合物口服施用的。在一些实施方式中，药物是作为单一组合物经皮施用的。在一些实施方式中，药物是作为单一组合物注射施用的。
     在一些实施方式中，磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 为副作用调节剂，例如 BTB 转运蛋白调节剂。BTB 转运蛋白调节剂为在此描述的那样。在一些实施方式中，使用磷酸化多酚。在一些实施方式中，使用磷酸化吡喃酮类似物，例如磷酸化类黄酮。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 为磷酸化槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化黄酮、磷酸化 5， 7- 二羟黄酮、磷酸化 5， 7， 4’ - 三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化香叶木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化紫杉叶素、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化鸡豆黄素 A、磷酸化儿茶素或磷酸化表儿茶素。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 为磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化莰非醇或磷酸化高良姜精。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 为磷酸化槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 为磷酸化非瑟酮。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 为磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 为槲皮素 -3’ -O- 磷酸。剂量为组合物提供的剂量。典型地，副作用调节剂 ( 例如 BTB 转运蛋白调节剂 ) 的每日剂量为大约 0.5-100mg/kg。
     治疗药物可为在此描述的任何治疗药物。在一些实施方式中，治疗药物为免疫抑制剂、抗肿瘤药、安非他明类、抗高血压药、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素、化学治疗药物或抗感染药物、免疫调节剂、耐受原、免疫刺激物、作用于血液和造血器官的药物、造血药物、生长因子、矿物质和维生素、抗凝剂、血栓溶解剂、抗血小板药、激素、激素拮抗剂、垂体激素、甲状腺和抗甲状腺药物、雌激素和孕酮、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇和合成类似物、胰岛素、口服低血糖药物、钙、磷酸、副甲状腺激素、维生素 D、降血钙素和其它化合物。
     本发明的方法可用于治疗任何合适的病症，例如心脏、循环、脂蛋白代谢、止血和血栓、呼吸系统、肾脏、胃肠道、内分泌系统、生殖系统或造血系统的疾病，其中使用一种或多种具有副作用的治疗药物。例如，在一些实施方式中，本发明的方法包括通过向需要治疗的动物使用有效量的抗高血压药物和降低或消除高血压药的副作用的有效量的磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 来治疗动物的高血压。另一示例性的实施方式为通过向需要治疗或预防感染的动物施用有效量的抗感染药物和降低或消除抗感染药物的副作用的有效量的磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 来治疗或预防动物的感染。
     另一示例性的实施方式为通过向需要治疗或预防癌症的动物施用有效量的化学治疗药物 ( 例如他莫昔芬 ) 和降低或消除化学治疗药物的副作用的有效量的磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 来治疗或预防动物的癌症。
     另一示例性的实施方式为通过向需要治疗或预防的动物施用有效量的免疫抑制剂 ( 例如钙调磷酸酶抑制剂，如西罗莫司或他克莫司 ) 和降低或消除免疫抑制剂的副作用或内分泌效应的有效量的磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 来治疗动物的移植排斥。
     另一示例性的实施方式为通过向已接受或将接受器官移植的的动物施用有效量的钙调磷酸酶抑制剂 ( 例如他克莫司或他克莫司类似物 ) 和降低或消除钙调磷酸酶抑制剂的副作用 ( 例如血糖过高作用 ) 或其它副作用的有效量的磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 来预防动物的器官排斥。
     当联合使用治疗药物和降低治疗药物副作用的磷酸化酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 时，可以使用两种物质的此处描述的任何合适的比率 ( 例如摩尔比、 wt/wt 比、 wt/ 体积比或体积 / 体积比 )。
     在本发明方法的一些实施方式中，本发明提供了通过向患有病症的动物施用有效量的他克莫司和足以改变生理区室中他克莫司浓度的 BTB 转运蛋白调节剂来治疗病症的方法。在本发明方法的一些实施方式中，生理区室选自血液、淋巴结、脾、派伊尔氏淋巴集结 (peyer’ s patches)、肺、心脏、肾、胰腺、肝和胆囊。在本发明方法的一些实施方式中， BTB 转运调节剂降低他克莫司从药物发挥治疗作用的区室中的清除。
     B. 在生理区室中调节物质浓度的方法
     本发明提供了通过选择性地增加物质从生理区室向外部环境的流出来降低生理区室中的物质浓度的方法。生理区室优选为中枢神经系统或胎儿区室。
     在一些实施方式中，本发明的组合物可以长期施用于个体以防止慢性神经退行性疾病、延缓其出现、或减慢或中断慢性神经退行性疾病的发展。在一些实施方式中，本发明的组合物可以长期施用于个体以从 CNS 去除一种或多种与慢性神经退行性疾病相关的物质。在一些实施方式中，神经退行性疾病为朊病毒病、阿耳茨海默氏病 (AD)、帕金森氏病 (PD)、亨廷顿舞蹈病 (HD)、 ALS、多发性硬化、横贯性脊髓炎、运动神经元病、皮克氏病、结节性硬化症、溶酶体贮积病、卡纳万病、 Rett 综合征、脊髓小脑性共济失调、弗里德赖希共济失调、视神经萎缩或视网膜变性。在一些实施方式中，神经退行性疾病为 AD。在一些实施方式中，与神经退行性疾病相关的物质为淀粉样蛋白 β。在一些实施方式中，向个体施用磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 )，如磷酸化槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化黄酮、磷酸化 5， 7- 二羟黄酮、磷酸化 5， 7， 4’ - 三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化香叶木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化紫杉叶素、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化鸡豆黄素 A、磷酸化儿茶素或磷酸化表儿茶素。在一些实施方式中，个体为人，并向个体长期施用从 CNS 中有效除去淀粉样蛋白 β 的量的磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素。在一些实施方式中，药物组合物中的磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素与药学上可接受的赋形剂一起施用，剂量为每日 100mg-10,000mg。还可以使用在此描述的磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素的其它剂量。
     在一些实施方式中，本发明提供了通过施用磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 来增加非 CNS 区室中治疗药物浓度的方法。不局限于理论， BTB 转运蛋白激活剂可以导致化合物排除于 CNS 区室或从 CNS 区室清除。由于机体的区室是相互联系的，当化合物 ( 例如治疗药物 ) 从 CNS 区室排除时，也可向外周提供比外周分布的化合物更多的的化合物。在一些实施方式中，非 CNS 区室中治疗药物的浓度比不施用磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 时高至少大约 1、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70、 75、 80、 85、 90、 95 或多于 95％。
     在本发明方法的一些实施方式中，本发明提供了通过向患有病症的动物施用有效量的他克莫司和足以改变生理区室中他克莫司浓度的量的 BTB 转运蛋白调节剂来治疗病症的方法。在本发明方法的一些实施方式中，生理区室选自血液、淋巴结、脾、派伊尔氏淋巴集结、肺、心脏、肾、胰腺、肝和胆囊。在本发明方法的一些实施方式中， BTB 转运调节剂降低他克莫司从药物发挥治疗作用的区室中的清除。
     C. 治疗疼痛的方法
     本发明提供了通过使用治疗药物和本发明的磷酸化组合物来治疗疼痛 ( 例如急性或慢性疼痛 ) 的方法。无论是急性还是慢性的，任何合适类型的疼痛都可使用本发明的方法治疗。因此，在一些实施方式中，本发明提供了通过向处于疼痛的动物施用有效量的阿片镇痛剂 ( 例如阿片受体激动剂，如羟考酮或吗啡 ) 和足以降低阿片物质副作用的量的多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 来治疗动物疼痛的方法。疼痛类型、阿片物质和疼痛治疗的进一步描述可参见美国专利公开 No.US2006/0111308 和 PCT 公布 No.WO/06055672，其全部在此引入作为参考。
     D. 清除 (wash-out) 方法
     本发明进一步提供了通过向已接受足以产生一种或多种副作用的的量的物质的动物施用磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 来逆转该物质的一种或多种副作用的方法。当希望例如在过度剂量的情况下快速逆转物质的一种或多种副作用或加速从全身麻醉中恢复时，该方法是特别有利的。可以使用在此描述的任何合适的磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 )。
     在一些实施方式中，本发明提供了通过向已接受足以产生中枢神经系统作用的量的药物的人施用足以部分或完全逆转该药物的中枢神经系统作用的量的磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 来逆转人体中该药物的副作用的方法。在一些实施方式中，该药物为全身麻醉剂。全身麻醉剂的例子包括但不限于地氟醚、右旋美托咪啶、地西泮、氟哌利多、安氟醚、依托咪酯、氟烷、异氟烷、氯胺酮、劳拉西泮、美索比妥、甲氧氟烷、咪达唑仑、笑气、异丙酚、七氟醚 (sevoflurane) 和戊硫代巴比妥。在一些实施方式中，人已接受了过度剂量的产生副作用的药物。在一些实施方式中，个体持续经历药物的外周效应。在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 为副作用调节剂，例如 BTB 转运蛋白调节剂。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 为磷酸化槲皮素、磷酸化异槲皮素、磷酸化黄酮、磷酸化 5， 7- 二羟黄酮、磷酸化 5， 7， 4’ - 三羟黄酮、磷酸化野漆树甙、磷酸化香叶木甙、磷酸化高良姜精、磷酸化非瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化莰非醇、磷酸化杨梅黄酮、磷酸化紫杉叶素、磷酸化 4’ ， 5， 7- 三羟黄烷酮、磷酸化柚皮苷、磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木黄酮、磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素、磷酸化鸡豆黄素 A、磷酸化儿茶素或磷酸化表儿茶素。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 为磷酸化槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 为磷酸化非瑟酮。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 为磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素。在一些实施方式中，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 为槲皮素 -3’ -O- 磷酸。典型地，磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素 ) 以足以部分或完全逆转物质的副作用的剂量注射 ( 例如静脉内或腹膜内 ) 施用。人体中的这一剂量可为例如大约 0.1-100gm、或大约 0.5-50gm、或大约 1-20gm，或 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 12、 14、 16、 18 或 20gm。一般而言，该剂量可为 0.01-1.5gm/kg。
     E. 施用
     本发明的方法包括施用磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 )。在一些实施方式中，产生副作用的治疗药物是与降低治疗药物副作用的磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 组合使用的。在一些实施方式中，还可以施用其它药物，例如其它治疗药物。当共同施用两种或多种药物时，它们可以任何合适的方式共同施用，例如单独的组合物、在同一组合物中、通过相同或不同的施用途径。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 是以单剂量施用的。这可以是例如在药物快速引入动物 ( 例如以降低已经存在体内的物质的副作用 ) 时清除药物的方法的情况。典型地，这样的施用通过注射 ( 例如静脉注射 ) 来快速引入药物。但是，其它合适的途径也可以使用。当与治疗急性病症的物质 ( 例如产生副作用的治疗药物 ) 一起施用时，也可以使用单剂量的磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 )。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 是以多剂量施用。给药可为每日大约一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。给药可为大约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一日一次。在一个实施方式中，药物为免疫抑制剂。在另一个实施方式中，免疫抑制化合物和转运蛋白激活剂一起施用，大约每日一次至大约每日六次。在另一实施方式中，免疫抑制化合物和转运蛋白激活剂的施用持续时间短于大约 7 日。在再另一实施方式中，施用持续时间长于大约 6、 10、 14、 28 天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，例如术后情况下在静脉内施用免疫抑制剂时，可根据需要尽可能长地实现和维持连续给药。
     本发明的药物的施用可根据需要保持尽可能长的时间。在一些实施方式中，施用本发明药物的时间长于 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 14 或 28 天。在一些实施方式中，施用本发明药物的时间短于 28、 14、 7、 6、 5、 4、 3、 2 或 1 天。在一些实施方式中，例如对于治疗慢性疼痛而言，本发明的药物是在起效基础上长期施用的。
     有效量的磷酸化多酚和有效量的药物可以以单剂量或多剂量通过任何可接受的具有相似功用的药物施用方式 ( 包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径、动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部、作为吸入剂或通过灌注或涂覆装置 ( 例如支架 ) 或动脉插入圆柱形聚合物 ) 施用。磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 和治疗药物可以以在此描述的剂量施用 ( 参见例如组合物部分 )。治疗药物的剂量范围是本领域已知的。磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 的剂量可通过常规实验确定。对于磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 而言，典型的每日剂量范围为例如大约 1-5000mg、或大约 1-3000mg、或大约 1-2000mg、或大约 1-1000mg、或大约 1-500mg、或大约 1-100mg、或大约 10-5000mg、或大约 10-3000mg、或大约 10-2000mg、或大约 10-1000mg、或大约 10-500mg、或大约 10-200mg、或大约 10-100mg、或大约 20-2000mg、或大约 20-1500mg、或大约 20-1000mg、或大约 20-500mg、或大约 20-100mg、或大约 50-5000mg、或大约 50-4000mg、或大约 50-3000mg、或大约 50-2000mg、或大约 50-1000mg、或大约 50-500mg、或大约 50-100mg， about 100-5000mg、或大约 100-4000mg、或大约 100-3000mg、或大约 100-2000mg、或大约 100-1000mg、或大约 100-500mg。在一些实施方式中，槲皮素的每日剂量为大约 100、 200、 300、 400、 500、 600、 700、 800、 900 或 1000mg。在一些实施方式中，槲皮素的每日剂量为 100mg。在一些实施方式中，槲皮素的每日剂量为 500mg。在一些实施方式中，槲皮素的每日剂量为 1000mg。每日剂量范围可取决于在此描述的磷酸化吡喃酮类似物例如磷酸化类黄酮的形式，例如连接到磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 的糖部分和 / 或在此描述的与施用磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如磷酸化类黄酮 ) 相关的的因素。
     在一些实施方式中，磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 以大约 500mg 的口服剂量或大约 150mg 的静注剂量每日施用 2 至 3 次。在一些实施方式中，在施用治疗药物大约 1 小时或 30 分钟之前施用磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 )。在一些实施方式中，施用磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 以使得在施用治疗药物 30 分钟之前其已存在于血流中。这一时机可通过分别施用磷酸化多酚和治疗药物或通过施用其中配制为槲皮素会比治疗药物先达到血流的同一组合物中的槲皮素和药物实现。
     例如槲皮素苷元的血清半衰期已知为大约 19-25 小时。当本发明的磷酸化多酚具有相同范围的血清半衰期时，单剂量的精确性不是关键的。
     当磷酸化多酚 ( 例如磷酸化吡喃酮类似物，如磷酸化类黄酮，如磷酸化槲皮素、磷酸化非瑟酮或磷酸化 5， 7- 双脱氧槲皮素 ) 作为包括一种或多种治疗药物的组合物中的 BTB 转运调节剂施用且治疗药物具有比 BTB 转运调节剂短的半衰期时，治疗药物和 BTB 转运调节剂的单元剂型可相应地进行调节。因此，例如，如果与槲皮素具有相似的血清半衰期的磷酸化酚存在于还包含例如曲马多的组合物中时，典型的单元剂型为例如 50mg 曲马多 /100mg 磷酸化酚或 50mg 曲马多 /500mg 磷酸化酚。参见例如组合物部分。
     下面的表 3 提供了所选择的免疫抑制剂和磷酸槲皮素示例性的给药方案。这些剂量仅是示例性质的，不限制本发明。
     * 每日 2000mg 磷酸化槲皮素，分成两次给药，例如与免疫抑制剂的两次给药一起。免疫抑制剂的一些给药没有磷酸化槲皮素。实施例实施例 1 ：磷酸化槲皮素 ( 环状的和开环的 ) 的合成方法
     2- 羟基 -4-(3， 5， 7- 三羟基 -4- 氧代 -4H- 色烯 -2- 基 ) 苯基磷酸二氢酯。槲皮素 (1g， 3.31mmol) 和三乙胺 (2.3mL， 16.5mmol) 的二氯甲烷 (100mL) 悬浮液在室温下使用 10％的磷酰氯的二氯甲烷溶液 (3.6mL， 3.97mmol) 逐滴处理。产生的混合液搅拌过夜以产生非均相混合液，同时有棕色粘性沉淀产生。溶液的 LCMS 分析显示已经完全转化成具有环状磷酸酯正确质量的单一物质。分离该溶液，真空除去溶剂，得到黄色固体 ( 应为环状磷酸酯的 TEA 盐 )。取出一部分固体并溶于含几滴乙腈的水中。将该溶液静置过夜，使得环状磷酸酯水解开环以得到非环化的黄色固体磷酸酯。
     实施例 2 ：槲皮素 -3’ -O- 磷酸的合成方法
     向二氯甲烷 (3L) 中加入二水槲皮素 (30g， 0.089mol， 1 当量 )，然后一次性加入三乙胺 (69mL， 0.49mol， 5.5 当量 )。搅拌混合物 15 分钟，然后一次性加入磷酰氯 (9.95mL， 0.107mol， 1.2 当量 )( 温和放热 )。将混合物加热回流 15 分钟，然后停止加热，再在室温下搅拌混合物 18 小时。将溶液与粘性的黑色残渣倾析分离，并真空浓缩。
     向浓缩倾析液得到的固体中添加乙腈 (500mL)，然后再添加水 (50mL)，然后再添加 1N 盐酸 ( 大约 20mL)，直到 pH 值为大约 5。将溶液浓缩到大约 120mL 的体积。使用 600g 的 C-18 反向柱和每次 60mL 注射梯度纯化残留物。梯度为 100％水 (1L)、 9 ∶ 1 的水∶甲醇 (1L)、 8 ∶ 2 的水∶甲醇 (1L)、 7 ∶ 3 的水∶甲醇 (1L)、 1 ∶ 1 的水∶甲醇。需要的产物在大约 500mL 的 1 ∶ 1 水∶甲醇之后开始洗脱。合并和浓缩洗脱级份。残留物溶于水 (40mL)
     中，并加入固体碳酸钾直到 pH ＝ 8。使用 50％的硫酸将 pH 调节到大约 2，从而形成沉淀物。收集包含大约 10％ TEA 的该固体。将固体悬浮于水 (50mL) 中，使用固体碳酸钾将 pH 调节到大约 8，得到黄色溶液。逐滴向得到的黄色溶液中添加 50％的硫酸，直到 pH 达到大约 2，从而得到固体沉淀。收集固体并在水 (75mL) 中形成浆液。收集固体，并干燥得到 4g 物质，代表 12％的槲皮素 -3’ -O- 磷酸。如上所述，槲皮素 -3’ -O- 磷酸在 50mL 水中大约 pH 8 下 1 31 溶解大约 4g，代表每 mL 80mg 的溶解度。通过 H NMR、 P NMR 和质谱已确认了该化合物，质 + 谱给出 (M+H) 的 m/Z 峰值为 383.1。
     实施例 3 ：槲皮素 -3’ -O- 磷酸在水中的稳定性
     将槲皮素 -3’ -O- 磷酸在大约 pH 8 下溶解于水中。置于 pH 为 8 的水中 24 小时后，在室温下 24 小时后 NMR 分析未发现降解。
     实施例 4 ：共同施用槲皮素 -3’ -O- 磷酸和他克莫司的大鼠中的血液葡萄糖水平
     包括 5 只大鼠的一组从第 1 天到第 25 天使用惰性载体 2 经腹膜处理，并从第 11 天到第 25 天使用惰性载体 1 经腹膜处理。包括 5 只大鼠的第二组从第 1 天到第 25 天使用 0.5mg/kg 的他克莫司处理，并从第 11 天到第 25 天使用惰性载体 2 处理。包处括 5 只大鼠的第三组从第 1 天到第 25 天经腹膜使用 0.5mg/kg 的他克莫司理，从第 11 天到第 25 天经腹膜使用 114mg/kg 的槲皮素 -3’ -O- 磷酸 (Q- 磷酸 ) 处理。在第 1、 10、 15、 20 和 25 天测量大鼠的血液葡萄糖水平。结果示于下面的表 4-6 和图 1 中。结果显示磷酸化吡喃酮类似物 ( 例如 Q- 磷酸 ) 可以削弱他克莫司诱导的高血糖。
     表 4- 施用载体 1 和载体 2 的大鼠的血液葡萄糖水平
     表 5- 施用载体 1 和他克莫司的大鼠的血液葡萄糖水平
     表 6- 施用 Q- 磷酸和他克莫司的大鼠的血液葡萄糖水平
     实施例 5 ：共同施用槲皮素 -3’ -O- 磷酸和他克莫司的大鼠的肾脏病理学从接受 0.5mg/kg 的他克莫司和惰性载体一起处理和从接受和 11mg/kg、 28mg/kg 和 114mg/kg 槲皮素 -3’ -O- 磷酸0.5mg/kg 的他克莫司(Q- 磷酸 ) 一起处理 25 天的大鼠的肾脏上切取组织。来自接受他克莫司和载体处理的大鼠的组织显示明显的空泡形成。来自使用 Q- 磷酸和他克莫司处理的大鼠的组织显示没有空泡。图 2 显示组织的肾脏病理学评分。这些结果表明当与他克莫司共同施用时， Q- 磷酸对肾脏发挥了显著的保护作用。
     实施例 6 ：槲皮素 -3’ -O- 磷酸的体外毒性筛选
     在药学领域中，通常以固定的浓度对目标分子进行二次药理学筛选，从而评价化合物对可能造成不想要的体内毒性的第二目标的作用。这些二次筛选是本领域公知的，并可在专门进行这些测试的实验室例如 MDS-Panlabs 和 CEREP 中进行。使用浓度为 10uM 的槲皮素 -3’ -O- 磷酸针对酶、放射性配体结合和细胞分析中的 122 个靶点进行二次毒性筛选，该筛选是按照本领域公知的方法通过 MDSPharma Services 进行的。仅在下面的靶标中发现了抑制作用 ( 括号中为在 10μM 下的抑制百分比 ) ： ATP 酶、 Na+/K+、心脏、猪 (65％ )，一氧化氮合成酶、内皮细胞 (eNOS)(72％ )，蛋白质酪氨酸激酶、 FGFR2(94％ )，蛋白质酪氨酸激酶、 FGFR1(96％ )，蛋白质酪氨酸激酶、胰岛素受体 (91％ )，蛋白质酪氨酸激酶、 (82％ )，蛋白质酪氨酸激酶、 ZA70(ZAP-70)(74 ％ )， UDP 葡萄糖苷酸转移酶、 UGT1A1(52 ％ )，腺苷 A1(50％ )，肾上腺素 α2A(57％ )，多巴胺 D47(51％ )，外周苯并二氮受体 (PBR)(53％ )，转运子、单胺、兔 (68％ )， 5- 羟色胺 (5- 羟基色氨酸 )5-HT1A(62％ )。
     还在腺苷 A1、肾上腺素 A2A、多巴胺 D25、组胺 H1- 和 μ- 阿片 GTPγS 功能分析中以 10μM 的浓度测试了该化合物。该化合物在腺苷 A1 分析中显示出 48％的拮抗活性，在肾上腺素 A2A 分析中显示出明显的负抑制，这潜在地表明 PAF-5 可在该分析中作为反向激动剂。
     这一毒性筛选的发现表明，槲皮素 -3’ -O- 磷酸具有较低的毒性性能，特别是考虑到测试的浓度 10μM 比治疗剂量高 ( 例如高大约 100 倍 )。
     实施例 7 ：槲皮素 -3’ -O- 磷酸的制备 ( 替代方法 )
     向二甲基甲酰胺 (900mL) 中加入二水槲皮素 (90g， 266mmol， 1.0 当量 )，然后再一次性加入三乙胺 (210mL， 1463mmol， 5.5 当量 )。使用丙酮 / 干冰浴将混合物冷却至大约 -1℃，同时搅拌。通过加液漏斗缓慢地加入磷酰氯 (30mL， 319mmol， 1.2 当量 )，从而保持内部温度低于大约 5℃。混合物一直小心地保持在 -1℃和 5℃之间直到磷酰氯添加完成。然后去掉丙酮 / 干冰浴，换成冰水浴。将混合物在 18 小时的时间内缓慢加热至室温。向溶液添加 10％的 HCl( 大约 140mL) 直至 pH ＝ 5。浓缩该溶液，并固体溶解在水 ( 大约 160mL) 中。
     使用 600g 的 C-18 反向柱来纯化溶液，每次注射 60mL。各次注射之后，柱使用下面的梯度进行洗脱： (i)100％去离子水 (3L)、 (ii)10％的甲醇水 (1L)、 (iii)20％的甲酸水 (1L)、 (iv)30％的甲酸水 (1L) 和 (v)1 ∶ 1 的水∶甲醇 (1L)。需要的产物在 1 ∶ 1 的水∶ 甲醇的 1L 洗脱级份中洗脱。这一级份在真空中浓缩。
     包含需要产物的洗脱级份被浓缩到大约 1.5L 体积，缓慢加入固体碳酸钠直到 pH 达到 9 为止，在室温下搅拌该溶液 15 分钟。该溶液冷却到 3℃，然后缓慢加入 50％硫酸直到 pH 为 2。该溶液在冷浴中维持 1 小时，得到细黄色固体沉淀。
     将混合物等分到离心瓶中，每瓶 220g。离心混合物，然后弃去上清液。将黄色固体悬浮于 1N HCl(200mL) 中并离心，然后弃去上清液。将黄色固体悬浮于去离子水 (200mL) 中，离心并弃去上清液。得到的固体再次悬浮于去离子水中，离心并弃去上清液。冷冻和干燥湿的固体。
     将粗的干燥物质悬浮于无水甲醇中并收集以得到需要的产物。滤液包含其它异构的 O- 磷酸。
     在此公开的和要求保护的所有方法根据本发明的公开内容都可以不需要过多的实验即可完成和实现。本领域的普通技术人员明白，在不偏离本发明的概念、精神和范围的情况下，可以对本发明做出改变。更特别地是，某些化学和生理相关的药物可以代替此处描述的药物而实现相同或相似的结果。本领域普通技术人员可以理解，所有相似的取代和改变都包含在所附权利要求中所限定的本发明的精神、范围和概念中。