一种脂溶性维生素复合粉体及其制备方法.pdf

《一种脂溶性维生素复合粉体及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种脂溶性维生素复合粉体及其制备方法.pdf（11页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201110380219.5 (22)申请日 2011.11.25 A61K 9/14(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 9/107(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 31/592(2006.01) A61P 3/02(2006.01) A61K 31/07(2006.01) A61K 31/355(2006.01) A61K 31/122(2006.01) (73)专利权人 北京万生药业有限责任公司 地址 101113 北京市通州区通州工业开发区 广源东街 8 号 专利权。

2、人 北京化工大学 (72)发明人 陈建峰 陈艳雅 乐园 王洁欣 黄河 耿玉先 张志兵 朱文珍 CN 101606939 A,2009.12.23, 权利要求 4、 说明书第13页第10-13行,说明书第3页第7-16 行 . CN 1732954 A,2006.02.15,说明书第1页第 22行-第2页第12行， 说明书第2页第22-24行. CN 101606939 A,2009.12.23, 权利要求 4、 说明书第13页第10-13行,说明书第3页第7-16 行 . CN 1732954 A,2006.02.15,说明书第1页第 22行-第2页第12行， 说明书第2页第22-24行. C。

3、N 101606939 A,2009.12.23, 权利要求 4、 说明书第13页第10-13行,说明书第3页第7-16 行 . (54) 发明名称 一种脂溶性维生素复合粉体及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供一种脂溶性维生素复合粉体及其 制备方法， 使用安全的药用辅料代替市售制剂中 常用的吐温 80， 提高了脂溶性维生素的安全性， 解决了脂溶性维生素难溶于水， 临床使用不方便 等问题 ； 另外， 本发明采用了液相沉淀法结合喷 雾干燥或冷冻干燥制备了具有纳微结构的复合粉 体， 该粉体水再分散性优异， 稳定性好， 安全无毒 害， 该制备方法操作简单， 成本低， 适合产业化生 产。 (51)I。

4、nt.Cl. (56)对比文件 审查员 张晴 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书6页 附图2页 (10)授权公告号 CN 103126992 B (45)授权公告日 2015.04.08 CN 103126992 B 1/2 页 2 1.一种脂溶性维生素复合粉体， 其特征在于 ： 所述复合粉体包括脂溶性维生素活性成 分和水溶性药用辅料载体， 药用辅料载体包括乳化剂和填充剂， 其中乳化剂为大豆卵磷脂、 蛋黄卵磷脂中的一种或两种， 复合粉体在水中分散后， 维生素乳滴平均粒径小于 1000nm ； 脂溶性维生素复合粉体的制备方法为 ： A ： 将脂溶性维生。

5、素与乳化剂溶于可与水互溶的有机溶剂中， 配置成浓度为 25-320mg/ mL 的混合溶液 ； B ： 将填充剂溶于水中， 配成浓度为 2-500mg/mL 的辅料水溶液 ； C ： 将步骤 A 的维生素混合溶液与步骤 B 的辅料水溶液按体积比 1 2-1 40 的比例 混合， 得到复合维生素乳液 ； D ： 将步骤 C 的复合维生素乳液喷雾干燥或冷冻干燥， 即得脂溶性维生素复合粉体。 2.根据权利要求 1 所述的复合粉体， 其特征在于 ： 所述复合粉体在水中分散后， 维生素 乳滴的平均粒径为 50-600nm。 3.根据权利要求 1 所述的复合粉体， 其特征在于 ： 所述复合粉体中脂溶性维生。

6、素质量 百分含量为 2-25， 药用辅料载体质量百分含量为 75-98。 4.根据权利要求 1 所述的复合粉体， 其特征在于 ： 所述乳化剂用量为维生素质量的 0.01-10 倍， 填充剂用量为维生素质量的 3-39 倍。 5.根据权利要求 1 所述的复合粉体， 其特征在于 ： 所述填充剂为乳糖、 葡萄糖、 海藻糖、 壳聚糖、 甘露醇、 油酸钠、 胆酸钠、 泊洛沙姆、 聚乙二醇 4000、 羟丙基甲基纤维素中的一种或 几种。 6.根据权利要求 1 所述的复合粉体， 其特征在于 ： 所述脂溶性维生素为维生素 A、 维生 素 D2、 维生素 E 和维生素 K1， 其用量为 ： 7.一种制备权利要求。

7、 1 所述的脂溶性维生素复合粉体的制备方法， 其特征在于， 步骤 如下 ： A ： 将脂溶性维生素与乳化剂溶于可与水互溶的有机溶剂中， 配置成浓度为 25-320mg/ mL 的混合溶液 ； B ： 将填充剂溶于水中， 配成浓度为 2-500mg/mL 的辅料水溶液 ； C ： 将步骤 A 的维生素混合溶液与步骤 B 的辅料水溶液按体积比 1 2-1 40 的比例 混合， 得到复合维生素乳液 ； D ： 将步骤 C 的复合维生素乳液喷雾干燥或冷冻干燥， 即得脂溶性维生素复合粉体。 8.根据权利要求 7 所述的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 A 中所述有机溶剂为甲醇、 乙 醇、 丙酮、 正丙醇。

8、、 异丙醇、 丙三醇、 正丁醇、 四氢呋喃、 N， N- 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 N- 甲基吡咯烷酮中的一种或几种。 权 利 要 求 书 CN 103126992 B 2 2/2 页 3 9.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于 ： 喷雾干燥进口温度90-120， 出口温 度 50-65， 进料速度 0.4-4m/s， 压缩空气压力 0.4-0.8MPa。 10.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于 ： 冷冻干燥预冻温度不高于-40， 预 冻时间 2-3h， 真空度小于 0.2mbar， 干燥时间 12-48h。 11.一种粉针剂， 其特征在于， 由权利要求 1-6 任一所述。

9、的脂溶性维生素复合粉体制 成。 12.一种注射剂， 其特征在于， 由权利要求 1-6 任一所述的脂溶性维生素复合粉体制 成。 权 利 要 求 书 CN 103126992 B 3 1/6 页 4 一种脂溶性维生素复合粉体及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种脂溶性维生素复合粉体及其制备方法， 属于药物领域。 背景技术 0002 维生素又名维他命 (vitamin)， 是人和动物为维持正常的生理功能而必需从食物 中获得的一类微量有机物质， 在人体生长、 代谢、 发育过程中发挥着重要的作用。维生素不 是构成机体组织和细胞的组成成分， 它也不会产生能量， 它的作用主要是参与机体代谢的 调节。

10、。大多数的维生素， 机体不能合成或合成量不足， 不能满足机体的需要， 必须经常通过 食物中获得。人体对维生素的需要量很小， 日需要量常以毫克 (mg) 或微克 (g) 计算， 但 一旦缺乏就会引发相应的维生素缺乏症， 对人体健康造成损害。维生素分为脂溶性维生素 和水溶性维生素两类。脂溶性维生素是指溶于脂肪而不溶于水， 吸收后可在体内储存的维 生素， 包括维生素A、 维生素D、 维生素E和维生素K。 由于脂溶性维生素可贮存在体内， 在短 时间内即使不摄入人体也不会马上出现缺乏症。但若短期大量摄入脂溶性维生素， 在体内 积蓄， 会影响机体正常代谢， 引起紊乱， 甚至中毒。为此， 必须遵循合理原则，。

11、 不宜盲目加大 剂量。 0003 由于脂溶性维生素不溶于水， 口服给药的生物利用度又比较低， 因而更适合于静 脉注射。目前， 已有两类市售产品脂溶性维生素注射液 I 和 II( 部颁标准二部， 第五册， 85 页 -90 页 )。 0004 处方 I ： 0005 0006 0007 处方 II ： 0008 说 明 书 CN 103126992 B 4 2/6 页 5 0009 此制剂在临床使用时必须将其加入到脂肪乳输液瓶中应用， 患者顺应性较差， 且 上述脂溶性维生素的注射液储存条件为 2-10， 加上安瓶易碎， 使得药品的储存及运输不 方便。 0010 专利 CN101129388B 公。

12、开一种复合脂溶性维生素类的药物组合物的制备方法， 方 法是将乙二胺四乙酸二钙钠、 甘油及卵磷脂的混合水溶液与脂溶性维生素的有机溶液混合 稀释后经高压均质， 最后得到注射乳剂。 该方法因使用高压均质存在工艺的效率问题， 不利 于大规模生产， 同时乳液产品不易于运输， 限制了其应用范围。 0011 专利 CN 101297680B 公开一种复合维生素乳液的制备方法， 该方法是将脂溶性维 生素的大豆油溶液与吐温 80、 司盘 85、 水搅拌研磨成乳状基质， 再加入水溶性维生素的水 溶液合并制得复合乳液， 该产品同样为液态制剂， 不利于应用。 0012 专利 CN101606939B 公开了一种脂溶性。

13、维生素冻干粉针的制备方法， 该方法是将 脂溶性维生素与大量吐温 80 在水中混合， 再加入到甘露醇的水溶液中， 搅拌至澄清， 再经 过一系列工序制得冻干粉针。该方法与专利 CN 101297680B 一样， 都使用了较多量的增溶 剂吐温 80， 产品的安全性有隐患。 0013 市售的脂溶性维生素制剂中， 液态的产品较多， 且往往含有大量的吐温 80， 吐温 80 在注射剂特别是含维生素 E 的注射剂应用中， 溶血作用较大， 其安全性有待考察。因而， 发明安全无毒、 制备工艺简单、 运输方便、 适合工业化大规模生产的脂溶性维生素复合粉体 具有积极的意义。 发明内容 0014 本发明的目的是提供一。

14、种水中分散性好， 不添加增溶剂的使用安全的脂溶性维生 素复合粉体， 及其适用于工业化生产的制备方法。本发明中使用了注射安全的乳化剂替代 了市售脂溶性维生素制剂中普遍添加的吐温 80， 避免了由注射吐温 80 带来的溶血性危险， 因而具有更好的安全性， 并且其水再分散性优异， 分散后粒径小于 1000nm， 可常温储存， 易 于运输， 临床使用方便。 另外， 本发明避免使用高压设备， 采用液相沉淀技术， 利用喷雾干燥 或冷冻干燥技术， 制备脂溶性维生素复合粉体， 工艺简单， 运输方便， 产品安全、 稳定， 适合 说 明 书 CN 103126992 B 5 3/6 页 6 工业化生产。 0015。

15、 本发明所提供的一种脂溶性维生素复合粉体， 以脂溶性维生素为活性成分、 以水 溶性药用辅料为载体， 药用辅料载体包括乳化剂和填充剂， 复合粉体在水中分散后， 维生素 乳滴平均粒径小于 1000nm， 优选粒径为 50-600nm ； 0016 所述脂溶性维生素复合粉体中， 脂溶性维生素质量百分含量为 2-25， 药用辅料 载体质量百分含量为 75-98。 0017 所述乳化剂用量为维生素质量的 0.01-10 倍， 填充剂用量为维生素质量的 3-39 倍。 0018 所述的乳化剂为蛋黄卵磷脂、 大豆卵磷脂中的一种或两种。 0019 所述填充剂为乳糖、 葡萄糖、 海藻糖、 壳聚糖、 甘露醇、 油。

16、酸钠、 胆酸钠、 泊洛沙姆、 聚乙二醇 4000、 羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。 0020 所述的脂溶性维生素为维生素 A， 维生素 D2， 维生素 E， 维生素 K1， 其用量为 ： 0021 0022 脂溶性维生素复合粉体的制备方法如下 ： 0023 A ： 将脂溶性维生素与乳化剂溶于可与水互溶的有机溶剂中， 配置成浓度为 25-320mg/mL 的混合溶液 ； 0024 B ： 将填充剂溶于水中， 配成浓度为 2-500mg/mL 的辅料水溶液 ； 0025 C ： 将步骤 A 的维生素混合溶液与步骤 B 的辅料水溶液按体积比 1 2-1 40 的 比例混合并搅拌， 得到复合维生素乳。

17、液 ； 0026 D ： 将步骤 C 的复合维生素乳液喷雾干燥或冷冻干燥， 即得到脂溶性维生素复合粉 体。 0027 其中步骤 A 中所述有机溶剂为甲醇、 乙醇、 丙酮、 正丙醇、 异丙醇、 丙三醇、 正丁醇、 四氢呋喃、 N， N- 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 N- 甲基吡咯烷酮中的一种或几种。 0028 所述喷雾干燥时进口温度 90-120， 出口温度 50-65， 进料速度 0.4-4m/s， 压缩 空气压力 0.4-0.8Mpa。 0029 所述冷冻干燥预冻温度不高于 -40， 预冻时间 2-3h， 真空度小于 0.2mbar， 干燥 时间 12-48h。 0030 本发明通过液相沉。

18、淀法制备复合维生素乳液， 该方法是将脂溶性维生素溶解到一 定的溶剂中形成维生素混合溶液， 这一溶剂称为良溶剂 ； 然后将维生素溶液加入到另一不 能溶解维生素且与良溶剂互溶的溶剂中， 这一溶剂称为不良溶剂。维生素溶液加入到不良 溶剂中后， 维生素浓度达到过饱和而析出， 再通过合适的条件控制使析出粒子生长受到抑 制， 最终可形成复合维生素乳液。 液相沉淀法具有设备简单、 操作方便、 容易放大等优点， 因 此具有广阔的发展前景。 说 明 书 CN 103126992 B 6 4/6 页 7 0031 喷雾干燥和冷冻干燥技术是有效去除有机溶剂， 并将溶液、 混悬液或乳液制备成 干粉的方法， 通过喷雾干。

19、燥或冷冻干燥技术， 将本发明的维生素粒子均匀分散在水溶性载 体中， 避免了粒子的团聚， 使得干粉具有优异的稳定性和再分散性， 遇水可形成分散性较好 的分散体。 0032 本发明提供的脂溶性维生素复合粉体， 其制备过程如控制无菌条件， 可包装成粉 针剂或分散到一定分散介质中形成注射剂。粉针剂使用前将其用水分散， 再稀释到葡萄糖 注射液、 氯化钠注射液或脂肪乳后进行静脉注射。 0033 本发明的有益效果是 ： 0034 1、 采用了注射剂中最为常用的乳化剂和填充剂替代了市售脂溶性维生素制剂中 普遍添加的吐温 80， 避免了由注射吐温 80 而带来的溶血性危险 ； 0035 2、 脂溶性维生素乳液是。

20、通过液相沉淀法制备的， 该方法工艺简单， 易于操作， 将维 生素混合溶液与含有药用辅料的水溶液混合， 就可得到复合维生素乳液。 0036 3、 将复合维生素乳液喷雾干燥或冷冻干燥， 得到具有可再分散性的脂溶性维生素 复合粉体， 从维生素乳液到复合粉体的整个制备过程可连续进行， 易于放大与规模化生产。 0037 4、 脂溶性维生素复合粉体遇水后分散速度快， 分散后的粒度均一且粒径分布窄。 0038 5、 本发明制备的脂溶性维生素复合粉体可应用于脂溶性维生素固体或液体制剂， 特别是粉针剂或注射剂。 附图说明 0039 图 1 为实施例 1 所制脂溶性维生素复合粉体水再分散后的粒度分布图 0040 。

21、图 2 为实施例 2 所制脂溶性维生素复合粉体水再分散后的粒度分布图 0041 图 3 为实施例 3 所制脂溶性维生素复合粉体水再分散后的粒度分布图 0042 图 4 为实施例 4 所制脂溶性维生素复合粉体水再分散后的粒度分布图 0043 图 5 为实施例 5 所制脂溶性维生素复合粉体水再分散后的粒度分布图 0044 图 6 为实施例 6 所制脂溶性维生素复合粉体水再分散后的粒度分布图 具体实施方式 0045 以下通过具体实施例对本发明进行更详细的说明。以下实施例、 实验例仅用于说 明本发明， 不应理解为对本发明的限制。 实施例是实际应用例子， 对于本领域的专业技术人 员很容易掌握并验证。如果。

22、在本发明的基础上做出某种改变， 那么其实质并不超出本发明 的范围。 0046 实施例 1 0047 称取维生素 A 390mg、 维生素 D2 1mg、 维生素 E 1.82g、 维生素 K1 30mg， 共 2.24g， 蛋黄卵磷脂 1.56g， 壳聚糖 2.24g， 甘露醇 11.20g。 0048 脂溶性维生素复合粉体制备工艺如下 ： 0049 A ： 将四种维生素原料药与蛋黄卵磷脂溶于 60ml 异丙醇和 15ml 乙醇的混合溶剂 中 ； 0050 B ： 将甘露醇与壳聚糖溶于 400ml 纯净水中 ； 0051 C ： 将步骤 A 的有机溶液与步骤 B 的水溶液混合， 得到复合维生素。

23、纳米乳液 ； 说 明 书 CN 103126992 B 7 5/6 页 8 0052 D ： 控制喷雾干燥器 (SD-Basic， Labplant， 英国 ) 进口温度为 90， 出口温度为 51， 进料速度为 0.4m/s， 压缩空气压力为 0.8MPa， 将复合维生素纳米乳液喷雾干燥， 得到 维生素复合粉体 ； 0053 E ： 称取 86mg 喷干粉体， 加 2mL 注射用水分散， 形成纳米分散体， 稀释到 500ml 5 葡萄糖注射液中， 所得产品平均粒度为 176nm， D90小于 328nm。 0054 实施例 2 0055 称取维生素A 340mg、 维生素D2 1mg、 维生。

24、素E 1.65g、 维生素K1 40mg共2.03g， 蛋 黄卵磷脂 2g， 胆酸钠 0.60g， 乳糖 5.49g。 0056 脂溶性维生素复合粉体制备工艺如下 ： 0057 A ： 将四种维生素原料药与蛋黄卵磷脂溶于 80ml 正丙醇中 ； 0058 B ： 将乳糖与胆酸钠溶于 1200ml 纯净水中 ； 0059 C ： 将步骤 A 的有机溶液与步骤 B 的水溶液混合， 得到复合维生素纳米乳液 ； 0060 D ： 将乳液分装到冻干瓶中， 控制冷冻干燥机 (LYO-0.5， 东富龙， 上海 ) 预冻温 度-45， 预冻时间3h， 真空度0.1mbar， 干燥时间48h， 将复合维生素乳液。

25、冷冻干燥， 得到维 生素复合粉体 ； 0061 E ： 冻干瓶加注射用水 2mL， 形成纳米分散体， 稀释到 500ml 5葡萄糖注射液中， 所得产品平均粒度为 587nm， D90小于 736nm。 0062 实施例 3 0063 称取维生素A 180mg、 维生素D2 3mg、 维生素E 900mg、 维生素K1 12mg共1.10g， 大 豆卵磷脂 5.30g， 聚乙二醇 4000 10g， 羟丙基甲基纤维素 10g。 0064 脂溶性维生素复合粉体制备工艺如下 ： 0065 A ： 将四种维生素原料药与大豆卵磷脂溶于 20ml 异丙醇中 ； 0066 B ： 将羟丙基甲基纤维素与聚乙二。

26、醇 4000 溶于 40ml 纯净水中 ； 0067 C ： 将步骤 A 的有机溶液与步骤 B 的水溶液混合， 得到复合维生素纳米乳液 ； 0068 D ： 将乳液分装到冻干瓶中， 控制冷冻干燥机 (LYO-0.5， 东富龙， 上海 ) 预冻温 度 -45， 预冻时间 2h， 真空度 0.15mbar， 干燥时间 12h， 将复合维生素乳液冷冻干燥， 得到 维生素复合粉体 ； 0069 E ： 冻干瓶加注射用水 2mL， 形成纳米分散体， 稀释到 500ml 5葡萄糖注射液中， 所得产品平均粒度为 220nm， D90小于 400nm。 0070 实施例 4 0071 称取维生素 A 200m。

27、g、 维生素 D2 0.5mg、 维生素 E 1.0g、 维生素 K1 25mg 共 1.23g， 大豆卵磷脂 0.85g， 泊洛沙姆 0.60g， 葡萄糖 12g。 0072 脂溶性维生素粉针剂制备工艺如下 ： 0073 A ： 将四种维生素原料药与大豆卵磷脂溶于 30mlN， N- 二甲基甲酰胺和 10ml N- 甲 基吡咯烷酮的混合溶剂中 ； 0074 B ： 将葡萄糖与泊洛沙姆溶于 800ml 纯净水中 ； 0075 C ： 将步骤 A 的有机溶液与步骤 B 的水溶液混合， 得到复合维生素纳米乳液 ； 0076 D ： 将乳液分装到冻干瓶中， 控制冷冻干燥机 (LYO-0.5， 东富龙。

28、， 上海 ) 预冻温 度-45， 预冻时间3h， 真空度0.1mbar， 干燥时间36h， 将复合维生素乳液冷冻干燥， 得到维 说 明 书 CN 103126992 B 8 6/6 页 9 生素复合粉体 ； 0077 E ： 冻干瓶加注射用水 2mL， 形成纳米分散体， 稀释到 500ml 5葡萄糖注射液中， 所得产品平均粒度为 297nm， D90小于 328nm。 0078 实施例 5 0079 称取维生素 A 160mg、 维生素 D2 0.5mg、 维生素 E 960mg、 维生素 K1 12.5mg 共 1.13g， 蛋黄卵磷脂 0.01g， 油酸钠 1.26g， 壳聚糖 2.34g。

29、。 0080 脂溶性维生素复合粉体制备工艺如下 ： 0081 A ： 将四种维生素原料药与蛋黄卵磷脂溶于30ml甲醇和15ml二甲基亚砜的混合溶 剂中 ； 0082 B ： 将壳聚糖与油酸钠溶于 1800ml 纯净水中 ； 0083 C ： 将步骤 A 的有机溶液与步骤 B 的水溶液混合， 得到复合维生素纳米乳液 ； 0084 D ： 控制喷雾干燥器 (SD-Basic， Labplant， 英国 ) 进口温度为 120， 出口温度为 65， 进料速度为 4m/s， 压缩空气压力为 0.6MPa， 将复合维生素纳米乳液喷雾干燥， 得到维 生素复合粉体 ； 0085 E ： 称取 112mg 喷。

30、干粉体， 加 2mL 注射用水分散， 形成纳米分散体， 稀释到 500ml 5葡萄糖注射液中， 所得产品平均粒度为 61.3nm， D90小于 71.2nm。 0086 实施例 6 0087 称取维生素 A110.4mg、 维生素 D2 0.3mg、 维生素 E 519mg、 维生素 K1 6.6mg 共 0.64g， 蛋黄卵磷脂 6.40g， 海藻糖 12.86g， 甘露醇 12.10g。 0088 脂溶性维生素复合粉体制备工艺如下 ： 0089 A ： 将四种维生素原料药与蛋黄卵磷脂溶于 22ml 乙醇中 ； 0090 B ： 将海藻糖与甘露醇溶于 220ml 纯净水中 ； 0091 C 。

31、： 将步骤 A 的有机溶液与步骤 B 的水溶液混合， 得到复合维生素纳米乳液 ； 0092 D ： 控制喷雾干燥器 (SD-Basic， Labplant， 英国 ) 进口温度为 110， 出口温度为 57， 进料速度为 2m/s， 压缩空气压力为 0.4MPa， 将复合维生素纳米乳液喷雾干燥， 得到维 生素复合粉体 ； 0093 E ： 称取 369mg 喷干粉体， 加 2mL 注射用水分散， 形成纳米分散体， 稀释到 500ml 5葡萄糖注射液中， 所得产品平均粒度为 458nm， D90小于 534nm。 说 明 书 CN 103126992 B 9 1/2 页 10 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 103126992 B 10 2/2 页 11 图 4 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 103126992 B 11 。