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1、(10)申请公布号 CN 103027911 A (43)申请公布日 2013.04.10 CN 103027911 A *CN103027911A* (21)申请号 201210356179.5 (22)申请日 2012.09.24 A61K 31/4172(2006.01) A61K 31/405(2006.01) A61K 31/401(2006.01) A61K 31/216(2006.01) A61K 31/198(2006.01) A61K 31/195(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 3/06(2006.01) (71)申请人 西藏易明西雅生物医。
2、药科技有限公 司 地址 100098 北京市海淀区知春路甲 48 号 盈都大厦 B 座 22 层 (72)发明人 曹捷 高帆 周战 尚磊 (54) 发明名称 一种药物组合物及其制剂和用途 (57) 摘要 本发明属于医药技术领域， 本发明提供了一 种药物组合物及其制剂和用途， 该药物组合物含 有总氨基酸和栝楼酯碱， 该药物组合物成分明确， 质量可控 ； 本发明所述的药物组合物可以用于制 备注射剂或冻干粉针给药制剂 ； 本发明所述的药 物组合物对治疗心血管系统疾病等具有很好的治 疗作用， 适于临床广泛应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 14 页 (19)中华人民共和国国家知。
3、识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 14 页 1/2 页 2 1. 一种药物组合物， 其特征在于药物组合物包含总氨基酸和栝楼酯碱。 2. 根据权利要求 1 所述的药物组合物， 其中包含 49-118 重量份的总氨基酸和 0.5-10 重量份的栝楼酯碱。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的药物组合物， 其中所述的总氨基酸包含 ： 脯氨酸、 丝氨 酸、 丙氨酸、 异亮氨酸、 亮氨酸、 门冬氨酸、 酪氨酸、 谷氨酸、 苯丙氨酸、 盐酸精氨酸、 盐酸赖氨 酸、 缬氨酸、 苏氨酸、 组氨酸、 色氨酸、 甲硫氨酸、 胱氨酸、 甘氨酸中的一种或几种。 4. 根据权利要求 3 所述。
4、的药物组合物， 其中所述的总氨基酸包含 ： 以下重量份的成 分 ： 5. 根据权利要求 1 或 2 所述的药物组合物， 其中所述的药物组合物， 还包含山梨醇、 亚 硫酸氢钠。 6. 根据权利要求 1 或 2 所述的药物组合物制备成注射剂或冻干粉针。 7.根据权利要求1或2所述的药物组合物在制备预防和/或治疗心血管系统疾病的药 权 利 要 求 书 CN 103027911 A 2 2/2 页 3 物中的应用。 8. 根据权利要求 1 或 2 所述的药物组合物在制备预防和 / 或治疗冠心病、 心绞痛的药 物中的应用。 9.根据权利要求1或2所述的药物组合物在制备预防和/或治疗高脂血症的药物中的 应。
5、用。 10.根据权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 103027911 A 3 1/14 页 4 一种药物组合物及其制剂和用途 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种含有栝楼酯碱和总氨基酸的药物组合物 及其制剂和用途。 背景技术 0002 瓜蒌为山东道地药材， 种植历史已经长达数百年， 是中医治疗胸痹之要药。1995 年版中国药典规定瓜蒌为葫芦科 (Cucurbitaceae) 栝楼属植物栝楼 (Trichosanthes kirilowii Maxim.) 或双边栝楼 (T.rosthornii Harms) 的。
6、干燥成熟果实， 同时规定两种植 物果实部分的干燥种子和干燥成熟果皮分别为常用中药瓜蒌子和瓜蒌皮。 瓜蒌、 瓜蒌子、 瓜 蒌皮因药用部位不同， 临床应用亦有差异。 瓜蒌皮重在清化热痰、 利气宽胸， 用于痰热咳嗽、 胸闷胁痛。 0003 瓜蒌皮及其制剂具有抗心律失常、 扩张动脉、 增加冠脉流量， 保护心肌缺血， 提高 耐氧能力， 降低血清胆固醇， 扩张微血管， 延缓微循环障碍的发生等心血管系统的药理作 用。以瓜蒌皮制成的注射剂可用于治疗冠心病、 解除或改善心绞痛、 改善心电图， 对喘息型 气管炎、 肺心病哮喘具有较好的镇咳、 祛痰和平喘作用。 0004 栝楼酯碱是一种生物碱， 由巢志茂等从瓜蒌干燥。
7、果皮的脂溶性部分分离得到， 是 一种无色针状结晶分子量444， 结构为化学名为-(苯甲酰胺)-苯丙酸-3-(1-苯基)亚 乙基 氨 -2- 羟基丙酯。 发明内容 0005 为了克服传统瓜萎水注射液中发挥药理作用的活性成分不明确， 质量 控制不稳 定， 提高瓜蒌资源的利用及疗效， 我们进行了大量的研究， 发现栝楼酯碱是瓜蒌皮发挥其药 理作用的一种活性成分， 它对预防和 / 或治疗心血管系统疾病具有较好的效果， 尤其是对 冠心病、 心绞痛、 高脂血症、 粥样动脉硬化均具有较好的疗效。 0006 本发明提供了一种新的药物组合物及其制剂。 0007 本发明的目的是提供一种药物组合物， 该组合物对预防和。
8、 / 或治疗心血管系统疾 病具有很好的作用。 0008 本发明的目的是提供一种药物组合物， 该组合物对预防和 / 或治疗冠心病、 心绞 痛具有很好的作用。 0009 本发明的目的是提供一种药物组合物， 该组合物对预防和 / 或治疗高脂血症具有 很好的作用。 0010 本发明的目的是提供一种药物组合物， 该组合物对预防和 / 或治疗粥样动脉硬化 具有很好的作用。 0011 具体而言， 本发明提供了 ： 0012 一种药物组合物， 包含总氨基酸和栝楼酯碱。 0013 所述的药物组合物， 包含 49-118 重量份总氨基酸和 0.5-10 重量份的栝楼酯碱。 说 明 书 CN 103027911 A。
9、 4 2/14 页 5 0014 所述的总氨基酸包含 ： 脯氨酸、 丝氨酸、 丙氨酸、 异亮氨酸、 亮氨酸、 门冬氨酸、 酪 氨酸、 谷氨酸、 苯丙氨酸、 盐酸精氨酸、 盐酸赖氨酸、 缬氨酸、 苏氨酸、 组氨酸、 色氨酸、 甲硫氨 酸、 胱氨酸、 甘氨酸中的一种或几种。 0015 所述的总氨基酸包含 ： 以下重量份的成分 ： 0016 0017 0018 所述的药物组合物， 还包含山梨醇、 亚硫酸氢钠。 0019 所述的药物组合物制备成注射剂或冻干粉针。 0020 所述的药物组合物制备成注射剂或冻干粉针。 0021 所述的药物组合物在制备预防和 / 或治疗心血管系统疾病的药物中的应用。 002。
10、2 所述的药物组合物在制备预防和 / 或治疗冠心病、 心绞痛的药物中的应用。 0023 本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果 ： 0024 1、 本方明所述的药物组合物成分明确， 质量可控 ； 说 明 书 CN 103027911 A 5 3/14 页 6 0025 2、 本发明所述的药物组合物对治疗心血管系统疾病等均有很好的治疗作用， 适于 临庆广泛应用。 0026 药理实验例 0027 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明， 但这并非是对本发明的限 制， 本领域技术人员根据本发明的基本思想， 可以做出各种修改或改进， 但是只要不脱离本 发明的基本思想， 均在本发明的范围之内。
11、。 0028 药理实验 0029 1、 对豚鼠离体心脏的作用 0030 取实验用雄性豚鼠 10 只， 体重 400 500g， 按 Langendroff 氏法进行离体心脏灌 流。实施例 6 注射液用台氏溶液稀释， 配成每毫升含栝楼酯碱 2.5mg 和 5mg 两种浓度， 置灌 流管内 ； 对照液采用台氏溶液， 置另一灌流管内。 剥离豚鼠心脏， 接上装置， 待心搏与流量恒 定后， 分别以对照液和药液轮流灌入心脏， 每两分钟收集流量一次， 各灌流 10min。结果如 下。 0031 表 1 对豚鼠离体心脏冠脉流量的影响 0032 0033 综上， 本发明所得注射液使豚鼠离体心脏冠脉流量明显增加。。
12、 0034 2、 本发明注射液对大鼠急性心肌缺血的保护作用 0035 取体重 140 200g 的雄性大鼠， 用 30 50mg/kg 戊巴比妥钠腹腔麻醉后， 仰卧固 定， 连接仪器， 记录正常胸导联心电图， 标准电压1毫伏等10mm， 记录速度为50mm/s， 选心电 图正常者进行实验， 实验分给药组和对照组， 每组 10 只， 按体重自尾静脉注射本发明实施 例 6 注射液 62.5mg/kg， 注射后 3min 自尾静脉注射脑垂体后叶素 0.5 单位 /kg( 在 10s 内注 射完毕 )， 观察不同时间的心电图变化。 0036 对照组， 自尾静脉注射生理盐水 62.5mg/kg， 注射后。
13、 3min 自尾静脉注射脑垂体后 叶素 0.5 单位 /kg( 在 10s 内注射完毕 )， 观察不同时间的心电 图变化。 0037 急性心肌缺血判断标准 ： 于静脉注射脑垂体后叶素后， 30s 内 S-T 段升高 1mm 以 上， 或 2 分钟内 S-T 段下降 0.5mm 以上， 或 T 波由直立变平坦、 倒置， 或出现严重心律失常 ( 频发室性早搏， 室性心动过速， 各种传导阻滞 )。 0038 以不出现心肌缺血的动物只数与大鼠总只数之比， 表示心肌缺血阴性率。 0039 表 2 本发明注射液对大鼠急性心肌缺血的影响 0040 说 明 书 CN 103027911 A 6 4/14 页 。
14、7 0041 综上， 对照组 10 只大鼠， 其中 3 只出现 S-T 段升高 3 5mm( 在注射后叶素后 15s 至 20s 时出现 )， 6 只在 2 分钟内 T 波由直立变平坦， 1 只 33s 及 40s 出现早搏， 阴性率为 0/7。用药组 10 只大鼠的心电图均未见心肌缺血表现， 阴性率为 10/10。从实验可知， 本发 明注射用对脑垂体后叶素所致的心肌缺血有明显的保护作用。 0042 3、 对高脂血症大鼠血清 NO、 SOD、 MDA 的影响 0043 动物 ： 选用成年健康大鼠 30 只， 体质量 180 230g， 雌雄不限。 0044 药品 ： 实施例 6 样品， 加注射。
15、用水配成每毫升含栝楼酯碱 2.5mg。 0045 动物分组 ： 将大鼠随机分为 3 组， 空白对照组 ( 对照组 )、 高脂模型组 ( 模型组 )、 给药组 ( 实施例 6 组 )， 每组 10 只。每周称重 1 次， 实验周期为 11 周。 0046 造模 ： 对照组继续普通标准饲料喂养 ； 其他两组大鼠给予高脂饲料喂养， 自由饮 食。实验 11 周末颈动脉采血， 测定血脂 模型组甘油三酯、 低密度脂蛋白或总胆固醇显著 高于对照组， P 0.01 或 P 0.05， 可确定高脂血症造模成功。 0047 给药方法 ： 1) 实施例 6 组在造模的同时预防性灌胃给药， 1 次 / 天， 剂量为 。
16、15mL/ (kg.d-1)。正常组、 模型组以等量注射用水灌胃。连续灌胃 11 周。 0048 2) 丙基硫氧嘧啶 ： 模型组与给药组以 0.4mL/kg 灌胃， 对照组以等量注射用水灌 胃。实施例 6 样品与丙基硫氧嘧啶同时灌胃。实验期间各组动物自由摄食、 饮水。 0049 于实验第11周末， 各组大鼠禁食12h(不禁水)， 0.1戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔 注射麻醉， 钝性分离颈动脉， 取血， 室温下放置 30 45min， 3000r/min 离心 15min， 取血清。 采用全自动生化分析仪检测血清 TC、 TG、 HDC 水平 ； 用 WHO 推荐公式 LDC TC-(HDC。
17、+1/5TG) 计算 LDC， 结果如下 ： 0050 表 3 对大鼠血清 TC、 TG、 LDC、 HDC 的影响 ( n 10) 0051 0052 * ： 与对照组比较， P 0.01 ； * ： 与模型组比较， P 0.01。 0053 结论 ： 实验 11 周后， 模型组大鼠血清 TC、 LDC 水平显著高于对照组， 两组相比， 均 P 0.01， 表明高脂血症成功建立 ； 模型组大鼠血清 TC、 LDC 水平显著高于实施例 6 组， 两组 相比， 均 P 0.01， 本发明所述药物能够显著降低 TC、 LDC。 0054 以硝酸酶还原法测定血清 NO 含量， 结果见表 11。 00。
18、55 以黄嘌呤氧化酶法测定血清SOD活力 ； 以TBA法测定血清MDA含量， 结果见表11 ： 0056 表 4 大鼠血清 NO、 MDA 含量及 SOD 活力的影响 ( n 10) 0057 说 明 书 CN 103027911 A 7 5/14 页 8 0058 * ： 与对照组比较， P 0.01 ； * ： 与模型组比较， P 0.05。 0059 结论 ： 1)血清NO含量 ： 模型组NO水平明显低于对照组， 二者相比， 差异非常显著， P 0.01。实施例 6 组 NO 水平与模型组相比， 明显升高， P 0.05， 有显著性差异。实施例 6 组 NO 水平和对照组相比无统计学差异。
19、 . 0060 2)SOD 活力与 MDA 含量 ： 模型组 MDA 水平及 SOD 活力分别较对照组明显升高和降 低， 两组相比， P 0.01， 差异非常显著 ； 实施例 6 组与模型组相比， 栝楼酯碱对血清 SOD 活 力有明显的升高作用， P 0.05， 而对血清 MDA 水平有显著降低作用， P 0.05。实施例 6 组和对照组相比二者无统计学差异。 0061 综上所述， 高脂血症大鼠血清 NO 含量较正常降低， 脂质过氧化作用增强， MDA 产生 增多， SOD 活力降低， 可引起动脉内皮细胞的损伤， 促进动脉粥样硬化的发生。而栝楼酯碱 能够显著促进内皮细胞NO的生成和释放， 提升。
20、SOD活力， 增强机体抗氧化能力， 从而保护血 管内皮， 对于防治动脉粥样硬化、 减少心脑血管病的发生具有重要意义。 具体实施例 0062 实施例 1 0063 处方 ： 0064 成分 重量 脯氨酸 1.00g 丝氨酸 1.00g 丙氨酸 2.00g 异亮氨酸 3.52g 亮氨酸 4.90g 门冬氨酸 2.50g 酪氨酸 2.50g 谷氨酸 0.75g 苯丙氨酸 5.33g 盐酸精氨酸 5.00g 盐酸赖氨酸 4.30g 缬氨酸 3.60g 苏氨酸 2.50g 组氨酸 2.51g 甘氨酸 7.60g 胱氨酸 0.05g 栝楼酯碱 0.5g 山梨醇 50g 亚硫酸氢钠 0.5g 0065 制备。
21、方法 ： 取注射用水 10000ml， 加热煮沸， 抽真空、 充氮气， 在水温 70 -90依 次投入原辅料 ： 酪氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 苯丙氨酸、 门冬氨酸、 谷氨酸、 盐酸精氨 说 明 书 CN 103027911 A 8 6/14 页 9 酸、 盐酸赖氨酸、 苏氨酸、 丝氨酸、 脯氨酸、 甘氨酸、 丙氨酸， 待完全溶解后加入山梨醇， 同时 降温， 待药液降温至 60时， 加入盐酸组氨酸， 待药液降温至 45时， 加入胱氨酸， 待完全 溶解后加入处方量的栝楼酯碱搅拌至完全溶解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶解， 加 注射用水至规定量， 均匀搅拌， 0.45m 滤芯、 0。
22、.22m 滤芯过滤， 于氮气保护下将滤液灌装 到非 PVC 复合共挤膜输液袋中， 封口， 115灭菌 30 分钟， 即得。 0066 实施例 2 0067 成分 重量 脯氨酸 1.20g 丝氨酸 1.20g 丙氨酸 2.50g 异亮氨酸 4.00g 亮氨酸 5.50g 门冬氨酸 3.00g 酪氨酸 3.00g 谷氨酸 0.80g 苯丙氨酸 5.80g 盐酸精氨酸 5.50g 盐酸赖氨酸 5.02g 缬氨酸 4.00g 苏氨酸 3.00g 组氨酸 3.01g 甘氨酸 8.24g 胱氨酸 0.15g 栝楼酯碱 1.5g 山梨醇 50g 亚硫酸氢钠 0.5g 0068 0069 制备方法 ： 取注射。
23、用水 10000ml， 加热煮沸， 抽真空、 充氮气， 在水温 70 -90依 次投入原辅料 ： 酪氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 苯丙氨酸、 门冬氨酸、 谷氨酸、 盐酸精氨 酸、 盐酸赖氨酸、 苏氨酸、 丝氨酸、 脯氨酸、 甘氨酸、 丙氨酸， 待完全溶解后加入山梨醇， 同时 降温， 待药液降温至 60时， 加入盐酸组氨酸， 待药液降温至 45时， 加入胱氨酸， 待完全 溶解后加入处方量的栝楼酯碱搅拌至完全溶解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶解， 加 注射用水至规定量， 均匀搅拌， 0.45m 滤芯、 0.22m 滤芯过滤， 于氮气保护下将滤液灌装 到非 PVC 复合共挤膜输液袋中，。
24、 封口， 115灭菌 30 分钟， 即得。 0070 实施例 3 0071 成分 重量 脯氨酸 1.40g 丝氨酸 1.40g 丙氨酸 3.00g 异亮氨酸 4.45g 亮氨酸 6.05g 门冬氨酸 2.50g 酪氨酸 0.50g 谷氨酸 0.95g 0072 说 明 书 CN 103027911 A 9 7/14 页 10 苯丙氨酸 6.50g 盐酸精氨酸 6.00g 盐酸赖氨酸 5.54g 缬氨酸 4.46g 苏氨酸 2.50g 组氨酸 2.50g 甘氨酸 9.36g 甲硫氨酸 1g 栝楼酯碱 3.0g 山梨醇 50g 亚硫酸氢钠 0.5g 0073 制备方法 ： 取注射用水 10000m。
25、l， 加热煮沸， 抽真空、 充氮气， 在水温 70 -90依 次投入原辅料 ： 酪氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 甲硫氨酸、 苯丙氨酸、 门冬氨酸、 谷氨酸、 盐酸精氨酸、 盐酸赖氨酸、 苏氨酸、 丝氨酸、 脯氨酸、 甘氨酸、 丙氨酸， 待完全溶解后加入山梨 醇， 同时降温， 待药液降温至 60时， 加入盐酸组氨酸， 待完全溶解后加入处方量的栝楼酯 碱搅拌至完全溶解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶解， 加注射用水至规定量， 均匀搅 拌， 0.45m滤芯、 0.22m滤芯过滤， 于氮气保护下将滤液灌装到非PVC复合共挤膜输液袋 中， 封口， 115灭菌 30 分钟， 即得。 0074 。
26、实施例 4 0075 成分 重量 脯氨酸 1.60g 丝氨酸 1.60g 丙氨酸 3.20g 异亮氨酸 5.00g 亮氨酸 6.89g 门冬氨酸 6.00g 酪氨酸 6.00g 谷氨酸 1.10g 苯丙氨酸 7.65g 盐酸精氨酸 7.00g 盐酸赖氨酸 6.3g 缬氨酸 5.00g 苏氨酸 2.50g 组氨酸 2.50g 甘氨酸 10.24g 甲硫氨酸 1.5g 栝楼酯碱 5.0g 山梨醇 50g 亚硫酸氢钠 0.5g 0076 0077 制备方法 ： 取注射用水 10000ml， 加热煮沸， 抽真空、 充氮气， 在水温 70 -90依 次投入原辅料 ： 酪氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 缬氨。
27、酸、 甲硫氨酸、 苯丙氨酸、 门冬氨酸、 谷氨酸、 盐酸精氨酸、 盐酸赖氨酸、 苏氨酸、 丝氨酸、 脯氨酸、 甘氨酸、 丙氨酸， 待完全溶解后加入山梨 醇， 同时降温， 待药液降温至 60时， 加入盐酸组氨酸， 待完全溶解后加入处方量的栝楼酯 碱搅拌至完全溶解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶解， 加注射用水至规定量， 均匀搅 拌， 0.45m滤芯、 0.22m滤芯过滤， 于氮气保护下将滤液灌装到非PVC复合共挤膜输液袋 说 明 书 CN 103027911 A 10 8/14 页 11 中， 封口， 115灭菌 30 分钟， 即得。 0078 实施例 5 0079 成分 重量 脯氨酸 1.8。
28、0g 丝氨酸 1.80g 丙氨酸 3.40g 异亮氨酸 5.45g 亮氨酸 7.46g 门冬氨酸 3.50g 酪氨酸 3.50g 谷氨酸 1.30g 苯丙氨酸 8.75g 盐酸精氨酸 8.00g 盐酸赖氨酸 7.08g 缬氨酸 5.64g 苏氨酸 3.50g 组氨酸 3.51g 甘氨酸 11.35g 甲硫氨酸 2.5g 栝楼酯碱 6.0g 山梨醇 50g 亚硫酸氢钠 0.5g 0080 0081 制备方法 ： 取注射用水 10000ml， 加热煮沸， 抽真空、 充氮气， 在水温 70 -90依 次投入原辅料 ： 酪氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 甲硫氨酸、 苯丙氨酸、 门冬氨酸、 谷氨。
29、酸、 盐酸精氨酸、 盐酸赖氨酸、 苏氨酸、 丝氨酸、 脯氨酸、 甘氨酸、 丙氨酸， 待完全溶解后加入山梨 醇， 同时降温， 待药液降温至 60时， 加入盐酸组氨酸， 待完全溶解后加入处方量的栝楼酯 碱搅拌至完全溶解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶解， 加注射用水至规定量， 均匀搅 拌， 0.45m滤芯、 0.22m滤芯过滤， 于氮气保护下将滤液灌装到非PVC复合共挤膜输液袋 中， 封口， 115灭菌 30 分钟， 即得。 0082 实施例 6 0083 成分 重量 脯氨酸 2.00g 丝氨酸 2.00g 丙氨酸 3.60g 异亮氨酸 6.52g 亮氨酸 8.06g 门冬氨酸 4.00g 酪氨。
30、酸 4.00g 谷氨酸 1.50g 苯丙氨酸 9.50g 盐酸精氨酸 9.00g 盐酸赖氨酸 7.58g 缬氨酸 6.04g 苏氨酸 4.00g 组氨酸 4.00g 说 明 书 CN 103027911 A 11 9/14 页 12 甘氨酸 12.74g 胱氨酸 0.05g 甲硫氨酸 1g 色氨酸 0.4g 栝楼酯碱 7.0g 山梨醇 50g 亚硫酸氢钠 0.5g 0084 0085 制备方法 ： 取注射用水 10000ml， 加热煮沸， 抽真空、 充氮气， 在水温 70 -90依 次投入原辅料 ： 酪氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 甲硫氨酸、 苯丙氨酸、 门冬氨酸、 谷氨酸、 盐酸精。
31、氨酸、 盐酸赖氨酸、 苏氨酸、 丝氨酸、 脯氨酸、 甘氨酸、 丙氨酸， 待完全溶解后加入山 梨醇， 同时降温， 待药液降温至 60时， 加入盐酸组氨酸， 待药液降温至 50时， 加入色氨 酸， 待药液降温至 45时， 加入胱氨酸， 待完全溶解后加入处方量的栝楼酯碱搅拌至完全溶 解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶解， 加注射用水至规定量， 均匀搅拌， 0.45m 滤芯、 0.22m 滤芯过滤， 于氮气保护下将滤液灌装到非 PVC 复合共挤膜输液袋中， 封口， 115灭 菌 30 分钟， 即得。 0086 实施例 7 0087 成分 重量 脯氨酸 2.20g 丝氨酸 2.20g 丙氨酸 3.80。
32、g 异亮氨酸 7.00g 亮氨酸 8.53g 门冬氨酸 4.50g 酪氨酸 4.50g 谷氨酸 1.60g 苯丙氨酸 10.03g 盐酸精氨酸 10.00g 盐酸赖氨酸 8.63g 缬氨酸 6.58g 苏氨酸 4.50g 组氨酸 4.50g 甘氨酸 14.73g 色氨酸 0.4g 栝楼酯碱 8.0g 山梨醇 50g 亚硫酸氢钠 0.5g 0088 制备方法 ： 取注射用水 10000ml， 加热煮沸， 抽真空、 充氮气， 在水温 70 -90依 次投入原辅料 ： 酪氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 苯丙氨酸、 门冬氨酸、 谷氨酸、 盐酸精氨 酸、 盐酸赖氨酸、 苏氨酸、 丝氨酸、 脯氨酸。
33、、 甘氨酸、 丙氨酸， 待完全溶解后加入山梨醇， 同时 降温， 待药液降温至 60时， 加入盐酸组氨酸， 待药液降温至 50时， 加入色氨酸， 待完全 溶解后加入处方量的栝楼酯碱搅拌至完全溶解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶解， 加 注射用水至规定量， 均匀搅拌， 0.45m 滤芯、 0.22m 滤芯过滤， 于氮气保护下将滤液灌装 到非 PVC 复合共挤膜输液袋中， 封口， 115灭菌 30 分钟， 即得。 0089 实施例 8 说 明 书 CN 103027911 A 12 10/14 页 13 0090 成分 重量 脯氨酸 2.40g 丝氨酸 2.40g 丙氨酸 4.00g 异亮氨酸 7。
34、.55g 亮氨酸 9.76g 门冬氨酸 5.00g 酪氨酸 5.00g 谷氨酸 1.70g 苯丙氨酸 11.80g 盐酸精氨酸 11.00g 盐酸赖氨酸 9.04g 缬氨酸 7.00g 苏氨酸 5.00g 组氨酸 5.00g 甘氨酸 16.04g 色氨酸 1g 栝楼酯碱 9.0g 山梨醇 50g 亚硫酸氢钠 0.5g 0091 制备方法 ： 取注射用水 10000ml， 加热煮沸， 抽真空、 充氮气， 在水温 70 -90依 次投入原辅料 ： 酪氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 苯丙氨酸、 门冬氨酸、 谷氨酸、 盐酸精氨 酸、 盐酸赖氨酸、 苏氨酸、 丝氨酸、 脯氨酸、 甘 氨酸、 丙氨。
35、酸， 待完全溶解后加入山梨醇， 同时 降温， 待药液降温至 60时， 加入盐酸组氨酸， 待药液降温至 50时， 加入色氨酸， 待完全 溶解后加入处方量的栝楼酯碱搅拌至完全溶解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶解， 加 注射用水至规定量， 均匀搅拌， 0.45m 滤芯、 0.22m 滤芯过滤， 于氮气保护下将滤液灌装 到非 PVC 复合共挤膜输液袋中， 封口， 115灭菌 30 分钟， 即得。 0092 实施例 9 0093 成分 重量 脯氨酸 2.40g 丝氨酸 2.40g 丙氨酸 4.40g 异亮氨酸 8.00g 亮氨酸 10.03g 门冬氨酸 5.50g 酪氨酸 5.50g 谷氨酸 1.7。
36、5g 苯丙氨酸 12.33g 盐酸精氨酸 11.50g 盐酸赖氨酸 9.52g 缬氨酸 8.32g 苏氨酸 5.50g 组氨酸 5.50g 甘氨酸 17.60g 色氨酸 0.8g 栝楼酯碱 9.5g 山梨醇 50g 说 明 书 CN 103027911 A 13 11/14 页 14 亚硫酸氢钠 0.5g 0094 制备方法 ： 取注射用水 10000ml， 加热煮沸， 抽真空、 充氮气， 在水温 70 -90依 次投入原辅料 ： 酪氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 苯丙氨酸、 门冬氨酸、 谷氨酸、 盐酸精氨 酸、 盐酸赖氨酸、 苏氨酸、 丝氨酸、 脯氨酸、 甘氨酸、 丙氨酸， 待完全溶。
37、解后加入山梨醇， 同时 降温， 待药液降温至 60时， 加入盐酸组氨酸， 待温度降温至 50的， 加入色氨酸， 待完全 溶解后加入处方 量的栝楼酯碱搅拌至完全溶解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶解， 加 注射用水至规定量， 均匀搅拌， 0.45m 滤芯、 0.22m 滤芯过滤， 于氮气保护下将滤液灌装 到非 PVC 复合共挤膜输液袋中， 封口， 115灭菌 30 分钟， 即得。 0095 实施例 10 0096 成分 重量 脯氨酸 2.40g 丝氨酸 2.40g 丙氨酸 4.80g 异亮氨酸 8.45g 亮氨酸 11.76g 门冬氨酸 6.00g 酪氨酸 6.00g 谷氨酸 1.80g 苯丙。
38、氨酸 12.80g 盐酸精氨酸 12.00g 盐酸赖氨酸 10.32g 缬氨酸 8.64g 苏氨酸 6.00g 组氨酸 6.01g 甘氨酸 16.04g 色氨酸 0.6g 栝楼酯碱 9.0g 山梨醇 50g 亚硫酸氢钠 0.5g 0097 制备方法 ： 取注射用水 10000ml， 加热煮沸， 抽真空、 充氮气， 在水温 70 -90依 次投入原辅料 ： 酪氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 苯丙氨酸、 门冬氨酸、 谷氨酸、 盐酸精氨 酸、 盐酸赖氨酸、 苏氨酸、 丝氨酸、 脯氨酸、 甘氨酸、 丙氨酸， 待完全溶解后加入山梨醇， 同时 降温， 待药液降温至 60时， 加入盐酸组氨酸， 待药。
39、液降温至 50时， 加入色氨酸， 待完全 溶解后加入处方量的栝楼酯碱搅拌至完全溶解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶解， 加 注射用水至规定量， 均匀搅拌， 0.45m 滤芯、 0.22m 滤芯过滤， 于氮气保护下 将滤液灌 装到非 PVC 复合共挤膜输液袋中， 封口， 115灭菌 30 分钟， 即得。 0098 实施例 11 0099 成分 重量 脯氨酸 2.00g 丙氨酸 2.00g 异亮氨酸 3.52g 亮氨酸 4.90g 门冬氨酸 5.0g 谷氨酸 0.75g 说 明 书 CN 103027911 A 14 12/14 页 15 苯丙氨酸 5.33g 盐酸精氨酸 9.30g 缬氨酸 3。
40、.60g 苏氨酸 5.01g 甘氨酸 7.60g 栝楼酯碱 0.5g 山梨醇 50g 亚硫酸氢钠 0.5g 0100 制备方法 ： 取注射用水 10000ml， 加热煮沸， 抽真空、 充氮气， 在水温 70 -90依 次投入原辅料 ： 脯氨酸、 丙氨酸、 异亮氨酸、 亮氨酸、 门冬氨酸、 谷氨酸、 苯丙氨酸、 盐酸精氨 酸、 缬氨酸、 苏氨酸、 甘氨酸， 待完全溶解后加入山梨醇， 同时降温至 45时， 加入处方量的 栝楼酯碱搅拌至完全溶解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶解， 加注射用水至规定量， 均 匀搅拌， 0.45m滤芯、 0.22m滤芯过滤， 于氮气保护下将滤液灌装到非PVC复合共挤膜。
41、输 液袋中， 封口， 115灭菌 30 分钟， 即得。 0101 实施例 12 0102 成分 重量 盐酸精氨酸 55g 栝楼酯碱 1.5g 山梨醇 50g 亚硫酸氢钠 0.5g 0103 制备方法 取注射用水 10000ml， 加热煮沸， 经真空、 充氮气， 在水温 70 -90 依次投入盐酸精氨酸， 待完全溶解后加入山梨醇， 同时降温至 45时， 加入处方量的栝楼 酯碱搅拌至完全溶解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶解， 加注射用水至规定量， 均匀搅 拌， 0.45m 滤芯、 0.22m 滤芯过滤， 灌装， 灭菌， 冷冻干燥， 即得冻干粉针。 0104 实施例 13 0105 成分 重量 。
42、丝氨酸 2.80g 异亮氨酸 7.45g 亮氨酸 6.05g 门冬氨酸 2.50g 酪氨酸 2.50g 谷氨酸 0.95g 苯丙氨酸 12.50g 盐酸赖氨酸 5.54g 缬氨酸 4.46g 苏氨酸 2.50g 甘氨酸 11.66g 栝楼酯碱 3.0g 山梨醇 50g 亚硫酸氢钠 0.5g 0106 制备方法 ： 取注射用水 10000ml， 加热煮沸， 抽真空、 充氮气， 在水温 70 -90 依次投入原辅料 ： 丝氨酸、 异亮氨酸、 亮氨酸、 酪氨酸、 谷氨酸、 苯丙氨酸、 盐酸赖氨酸、 缬氨 酸、 苏氨酸、 甘氨酸， 待完全溶解后加入山梨醇， 同时降温至 45时， 加入处方量的栝楼酯碱 。
43、搅拌至完全溶解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶解， 加注射用水至规定量， 均匀搅拌， 说 明 书 CN 103027911 A 15 13/14 页 16 0.45m滤芯、 0.22m滤芯过滤， 于氮气保护下将滤液灌装到非PVC复合共挤膜输液袋中， 封口， 115灭菌 30 分钟， 即得。 0107 实施例 14 0108 成分 重量 异亮氨酸 35.00g 盐酸精氨酸 27.00g 甘氨酸 10.24g 栝楼酯碱 5.0g 山梨醇 50g 亚硫酸氢钠 0.5g 0109 0110 制备方法 ： 取注射用水 10000ml， 加热煮沸， 抽真空、 充氮气， 在水温 70 -90 依次投入原辅。
44、料 ： 异亮氨酸、 盐酸精氨酸、 甘氨酸， 待完全溶解后加入山梨醇， 同时降温至 45时， 加入处方量的栝楼酯碱搅拌至完全溶解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶解， 加 注射用水至规定量， 均匀搅拌， 0.45m 滤芯、 0.22m 滤芯过滤， 于氮气保护下将滤液灌装 到非 PVC 复合共挤膜输液袋中， 封口， 115灭菌 30 分钟， 即得。 0111 实施例 15 0112 成分 重量 门冬氨酸 43.50g 盐酸精氨酸 8.00g 甘氨酸 11.35g 栝楼酯碱 6.0g 山梨醇 50g 亚硫酸氢钠 0.5g 0113 制备方法 ： 取注射用水 10000ml， 加热煮沸， 抽真空、 充。
45、氮气， 在水温 70 -90 依次投入原辅料 ： 门冬氨酸、 盐酸精氨酸、 甘氨酸， 待完全溶解后加入山梨醇， 同时降温至 45时， 加入处方量的栝楼酯碱搅拌至完全溶解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶解， 加 注射用水至规定量， 均匀搅拌， 0.45m 滤芯、 0.22m 滤芯过滤， 于氮气保护下将滤液灌装 到非 PVC 复合共挤膜输液袋中， 封口， 115灭菌 30 分钟， 即得。 0114 实施例 16 0115 成分 重量 脯氨酸 21.00g 丝氨酸 12.00g 苯丙氨酸 9.50g 缬氨酸 16.04g 苏氨酸 24.00g 栝楼酯碱 7.0g 山梨醇 50g 亚硫酸氢钠 0.5。
46、g 0116 说 明 书 CN 103027911 A 16 14/14 页 17 0117 制备方法 ： 取注射用水 10000ml， 加热煮沸， 抽真空、 充氮气， 在水温 70 -90依 次投入原辅料 ： 缬氨酸、 苯丙氨酸、 苏氨酸、 丝氨酸、 脯氨酸， 待完全溶解后加入山梨醇， 同时 降温至 45， 加入处方量的栝楼酯碱搅拌至完全溶解， 最后加入亚硫酸氢钠搅拌至完全溶 解， 加注射用水至规定量， 均匀搅拌， 0.45m 滤芯、 0.22m 滤芯过滤， 于氮气保护下将滤 液灌装到非 PVC 复合共挤膜输液袋中， 封口， 115灭菌 30 分钟， 即得。 说 明 书 CN 103027911 A 17 。