本发明涉及一种口服用药物组合物的制备方法，该组合物含有氨基烷 基-1,1-二膦酸类衍生物或其生理安全盐(此后通称作双膦酸盐类化合物) 作为活性物质。
双膦酸类化合物在骨疾病和某些钙代谢紊乱症的治疗中至关重要，例 如高钙血症、骨质疏松症、肿瘤骨质溶解、佩吉特氏病等。
药物制剂通常不得不满足对含量、内容物均匀性和纯度的苛刻要求。 活性物质的特殊性质可能对给药剂型的含量、均匀性和纯度产生不良影 响。已知双膦酸盐类化合物是一类强烈趋于与多价金属离子形成复合物 的物质。普通的口服用药物制剂常常是在具有金属表面的设备和仪器中 生产，因此当加工双膦酸盐时非常易形成复合物的活性物质与可复合材 料相接触。当加工中使用了水或含水介质时这种情况特别严重。一种解 决方法是干法加工，特别是将组分直接压片，由此在该情况中避免使用 湿法制粒。直接压片非常适合制备高剂量的片剂。然而人们已经知道， 特别是双膦酸盐的高剂量口服剂型存在相容性的问题，这给口服治疗带 来困难。氨基双膦酸类化合物尤其会引起上胃肠道的刺激(H.Fleisch，“骨 疾病中的双膦酸盐”，Herbert Fleisch,Berne,1993；126-131页)。另外在直 接压片中，当情况是将未粒化粉末填充到明胶胶囊中时，含量会存在上 下波动的危险，特别是低剂量或极低剂量的活性物质。因此，虽然存在 形成复合物的危险性，湿法制粒是必要的。当采用高速搅拌器时，活性 物质与辅剂混合并且用水或粘合剂水溶液湿法制粒。在制备过程中，活 性物质非常密切地与设备的金属表面相接触。由于某些药物辅剂的研磨 作用进一步增加了形成复合物的危险性。
所以，本发明的一个目的是开发一种制备含有双膦酸盐的口服药物组 合物的方法，优选每单位剂量含有至多50mg的活性物质，从而减少活性 物质在制备组合物中的损失。
因此，根据本发明，通过已知的流化床制粒法(Liebermann等人，“药 物剂型”：片剂，第2版，1990,Marcel Dekker，纽约，Basle；Pietsch：“附 聚导致的尺寸增大”，Joh Wiley&Sons,Chichester)使双膦酸盐类化合物转 化为适合口服应用的剂型。流化床制粒是一种常规湿法制粒方法。然而 意外的是，这种方法可以减小活性物质的损失或减少活性物质在制剂中 的含量，达到小于6％(重量)，优选小于4％(重量)。
所以，本发明涉及一种双膦酸盐类化合物的口服药物组合物的制备方 法，其中双膦酸盐是以本身已知的方式、在流化床制粒机中、利用无研 磨作用的辅剂湿法制粒，并且其中随后使湿的颗粒在流化床中干燥，经 过具有适当筛网宽度的筛子过筛，进而利用已知技术加工制得药物组合 物。
因此，湿法制粒过程中形成复合物的上述缺陷在制备低剂量双膦酸盐 制剂时不再成为问题。在制备药物组合物时，每单位剂量的双膦酸盐含 量适宜至多为50mg，特别是至多10mg。术语“单位剂量”表示不连续 的给药形式，即独立片剂或胶囊。
按照本发明通过在已知流化床制粒机中利用在普通制药厂的加工过 程中没有研磨作用的辅剂(如二氧化硅)，将活性物质制粒可制备所述药物 组合物。
优选活性物质以溶液或混悬液与粘合剂水溶液一起喷雾在其它适当 的辅剂上并且制粒，或活性物质和辅剂以干粉形式制药流化床制粒机中 并且通过将粘合剂水溶液喷雾在粉末混合物中来制粒；另外，也可以将 水喷雾在粉末混合物中，在这种情况中粉末混合物中含有粘合剂。
此后，将所得湿颗粒在流化床制粒机中干燥直至原料中含有可接受的 残余水分含量，从而进一步用于在其它机器中加工成为药物组合物。
下列双膦酸盐类化合物是可用于本发明的活性物质，它们是游离酸或 药物相容性盐或水合物的形式，特别是钠盐： (4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸盐(阿仑膦酸盐)， (二氯亚甲基)双膦酸盐(氯屈二磷酸盐)， [1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基]双膦酸盐(EB-1053)， (1-羟基亚乙基)双膦酸盐(羟乙二磷酸盐)， [1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]双膦酸盐(伊班膦酸盐 (ibandronate))， [环庚基氨基-亚甲基]双膦酸盐(英卡膦酸盐)， (6-氨基-1-羟基亚己基)双膦酸盐(奈立膦酸盐)， [3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基]双膦酸盐(奥帕膦酸盐(olpadronate))， (3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸盐(氨羟二磷酸二钠(pamidronate))， [1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基]双膦酸盐(利塞膦酸盐)， [[(4-氯苯基)巯基]-亚甲基]双膦酸盐(替鲁膦酸盐)， [1-羟基-2-咪唑-(1,2-a)吡啶-3-基亚乙基]双膦酸盐(YH 529)， [1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)-亚甲基]双膦酸盐(佐利膦酸盐 (zoledronate))。
上述物质及其制备方法是已知的，并且公开在例如下列参考文 献：美国专利号4705651(阿仑膦酸盐)；美国专利号4927814(伊班膦 酸盐)；美国专利号3468935、3400147、3475486(羟乙二磷酸盐)； O.T.Quimby等人，《有机化学杂志》32,4111(1967)(氯屈二磷酸盐)； 美国专利号4505321(利塞膦酸盐)和美国专利号4134969和3962432(氨 羟二磷酸二钠)；美国专利号5130304(EB-1053)；美国专利号4970335(英 卡膦酸盐)；比利时专利号885139(奈立膦酸盐)；美国专利号4054598(奥 帕膦酸盐)；美国专利号4746654、4876248和4980171(替鲁膦酸盐)； 美国专利号4990503(YH 529)和美国专利号4939130(佐利膦酸盐)。
本发明适宜用来制备含有比例为至多50mg/单位剂量的活性物质 的药物组合物，优选至多10mg，特别优选0.1至5mg和0.1至2.5mg/ 单位剂量。伊班膦酸是特别优选的活性物质，特别是伊班膦酸钠一水 合物的形式。
根据本发明，在制粒过程中无研磨作用的辅剂可以是：填充剂， 如水合物或无水物形式的乳糖，糖醇如甘露糖醇；压片辅剂，例如微 晶或纤维形式的纤维素；和粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮(Povidone USP)；或纤维素醚，例如甲基羟丙基纤维素。至少一种辅剂用作粘合 剂。
优选至少一种辅剂是乳糖、微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。在一 个优选实施方案中，采用了1-99％(重量)乳糖，0.1-20％(重量)微晶 纤维素，0.1-20％(重量)聚乙烯吡咯烷酮；特别优选25-75％(重量) 乳糖，10-20％(重量)微晶纤维素，和2-3％(重量)的聚乙烯吡咯烷 酮。
通过已知方法，如果必要利用另外的辅剂，可将颗粒被进一步加 工为片剂、咀嚼片、泡腾片、薄膜片、糖衣丸、小药丸或填充在硬明 胶胶囊或小药囊中。进一步加工中所用的辅剂是：常规润滑剂，如硬 脂酸；崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone USPNF)；流动调 节剂，例如胶态二氧化硅；压片辅剂等。在一个优选实施方案中，颗 粒的进一步加工是利用加入的硬脂酸作为润滑剂，硬脂酸的用量以该 给药剂型总重量计为小于5％(重量)，特别是0.05至3％(重量)的硬脂 酸。
按照本发明通过流化床制粒来制备药物组合物，特别是通过在流 化床制粒机中干法加工，可以减少原料和设备表面的密切接触，由此 意外地减小活性物质的损失。当单位剂量的活性物质含量较小时这种 方法特别适用。这本质上避免了在口服给药剂型的常规制备中所存在 的上述缺陷。
本发明现将参考下列实施例进一步详细说明，但不限定本发明。 实施例1(对照实施例1)：
在高速搅拌器/制粒机中制粒后制备伊班膦酸盐2.5mg胶囊(批量 45.000个胶囊)。 组分 g 伊班膦酸钠 120.24 乳糖 7934.76 聚乙烯吡咯烷酮 202.50 交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 562.50 硬脂酸(润滑剂) 180.00
每个胶囊中的活性物质含量相当于2.5mg的游离酸。
乳糖、伊班膦酸盐和聚乙烯吡咯烷酮在50％的填充因数下在高速 搅拌器/制粒机(Diosna型)中混合2分钟，随后用水制粒8分钟。将湿 颗粒在流化床(Aeromatic型设备)中干燥，通过0.8mm筛，与崩解剂和 润滑剂混合(Rhoenrad型搅拌器，混合时间为10分钟)，并且在胶囊机 (MG2/G23型)中包封在2号大小的硬明胶胶囊中但不采用压缩，该胶 囊机的容量是20000/小时。 规定的填装重量： 200.0mg 按照工序间控制的实际填装重量： 200.9mg
发现以这种方式制备的胶囊中，活性物质的含量是：94.8％±5.2 ％(n=10次单独测量)。 实施例2(对照实施例)：
在高速搅拌器/制粒机中制粒后制备伊班膦酸盐1.0mg胶囊(批量 5000个胶囊)。 组分 g 伊班膦酸钠 5.345 乳糖 999.655 聚乙烯吡咯烷酮 22.500 交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 62.500 硬脂酸(润滑剂) 10.00
每个胶囊中的活性物质含量相当于1.0mg的游离酸。
乳糖、伊班膦酸盐和聚乙烯吡咯烷酮在高速搅拌器/制粒机(Diosna 型)中混合2分钟，随后用水制粒10分钟。将湿颗粒在流化床(Aeromatic 型设备)中干燥，通过0.8mm筛，与崩解剂和润滑剂混合(Rhoenrad型 搅拌器，混合时间为10分钟)，并且在胶囊机(KFM Harro Hofliger型) 中包封在2号大小的硬明胶胶囊。 规定的填装重量： 220.0mg 按照工序间控制的实际填装重量： 220.05mg
发现以这种方式制备的胶囊中，活性物质的含量是：94.9％±1.9 ％(n=10次单独测量)。
实施例3：
在流化床中制粒后制备伊班膦酸盐1.0mg片剂(批量60.000片)。 组分 g 伊班膦酸钠 64.14 乳糖 4405.86 聚乙烯吡咯烷酮 150.00 交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 300.00 硬脂酸(润滑剂) 120.00 微晶纤维素 900.00 胶态SiO2(助流剂) 60.0
每片中的活性物质含量相当于1.0mg的游离酸。
用含有聚乙烯吡咯烷酮和伊班膦酸盐的水溶液在流化床(Aeromatic 型)中将乳糖和600g微晶纤维素制粒。湿颗粒在流化床(Aeromatic型设 备)中干燥，通过1.0mm筛，与崩解剂、润滑剂、流动调节剂和300g 微晶纤维素混合(Turbula型搅拌器，混合时间5分钟)并且在压片机 (Korsch型)中转化为片剂，该压片机具有25000片/小时的容量。 规定的填装重量： 100.0mg 按照工序间控制的实际填装重量： 101.3mg
发现以这种方式制备的胶囊中，活性物质的含量是：98.3％±4.2 ％(n=10次单独测量)。
片剂中的活性物质含量在可接受的界限内。
实施例4：
在流化床中制粒后制备伊班膦酸盐0.1mg片剂(批量150.000片)。 组分 g 伊班膦酸钠 64.14 乳糖 11158.05 聚乙烯吡咯烷酮 375.00 交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 750.00 硬脂酸(润滑剂) 300.00 微晶纤维素 2250.00 胶态SiO2 (助流剂) 150.0
每片中的活性物质含量相当于0.1mg的游离酸。
用含有聚乙烯吡咯烷酮和伊班膦酸盐的水溶液在流化床(Aeromatic 型)中将乳糖和1500g微晶纤维素制粒。湿颗粒在流化床(Aeromatic型 设备)中干燥，通过1.0mm筛，与崩解剂、润滑剂、流动调节剂和750g 微晶纤维素混合(Turbula型搅拌器，混合时间10分钟)并且在压片机 (Korsch型)中转化为片剂，该压片机具有60000片/小时的容量。 规定的填装重量： 100.0mg 按照工序间控制的实际填装重量： 101.3mg
发现以这种方式制备的胶囊中，活性物质的含量是：98.5％±2.4％ (n=10次单独测量)。
片剂中的活性物质含量在可接受的界限内。