发明背景
本发明涉及一种新的含有儿茶酚衍生物和作为溶解增强剂的交联 纤维素衍生物的药物组合物。所以，本发明涉及一种含有恩他卡朋、硝 替卡朋或其可药用盐和作为溶解增强剂的交联纤维素衍生物的口服压 制组合物。特别是，本发明涉及一种含有恩他卡朋、硝替卡朋或其可药 用盐和交联纤维素衍生物的口服压制组合物，其中交联纤维素衍生物在 该组合物中的含量至少是6重量％，更优选约8％至约16重量％，尤 其优选约10％至14重量％。优选的交联纤维素衍生物是交联羧甲基纤 维素或其可药用盐，特别是交联羧甲基纤维素钠(即Ac-Di-Sol)。 该口服压制组合物优选是片剂形式。此外，本发明涉及一种制备含有恩 他卡朋、硝替卡朋或其可药用盐和交联纤维素衍生物的口服压制组合物 的方法。本发明还涉及交联纤维素衍生物在制备含有恩他卡朋、硝替卡 朋或其可药用盐的口服压制组合物中的应用。
恩他卡朋和硝替卡朋的化学名称分别是(E)-2-氰基-3-(3,4 -二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺和3-(3,4- 二羟基-5-硝基亚苄基)-2,4-戊二酮。恩他卡朋和硝替卡朋在美国 专利号5446194中被描述为儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。 在美国专利号5446194中探讨了肠道内和非肠道途径的给药。
希望恩他卡朋、硝替卡朋或其可药用盐在被摄入后尽可能快地由口 服组合物中释放出来。在药物组合物中应用溶解增强剂通常可以获得这 种效果。溶解增强剂可以是崩解剂或其他任何增强溶解作用的试剂。市 场上有大量不同的溶解增强剂可供选择，包括崩解剂，它们具有相异的 化学和物理特性。在选择适合在药物组合物中与活性剂合用的最佳溶解 增强剂时，需要考虑许多因素，例如活性剂和溶解增强剂的化学和物理 特性，辅剂如稀释剂和粘合剂的化学和物理特性，组合物的制备方法等 等。
交联纤维素衍生物是指纤维素的未改性或改性聚合物，它们以高分 子化学领域中熟知的方式交联。此类交联纤维素衍生物在制药技术领域 中常称作赋形剂，值得提及的例子是交联羧甲基纤维素或其可药用盐。 譬如，交联羧甲基纤维素钠是羧甲基纤维素钠的交联聚合物。根据《药 物赋形剂手册》(Ainley Wade & Paul J.Weller，第2版，药学出 版社，伦敦，1994)，在口服药物制剂中该物质用作片剂、胶囊和颗粒 剂的崩解剂。通常，用作片剂崩解剂的浓度是0.5至5重量％。
在上述引用的专利或其他任何专利或出版物中无一公开含有恩他 卡朋、硝替卡朋或其可药用盐和交联纤维素衍生物的口服压制组合物。
发明概述
本申请人发现，交联纤维素衍生物在含有恩他卡朋、硝替卡朋或其 可药用盐的口服压制组合物中使用时是优良的崩解剂。所以，本发明的 一个目的是提供一种含有恩他卡朋、硝替卡朋或其可药用盐和交联纤维 素衍生物的口服压制组合物。该组合物基于的发现是，交联纤维素衍生 物实质性地提高恩他卡朋或硝替卡朋由口服压制组合物的释放速率。特 别是，本发明的一个目的提供一种含有恩他卡朋、硝替卡朋或其可药用 盐和交联纤维素衍生物的口服压制组合物，其中交联纤维素衍生物在该 组合物中的含量至少是6重量％，更优选约8％至约16重量％，尤其 优选约10％至14重量％。
优选的交联纤维素衍生物是交联羧甲基纤维素或其可药用盐，更优 选交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)。该口服压制组合物优选是片剂 形式，因此，本发明的一个目的是提供一种含有恩他卡朋、硝替卡朋或 其可药用盐和交联纤维素衍生物的片剂。
本发明的另一个目的是提供一种含有恩他卡朋、硝替卡朋或其可药 用盐和交联纤维素衍生物的片剂，其中交联纤维素衍生物的含量至少是 6重量％，更优选约8％至约16重量％，尤其优选约10％至14重量％。
本发明的一个目的是提供一种制备含有恩他卡朋、硝替卡朋或其可 药用盐和交联纤维素衍生物的口服压制组合物的方法，其中该方法包 括，将药学有效量的恩他卡朋、硝替卡朋或其可药用盐，一种或多种辅 剂和交联纤维素衍生物混合，得到第一混合物；将第一混合物压紧并且 碾碎，得到许多颗粒；向颗粒中加入润滑剂、助流剂或其混合物，得到 第二混合物；并且压缩第二混合物成为多个片剂。
本发明的一个目的是提供一种抑制儿茶酚-O-甲基转移酶的方 法，该方法通过给需要给药的患者施用含有恩他卡朋、硝替卡朋或其可 药用盐的口服压制组合物而实现。
本发明的其他目的和优点一部分在本说明书下文中描述，且另外部 分根据说明书是显而易见的，或可以通过实施本发明来获知。通过所附 权利要求书特别指出的要素和组合，可以理解和达到本发明的目的和优 点。
应理解，上述一般性描述和下列详细描述均仅仅是举例和解释，而 不对本发明构成限定。
附图简述
图1表示不同溶解增强剂对恩他卡朋200mg的压制片剂的溶解作 用的影响。
图2表示羧甲基纤维素钠对恩他卡朋200mg的压制片剂的溶解作 用的影响。
发明详述
本申请人令人惊奇地发现，交联纤维素衍生物可有效提高含有恩他 卡朋、硝替卡朋或其可药用盐的口服压制组合物的崩解速率。
口服压制组合物是一种组合物，其中首先将活性剂，一种或多种辅剂 和溶解增强剂的混合物压紧，随后碾碎为颗粒，进一步将颗粒压片或包封 在胶囊中。最佳溶解增强剂是一种使组合物尽可能快释放活性剂的物质。
本申请人发现，当将恩他卡朋、硝替卡朋或其可药用盐与溶解增强剂 一起压紧成为口服压制组合物时，与其他普通溶解改进剂如淀粉、预胶凝 淀粉、微晶纤维素、甘露糖醇、淀粉羟乙酸钠或十二烷基硫酸钠相比，交 联纤维素衍生物意外地使压制组合物更有效地释放出恩他卡朋、硝替卡朋 或其可药用盐。实施例1的溶解试验表明，含有交联羧甲基纤维素钠作为 崩解剂的片剂在5分钟内溶解出90.1％的恩他卡朋。这个结果分别优于 含有十二烷基硫酸钠、淀粉羟乙酸钠、预胶凝化的淀粉和甘露糖醇的片剂 所获得的溶解出69.3％、55.4％、41.3％和8.4％的结果。
而且，利用交联纤维素衍生物，可以将硝替卡朋、恩他卡朋或其盐 压制为体积小(在某些病症的治疗中非常希望如此，例如在帕金森氏病 的治疗中)并且很好释放硝替卡朋或恩他卡朋或其盐的制剂。
口服压制组合物中的交联纤维素衍生物含量要足以提高活性剂的 溶解性。本申请人惊奇地发现，当交联纤维素衍生物的含量远远高于现 有技术中推荐的含量时，本发明口服压制组合物获得最佳释放效果，现 已发现，交联纤维素衍生物在口服压制组合物中的含量优选至少6重量 ％。更优选的交联纤维素衍生物含量是约8％至约16重量％，尤其是 约10％至14重量％。
恩他卡朋、硝替卡朋或其可药用盐在口服压制组合物中的含量取决 于多种所属领域普通技术人员已知的因素，例如哺乳动物的种类，被治 疗的疾病，所需的使用期等。本发明的压制组合物还可以含有一种或多 种其他药物活性剂。恩他卡朋在本发明所述片剂中的含量可以是约5- 400mg，优选约100-200mg，更优选200mg。
恩他卡朋和硝替卡朋可以按照例如美国专利5446194所述方法制 备。
本发明的口服压制组合物可以通过将有效量的恩他卡朋、硝替卡朋 或其可药用盐，一种或多种辅剂和交联纤维素衍生物混合，并且进一步 将该混合物压紧和碾碎成为颗粒来制备。压紧和碾碎可进行一次或多 次。随后将颗粒与润滑剂、助流剂或其混合物混合在一起，将该混合物 压缩为片剂。压片后片刻可以被包衣。也可以将颗粒包封成为胶囊。辅 剂可以是稀释剂、粘合剂或不同稀释剂和/或粘合剂的混合物。优选至 少一种辅剂是水溶性的。适用的稀释剂和粘合剂包括，例如微晶纤维素、 羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乳糖、蔗糖、甘 露糖醇、山梨糖醇等。适用的润滑剂和助流剂包括，例如硬脂酸镁、硬 脂酸钙、加氢植物油、滑石、胶态二氧化硅等。
所属领域技术人员应理解，本发明的组合物中可采用其他适当辅 剂、润滑剂和助流剂。
本发明将通过下列实施例进一步阐明，这些实施例仅仅举例说明本 发明。
实施例1
测试对含有不同崩解剂的恩他卡朋200mg片剂的溶解度。片剂是 通过如上所述的混合、压紧、碾碎和压缩制备。制剂配方如表1所述。 利用篮式方法、在100rpm速度下和在900ml的磷酸盐缓冲液pH为5.8 的介质中测试各制剂的溶解度。
通过分光光度分析法，利用UV/VIS分光光度计测定恩他卡朋的释 放量。检测波长为313nm。如附图1中所示，结果表明，含有交联羧甲 基纤维素钠的制剂(制剂5)释放恩他卡朋最迅速。 表1
溶解试验中采用的含有不同溶解增强剂的恩他卡朋200mg片剂制剂。 化合物 制剂1 (mg) 制剂2 (mg) 制剂3 (mg) 制剂4 (mg) 制剂5 (mg) 恩他卡朋 200 200 200 200 200 微晶纤维素 50 210 410 420 370 甘露糖醇 400 0 0 0 0 预胶凝化的淀粉 0 180 0 0 0 淀粉羟乙酸钠 0 0 40 0 0 十二烷基硫酸钠 0 0 0 30 0 交联羧甲基纤维素钠 0 0 0 0 80 硬脂酸镁 10 10 10 10 10 实施例2
按照实施例1所示方法，试验交联羧甲基纤维素钠对于压缩恩他卡 朋200片剂溶解度的影响。不同的制剂，即制剂6至制剂10列于表2 中。溶解试验的结果如图2所示。含有大量羧甲基纤维素钠(100mg)的 制剂释放恩他卡朋最迅速。 表2
含有不同量的交联羧甲基纤维素钠的压缩恩他卡朋200mg片剂制 剂。 化合物 制剂6 (mg) 制剂7 (mg) 制剂8 (mg) 制剂9 (mg) 制剂10 (mg) 恩他卡朋 200 200 200 200 200 微晶纤维素 445 405 220 200 180 甘露糖醇 0 0 170 170 170 交联羧甲基纤维素钠 0 40 60 80 100 硬脂酸镁 15 15 12 12 12 实施例3
本发明含有恩他卡朋作为活性剂的口服压制组合物可以含有例如 表3中所述的那些成分。 表3
不同的口服压制恩他卡朋200mg片剂制剂。 化合物 制剂11 (mg) 制剂12 (mg) 制剂13 (mg) 制剂14 (mg) 制剂15 (mg) 恩他卡朋 200 200 200 200 200 微晶纤维素 290 230 160 190 120 蔗糖 10 0 100 60 190 甘露糖醇 90 160 80 140 50 羟丙基甲基纤维素(HPMC) 5 0 20 0 10 交联羧甲基纤维素钠 73 80 82 82 88 加氢植物油 0 5 38 2 14 硬脂酸镁 15 8 3 9 11
本领域普通技术人员应理解，虽然举例说明和描述了具体实施方 案，但在不脱离本发明实质和范围的条件下可以进行多种改进和变化。
鉴于本发明在此公开的说明书和实践，本发明的其他实施方案对于 所属领域普通技术人员来说是显而易见的。说明书和实施例应被视作仅 仅是举例说明，所附权利要求书指出本发明的实际范围和本质。
在此讨论的参考文献特别全文引入作为参考。