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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710406143.6 (22)申请日 2017.06.02 (71)申请人 上海华堇生物技术有限责任公司 地址 201203 上海市浦东新区张江高科园 郭守敬路351号2号楼A679-26室 (72)发明人 不公告发明人 (51)Int.Cl. A61K 31/58(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 3/04(2006.01) (54)发明名称 葫芦素S的药物用途 (57)摘要 本发明涉及葫芦素S或其药物学上可接受的 溶剂化物及其作为治疗剂。
2、特别是作为二肽基肽 酶-IV抑制剂的用途。 权利要求书1页 说明书2页 CN 106983758 A 2017.07.28 CN 106983758 A 1.化合物葫芦素S在制备二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂药物中的应用。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106983758 A 2 葫芦素S的药物用途 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 具体而言， 本发明涉及化合物葫芦素S用作二肽基肽酶 IV(DPP-IV)抑制剂的药物用途。 背景技术 0002 二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一种II型膜蛋白， 在文献中以多种 名称提及， 包括DPP4、。
3、 DP4、 DAP-IV、 FAP 、 腺苷脱氨酶复合蛋白2、 腺苷脱氨酶结合蛋白 (ADAbp)、 二肽基氨基肽酶IV、 Xaa-Pro-二肽基-氨基肽酶、 Gly-Pro萘基酰胺酶、 后脯氨酸 (postproline)二肽基氨基肽酶IV、 淋巴细胞抗原CD26、 糖蛋白GP110、 二肽基肽酶IV、 甘氨 酰脯氨酸氨基肽酶、 甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、 X-脯氨酰二肽基氨基肽酶、 pep X、 白细胞抗原 CD26、 甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、 二肽基-肽水解酶、 甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、 二肽基- 氨基肽酶IV、 DPP IV/CD26、 氨基酰基-脯氨酰二肽基氨基肽酶、 T细胞触发分子T。
4、p103、 X- PDAP。 二肽基肽酶IV在本文中称为 “DPP-IV” 。 0003 DPP-IV是一种非经典丝氨酸氨基肽酶， 其从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)除 去Xaa-Pro二肽。 有些天然存在的肽也已报道有X-Gly或X-Ser型二肽的DPP-IV依赖性缓慢 释放。 0004 本发明涉及能抑制二肽基肽酶-IV(Dipeptidyl peptidase IV， DPP-IV)活性的化 合物和/或药学上可接受的溶剂化物， 这类化合物可用于治疗糖尿病， 如2型糖尿病、 高血 糖、 代谢综合症、 高胰岛素血症、 肥胖、 心血管疾病和异常如动脉粥样硬化、 脑血管疾病， 中 枢神经系统疾。
5、病或异常包括精神分裂症、 焦虑症、 双向抑郁症、 抑郁症、 失眠症、 认知障碍， 胃肠疾病和异常， 癌症， 炎症和炎性疾病， 呼吸系统疾病和异常， 骨骼肌异常， 骨质疏松、 更 年期症状或异常， 牙周疾病如牙龈炎， 和各种免疫调节疾病。 0005 DPP-IV属于丝氨酸肽酶家族， 与其共同属于该家族的还有DPP2、 DPP8、 DPP9、 FAP和 POP等。 动物模型实验结果显示， 抑制DPP8/9会引起例如贫血、 秃头症、 血小板减少及脾肿大 等毒性反应Lankas GR,Leiting B,et al.Dipeptidyl peptidase IV inhibition for the 。
6、treatment of type2diabetes:potential importance of selectivity over dipeptidyl peptidases8and9.Diabetes,2005,54:2988-2994。 因此， 针对DPP-IV单一靶 点的选择性抑制剂的设计和开发具有重要意义Bhumika DP,ManJunath DG.Recent approaches to medicinal chemistry and therapeutic potential of dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)inhibitors.Europea。
7、n Journal of Medicinal Chemistry,2014,74: 574-605， 这也是新型选择性DPP-IV抑制剂研发的难点和关键点。 0006 因此， 本领域仍然需要结构新颖、 活性强的选择性DPP-IV抑制剂以满足临床治疗 的需求。 发明内容 0007 二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV， DPP-IV， CD26， EC 3.4.14.5)是一类能 说 明 书 1/2 页 3 CN 106983758 A 3 特异性水解多肽或蛋白质N末端Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽的丝氨酸蛋白酶。 DPP-IV是非典型 丝氨酸蛋白酶， 其C末端区域。
8、的Ser-Asp-His催化三联体与典型丝氨酸蛋白酶不同， 为逆序 排列。 DPP-IV为II型膜整合蛋白， 广泛分布于哺乳动物各组织。 DPP-IV在肠、 肝脏、 肾近端小 管、 前列腺、 黄体的分化上皮细胞表面和白细胞亚型如淋巴细胞和巨噬细胞表达。 血清中存 在DPP-IV的可溶性蛋白形式， 其结构和功能与膜结合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜结构 域。 0008 抑制DPP-IV可成为2型糖尿病和肥胖的具有吸引力的疗法。 尽管DPP-IV抑制剂能 有效改善2型糖尿病患者的糖耐量， 但许多抑制剂的半衰期较短， 或毒性较大。 因此， 需要开 发在药物活性、 稳定性、 选择性、 毒性、 药动学或药代。
9、特性至少一个方面更具优势的DPP-IV 抑制剂用于2型糖尿病治疗。 因此， 本发明提供了一类新型DPP-IV抑制剂。 具体实施方式 0009 以下的试验例是用于说明本发明的。 0010 本发明所用的化合物葫芦素S(CAS:60137-06-6)为商务采购所得。 0011 生物学评价 0012 试验例1 0013 本发明化合物对DPP-IV酶抑制活性测试： 0014 仪器: 0015 酶标仪,Envision(PerkinElmer,USA). 0016 材料: 0017 人源DPP-IV,为利用杆状病毒表达系统在昆虫细胞中表达得到。 0018 底物， Ala-Pro-AMC。 0019 过程:。
10、 0020 DPP-IV可特异性水解底物Ala-Pro-AMC生成产物AMC， AMC经355nm的紫外光激发产 生460nm的发射光， 动态测量单位时间内460nm波长处荧光值线性变化， 计算得到DPP4活性。 实验采用MERK-0431作为对照化合物。 0021 样品用DMSO溶解， 低温保存， DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的 范围之内。 0022 化合物MERK-0431对DPP-IV的抑制作用是IC50nM为17.57。 0023 化合物葫芦素S在浓度为20 g/mL时对DPP-IV的抑制作用是62.2。 0024 结论： 本发明中的化合物葫芦素S对DPP-IV酶具有一定的抑制作用。 0025 本发明可用其他的不违背本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。 因此， 无 论从哪一点来看， 本发明的上述实施方案都只能认为是对本发明的说明而不能限制本发 明。 说 明 书 2/2 页 4 CN 106983758 A 4 。