枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610012131.0 (22)申请日 2016.01.07 (71)申请人 江苏豪森药业集团有限公司 地址 222047 江苏省连云港市开发区第十 工业小区 (72)发明人 董礼 王小雷 孙运栋 黄玉超 (74)专利代理机构 北京戈程知识产权代理有限 公司 11314 代理人 程伟 (51)Int.Cl. A61K 9/36(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/44(2017.01) A61K 31/5375(2006.01) A61。

2、P 1/14(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 1/00(2006.01) (54)发明名称 枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方 法 (57)摘要 本发明提供了一种含有枸橼酸莫沙必利的 药物组合物及其制备方法。 具体而言， 本发明含 有枸橼酸莫沙必利和增塑剂的药物组合物， 该药 物组合物具有良好的制剂稳定性， 能很好的掩盖 枸橼酸莫沙必利的苦味， 并改善枸橼酸莫沙必利 在不同介质中的溶出行为。 权利要求书2页 说明书15页 CN 106943369 A 2017.07.14 CN 106943369 A 1.一种稳定的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物。

3、包含枸橼酸莫沙必利和增塑 剂。 2.根据权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述增塑剂选自甘油、 蓖麻油、 玉米 油和椰子油中的一种或几种。 3.根据权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述增塑剂选自蓖麻油或椰子油， 优选蓖麻油。 4.根据权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物为薄膜包衣片， 包 含片芯层和薄膜包衣层， 所述枸橼酸莫沙必利存在于片芯层， 所述增塑剂存在于薄膜包衣 层。 5.根据权利要求4所述的药物组合物， 其特征在于， 其组合物中各组分和重量百分比如 下： 片芯组成： 薄膜包衣成分： 6.根据权利要求5所述的药物组合物， 其特征在于， 所述稀。

4、释剂选自乳糖、 淀粉和/或甘 露醇， 所述粘合剂选自羟丙甲纤维素， 所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素或羧甲基纤维 素钠、 羧甲基淀粉钠、 交联羟丙甲纤维素， 所述润滑剂选自硬脂酸镁、 二氧化硅或硬脂酸、 滑 石粉， 所述成膜材料选自羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素， 所述防粘剂选自二氧化钛或三氧 化钛。 7.根据权利要求5所述的药物组合物， 其特征在于， 所述稀释剂选自甘露醇和乳糖， 其 中甘露醇占片芯的重量百分比为1040， 乳糖占片芯的重量百分比为3065； 所述崩 解剂选自低取代羟丙基纤维素， 占片芯的重量百分比为525； 所述润滑剂选自硬脂酸镁 和二氧化硅， 其中硬脂酸镁占片芯的重量百分比为。

5、03， 二氧化硅占片芯的重量百分比 为03。 8.根据权利要求5所述的药物组合物， 其特征在于， 所述稀释剂选自淀粉和乳糖， 其中 淀粉占片芯的重量百分比为1040， 乳糖占片芯的重量百分比为3065； 所述崩解剂 选自低取代羟丙基纤维素， 占片芯的重量百分比为525； 所述润滑剂选自硬脂酸镁和 二氧化硅， 其中硬脂酸镁占片芯的重量百分比为03， 二氧化硅占片芯的重量百分比为0 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 106943369 A 2 3。 9.根据权利要求5所述的药物组合物， 其特征在于， 所述稀释剂选自甘露醇和乳糖， 其 中甘露醇占片芯的重量百分比为1040， 乳糖占片芯的重量。

6、百分比为3065； 所述粘 合剂为羟丙甲纤维素， 占片芯的重量百分比为525； 所述崩解剂选自低取代羟丙基纤 维素， 占片芯的重量百分比为525； 所述润滑剂选自硬脂酸镁和二氧化硅， 其中硬脂 酸镁占片芯的重量百分比为03， 二氧化硅占片芯的重量百分比为03。 10.根据权利要求5所述的药物组合物， 其特征在于， 所述稀释剂选自淀粉和乳糖， 其中 淀粉占片芯的重量百分比为1040， 乳糖占片芯的重量百分比为3065； 所述粘合剂 为羟丙甲纤维素， 占片芯的重量百分比为525； 所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维 素， 占片芯的重量百分比为525； 所述润滑剂选自硬脂酸镁和二氧化硅， 其中硬脂酸 镁。

7、占片芯的重量百分比为03， 二氧化硅占片芯的重量百分比为03。 11.制备权利要求110任一项所述的药物组合物的方法,包括以下步骤： 1)将片芯层药用辅料与枸橼酸莫沙必利混合， 湿法制粒， 干燥， 整粒， 总混； 2)将总混物进行压片； 3)将上述片芯， 用含有增塑剂的薄膜包衣液进行喷洒， 制得薄膜包衣片剂。 12.根据权利要求11的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 1)将枸橼酸莫沙必利、 稀释剂和部分崩解剂中加水进行湿法制粒； 2)湿颗粒干燥后并过筛整粒， 加入剩余部分崩解剂、 润滑剂进行总混； 3)将所得颗粒用冲模压制为素片； 4)将上述获得的素片片芯， 用含有增塑剂的薄膜包衣液进。

8、行喷洒， 制得膜包衣片剂。 13.根据权利要求11的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 1)将枸橼酸莫沙必利、 稀释剂、 部分崩解剂与粘合剂溶液湿法制粒； 2)湿颗粒干燥后并过筛整粒， 加入剩余部分崩解剂、 润滑剂进行总混； 3)将所得颗粒用冲模压制为素片； 4)将上述获得的素片片芯， 用含有增塑剂的薄膜包衣液进行喷洒， 制得膜包衣片剂。 14.根据权利要求12所述的制备方法， 其特征在于， 在进行湿法制粒时， 选择水、 乙醇或 其混合溶剂做润湿剂。 15.根据权利要求13所述的制备方法， 其特征在于， 可将羟丙甲纤维素溶解于水、 乙醇 或其混合溶剂中作为粘合剂溶液。 16.根据权利要求。

9、11的制备方法， 其特征在于， 将含有增塑剂的膜包衣溶解于水、 乙醇 或其混合溶剂中。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 106943369 A 3 枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物以及制备方法。 本发明药物组合物 用于功能性消化不良伴有胃灼热、 嗳气、 恶心、 呕吐、 早饱、 上腹胀等消化道症状； 也可用于 胃食管反流性疾病、 糖尿病性胃轻瘫及部分胃切除患者的胃功能障碍。 背景技术 0002 枸橼酸莫沙必利(I)， 化学名称为()-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-4-(4-氟苄 基)-2-吗啉基甲基苯甲酰胺二水合物。

10、枸橼酸盐， 为选择性5-羟色胺4(5-HT4)受体激动 剂， 通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT4受体， 促进乙酰胆碱的释放， 从而增强胃肠道运动， 改善功能性消化不良病人的胃肠道症状， 且不影响胃酸的分泌。 临床 用于功能性消化不良伴有胃灼热、 嗳气、 恶心、 呕吐、 早饱、 上腹胀等消化道症状； 也可用于 胃食管反流性疾病、 糖尿病性胃轻瘫及部分胃切除患者的胃功能障碍。 0003 0004 USP专利NO.4870074公开了含有枸橼酸莫沙必利、 玉米淀粉、 乳糖、 微晶纤维素、 羟 丙基纤维素、 轻质无水硅酸酐和硬脂酸镁的组合物。 此外由于莫沙必利味较苦， 需对其进行 。

11、包衣。 0005 然而本发明人在对含有枸橼酸莫沙必利的素片进行包衣(下文对比例1)后发现， 所制备得包衣片在高温(40和60)下降解严重。 0006 本发明人为了解决包衣片的稳定性而开展了深入的研究， 并发现包衣配方中的增 塑剂对成品的热稳定性影响较大。 进一步研究发现， 选择特定的增塑剂后， 素片的组分会协 同影响成品(包衣片)的稳定性。 0007 因此， 对于本发明的意图， 寻找这样的药物组合物， 其中含有枸橼酸莫沙必利， 该 药物组合物没有苦味， 且该药物组合物可以在高温期间提高药物活性组分的稳定性。 发明内容 0008 本发明的目的在于解决上述问题， 在高温期间提高药物活性组分稳定性的。

12、药物组 合物， 所述药物组合物中包含枸橼酸莫沙必利和增塑剂。 0009 优选的， 所述药物组合物中增塑剂包括甘油、 蓖麻油、 玉米油和椰子油中中的一种 或几种。 0010 优选的， 所述药物组合物中增塑剂为蓖麻油或椰子油。 说 明 书 1/15 页 4 CN 106943369 A 4 0011 更优选的， 所述药物组合物中增塑剂为蓖麻油。 0012 优选的， 所述药物组合物为薄膜包衣片， 包含片芯层和薄膜包衣层， 所述枸橼酸莫 沙必利存在于片芯层， 所述增塑剂存在于薄膜包衣层。 0013 优选的， 所述的药物组合物， 其特征在于， 其组合物中各组分和重量百分比如下： 0014 片芯组成： 0。

13、015 0016 薄膜包衣成分： 0017 0018 优选的， 所述的药物组合物， 其特征在于， 其特征在于， 所述稀释剂选自乳糖、 淀粉 和/或甘露醇， 所述粘合剂选自羟丙甲纤维素， 所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素或羧甲 基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 交联羟丙甲纤维素， 所述润滑剂选自硬脂酸镁、 二氧化硅或硬 脂酸、 滑石粉， 所述成膜材料选自羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素， 所述防粘剂选自二氧化钛 或三氧化钛。 0019 优选的， 所述药物组合物， 其特征在于， 所述稀释剂选自甘露醇和乳糖， 其中甘露 醇占片芯的重量百分比为1040， 乳糖占片芯的重量百分比为3065； 所述崩解剂选 自低取。

14、代羟丙基纤维素， 占片芯的重量百分比为为525； 所述润滑剂选自硬脂酸镁和二 氧化硅， 其中硬脂酸镁占片芯的重量百分比为03， 二氧化硅占片芯的重量百分比为0 3。 0020 优选的， 所述药物组合物， 其特征在于， 所述稀释剂选自淀粉和乳糖， 其中淀粉占 片芯的重量百分比为1040， 乳糖占片芯的重量百分比为3065； 所述崩解剂选自低 取代羟丙基纤维素， 占片芯的重量百分比为为525； 所述润滑剂选自硬脂酸镁和二氧 化硅， 其中硬脂酸镁占片芯的重量百分比为03， 二氧化硅占片芯的重量百分比为0 3。 0021 优选的， 所述药物组合物， 其特征在于， 所述稀释剂选自甘露醇和乳糖， 其中甘露。

15、 醇占片芯的重量百分比为1040， 乳糖占片芯的重量百分比为3065； 所述粘合剂为 羟丙甲纤维素， 占片芯的重量百分比为为525； 所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维 素， 占片芯的重量百分比为为525； 所述润滑剂选自硬脂酸镁和二氧化硅， 其中硬脂 酸镁占片芯的重量百分比为03， 二氧化硅占片芯的重量百分比为03。 0022 优选的， 所述药物组合物， 其特征在于， 所述稀释剂选自淀粉和乳糖， 其中淀粉占 说 明 书 2/15 页 5 CN 106943369 A 5 片芯的重量百分比为1040， 乳糖占片芯的重量百分比为3065； 所述粘合剂为羟丙 甲纤维素， 占片芯的重量百分比为为525；。

16、 所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素， 占 片芯的重量百分比为为525； 所述润滑剂选自硬脂酸镁和二氧化硅， 其中硬脂酸镁占 片芯的重量百分比为03， 二氧化硅占片芯的重量百分比为03。 0023 另一方面， 本发明提供上述组合物的制备方法， 包括以下步骤： 0024 (1)将片芯层药用辅料与枸橼酸莫沙必利混合， 湿法制粒， 干燥， 整粒， 总混； 0025 (2)将总混物进行压片； 0026 (3)将上述的片芯， 用含有增塑剂的薄膜包衣液进行喷洒， 制得膜包衣片剂。 0027 更优选的， 本发明提供上述组合物的制备方法， 包括以下步骤： 0028 (1)将枸橼酸莫沙必利、 稀释剂和部分崩解剂中。

17、加水进行湿法制粒； 0029 (2)湿颗粒干燥后并过筛整粒， 加入剩余部分崩解剂、 润滑剂进行总混； 0030 (3)将所得颗粒用冲模压制为素片； 0031 (4)将上述获得的素片片芯， 用含有增塑剂的薄膜包衣液进行喷洒， 制得膜包衣片 剂。 0032 更优选的， 本发明提供上述组合物的制备方法， 包括以下步骤： 0033 (1)将枸橼酸莫沙必利、 稀释剂、 部分崩解剂与粘合剂溶液湿法制粒； 0034 (2)湿颗粒干燥后并过筛整粒， 加入剩余部分崩解剂、 润滑剂进行总混； 0035 (3)将所得颗粒用冲模压制为素片； 0036 (4)将上述获得的素片片芯， 用含有增塑剂的薄膜包衣液进行喷洒， 。

18、制得膜包衣片 剂。 0037 优选的， 在进行湿法制粒时， 选择水、 乙醇或其混合溶剂做润湿剂。 0038 优选的， 可将羟丙甲纤维素溶解于水、 乙醇或其混合溶剂中作为粘合剂溶液。 0039 优选的， 将含有增塑剂的膜包衣粉溶解于水、 乙醇溶液或乙醇水溶液中。 0040 本发明的药物组合物包含特定的增塑剂， 包括甘油、 蓖麻油、 玉米油或椰子油， 在 保存稳定性方面具有优越性， 尤其在高温下热稳定性良好， 并具有很好的掩饰苦味的效果。 0041 此外， 申请人惊奇的发现， 当本发明的药物组合物中增塑剂为蓖麻油时， 所制备的 药物组合物不但稳定性更好； 还可以增加药物的溶出， 特别是提高在pH6。

19、.8磷酸缓冲液介 质中的溶出度。 具体实施方式 0042 下面将结合具体实施例， 对本发明的实施方案进行详细描述。 下面实施例仅用于 说明本发明， 而不应视为限定本发明的范围。 0043 对比例1(样品1) 0044 表1片芯组成 0045 说 明 书 3/15 页 6 CN 106943369 A 6 0046 0047 必要时， 使用乳糖作为调节组分来更改片重。 0048 表2膜包衣水溶液的组成 0049 0050 纯化水约占膜包衣水溶液的90(w/w)。 0051 如以上表1所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。 0052 将羟丙基纤维素10g溶解于40g纯化水， 得粘。

20、合剂溶液。 将制备的粘合剂溶液加入 到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、 乳糖(51.91g)、 淀粉(32.4g)和低取代羟丙基纤维素 (9.5g)混匀物中湿法制粒， 干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(9g)、 硬脂酸镁 (1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。 然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为 3-10kg的素片。 0053 将上述获得的素片(片芯片剂)， 用具有表2所示成分的膜包衣溶液喷涂， 获得膜 包衣片剂(每片约124g)。 0054 对比例2(样品2) 0055 表3片芯组成 0056 说 明 书 4/15 页 7 CN 106943369 A 7 。

21、0057 0058 必要时， 使用乳糖作为调节组分来更改片重。 0059 表4膜包衣水溶液的组成 0060 0061 纯化水约占膜包衣水溶液的90(w/w)。 0062 如以上表3所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。 0063 将羟丙基纤维素18g溶解于40g纯化水， 得粘合剂溶液。 将制备的粘合剂溶液加入 到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、 乳糖(43.91g)、 淀粉(32.4g)和低取代羟丙基纤维素 (9.5g)混匀物中湿法制粒， 干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(9g)、 硬脂酸镁 (1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。 然后将所得颗粒用直径6.5。

22、mm的冲膜进行压制硬度为 3-10kg的素片。 0064 将上述获得的素片(片芯片剂)， 用具有表4所示成分的膜包衣溶液喷涂， 获得膜 包衣片剂(每片约124g)。 0065 对比例3(样品3) 0066 表5片芯组成 0067 0068 0069 必要时， 使用乳糖作为调节组分来更改片重。 说 明 书 5/15 页 8 CN 106943369 A 8 0070 表6膜包衣水溶液的组成 0071 0072 纯化水约占膜包衣水溶液的90(w/w)。 0073 如以上表5所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。 0074 将45g纯化水加入到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、 乳。

23、糖(61.91g)、 淀粉(32.4g)和 低取代羟丙基纤维素(9.5g)混匀物中湿法制粒， 干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤 维素(9g)、 硬脂酸镁(1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。 然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲 膜进行压制硬度为3-10kg的素片。 0075 将上述获得的素片(片芯片剂)， 用具有表6所示成分的膜包衣溶液喷涂， 获得膜 包衣片剂(每片约124g)。 0076 实施例1(样品4) 0077 表7片芯组成 0078 0079 0080 必要时， 使用乳糖作为调节组分来更改片重。 0081 表8膜包衣水溶液的组成 说 明 书 6/15 页 9 CN 106。

24、943369 A 9 0082 0083 纯化水约占膜包衣水溶液的90(w/w)。 0084 如以上表7所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。 0085 将羟丙甲纤维素10g溶解于40g纯化水， 得粘合剂溶液。 将制备的粘合剂溶液加入 到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、 乳糖(51.91g)、 淀粉(32.4g)和低取代羟丙基纤维素 (9.5g)混匀物中湿法制粒， 干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(9g)、 硬脂酸镁 (1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。 然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为 3-10kg的素片。 0086 将上述获得的素片(。

25、片芯片剂)， 用具有表8所示成分的膜包衣溶液喷涂， 获得膜 包衣片剂(每片约124g)。 0087 实施例2(样品5) 0088 表9片芯组成 0089 0090 必要时， 使用乳糖作为调节组分来更改片重。 0091 表10膜包衣水溶液的组成 说 明 书 7/15 页 10 CN 106943369 A 10 0092 0093 纯化水约占膜包衣水溶液的90(w/w)。 0094 如以上表9所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。 0095 将羟丙甲纤维素15g溶解于40g纯化水， 得粘合剂溶液。 将制备的粘合剂溶液加入 到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、 乳糖(46.91g。

26、)、 淀粉(32.4g)和低取代羟丙基纤维素 (9.5g)混匀物中湿法制粒， 干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(9g)、 硬脂酸镁 (1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。 然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为 3-10kg的素片。 0096 将上述获得的素片(片芯片剂)， 用具有表10所示成分的膜包衣溶液喷涂， 获得 膜包衣片剂(每片约124g)。 0097 实施例3(样品6) 0098 表11片芯组成 0099 0100 必要时， 使用乳糖作为调节组分来更改片重。 0101 表12膜包衣水溶液的组成 0102 说 明 书 8/15 页 11 CN 1069433。

27、69 A 11 0103 纯化水约占膜包衣水溶液的90(w/w)。 0104 如以上表11所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。 0105 将45g纯化水加入到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、 乳糖(61.91g)、 淀粉(32.4g)和 低取代羟丙基纤维素(9.5g)混匀物中湿法制粒， 干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤 维素(9g)、 硬脂酸镁(1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。 然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲 膜进行压制硬度为3-10kg的素片。 0106 将上述获得的素片(片芯片剂)， 用具有表12所示成分的膜包衣溶液喷涂， 获得 膜包衣片剂(每片约。

28、124g)。 0107 实施例4(样品7) 0108 表13片芯组成 0109 0110 必要时， 使用乳糖作为调节组分来更改片重。 0111 表14膜包衣水溶液的组成 0112 0113 0114 纯化水约占膜包衣水溶液的90(w/w)。 0115 如以上表13所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。 0116 将羟丙甲纤维素20g溶解于40g纯化水， 得粘合剂溶液。 将制备的粘合剂溶液加入 到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、 乳糖(41.91g)、 甘露醇(32.4g)和低取代羟丙基纤维素 (9.5g)混匀物中湿法制粒， 干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(9g)。

29、、 硬脂酸镁 (1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。 然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为 3-10kg的素片。 说 明 书 9/15 页 12 CN 106943369 A 12 0117 将上述获得的素片(片芯片剂)， 用具有表14所示成分的膜包衣溶液喷涂， 获得 膜包衣片剂(每片约124g)。 0118 实施例5(样品8) 0119 表15片芯组成 0120 0121 必要时， 使用乳糖作为调节组分来更改片量。 0122 表16膜包衣水溶液的组成 0123 0124 0125 纯化水约占膜包衣水溶液的90(w/w)。 0126 如以上表15所示的组成比例制备包含枸橼酸。

30、莫沙必利的素片(片芯片剂)。 0127 将羟丙甲纤维素16g溶解于40g纯化水， 得粘合剂溶液。 将制备的粘合剂溶液加入 到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、 乳糖(45.91g)、 甘露醇(41.4g)和低取代羟丙基纤维素 (9.5g)混匀物中湿法制粒， 干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤维素(9g)、 硬脂酸镁 (1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。 然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为 3-10kg的素片。 0128 将上述获得的素片(片芯片剂)， 用具有表16所示成分的膜包衣溶液喷涂， 获得 膜包衣片剂(每片约124g)。 0129 实施例6(样品9) 0130。

31、 表17片芯组成 说 明 书 10/15 页 13 CN 106943369 A 13 0131 0132 必要时， 使用乳糖作为调节组分来更改片量。 0133 表18膜包衣水溶液的组成 0134 0135 0136 纯化水约占膜包衣水溶液的90(w/w)。 0137 如以上表17所示的组成比例制备包含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。 0138 将羟丙甲纤维素6g溶解于40g纯化水， 得粘合剂溶液。 将制备的粘合剂溶液加入到 含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、 乳糖(55.91g)、 淀粉(32.4g)和低取代羟丙基纤维素(9.5g) 混匀物中湿法制粒， 干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基。

32、纤维素(9g)、 硬脂酸镁(1.3g) 和二氧化硅(0.6g)进行总混。 然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲膜进行压制硬度为3-10kg 的素片。 0139 将上述获得的素片(片芯片剂)， 用具有表18所示成分的膜包衣溶液喷涂， 获得 膜包衣片剂(每片约124g)。 0140 实施例7(样品10) 0141 表19片芯组成 说 明 书 11/15 页 14 CN 106943369 A 14 0142 0143 必要时， 使用乳糖作为调节组分来更改片量。 0144 表20膜包衣水溶液的组成 0145 0146 纯化水约占膜包衣水溶液的90(w/w)。 0147 如以上表19所示的组成比例制备包。

33、含枸橼酸莫沙必利的素片(片芯片剂)。 0148 将45g纯化水加入到含有枸橼酸莫沙必利(5.29g)、 乳糖(71.91g)、 淀粉(27.4g)和 低取代羟丙基纤维素(6.5g)混匀物中湿法制粒， 干燥后过30目筛整粒并将低取代羟丙基纤 维素(7g)、 硬脂酸镁(1.3g)和二氧化硅(0.6g)进行总混。 然后将所得颗粒用直径6.5mm的冲 膜进行压制硬度为3-10kg的素片。 0149 将上述获得的素片(片芯片剂)， 用具有表20所示成分的膜包衣溶液喷涂， 获得 膜包衣片剂(每片约124g)。 0150 实验例1稳定性试验 0151 将上述样品放在透明的玻璃瓶中， 紧密地密封， 并在60保。

34、存1个月， 在40保存6 个月。 在样品保存之前和保存之后的1个月、 6个月， 检验对比包衣片的最大单杂和总杂， 结 果如表21、 22所示。 用水:甲醇1:9的混合溶剂提取片剂， 通过HPLC测定最大单杂和总杂。 0152 HPLC试验条件如下： 0153 仪器及试剂： 高效液相色谱仪、 电子分析天平、 乙腈、 枸橼酸、 盐酸、 水。 0154 色谱条件： 色谱柱： C18(5 150*4.6mm)； 流速为1.0ml/min； 检测波长为274nm； 柱温 为40； 进样体积为10 l。 0155 流动相A： 取8.82g枸橼酸钠， 溶于800ml水中， 用稀盐酸调节pH至4.0， 加水至。

35、 1000ml； 0156 流动相B： 乙腈 说 明 书 12/15 页 15 CN 106943369 A 15 0157 按下表进行洗脱(流动相量可缩放、 比例可适当调整) 0158 时间(min)044 流动相A()8545 流动相B()1555 0159 峰面积的测定范围为44分钟 0160 表21： 40， 75RH条件下不同样品的稳定性 0161 0162 表22： 60条件下不同样品的稳定性 0163 0164 从实验结果可以看出， 样品4-10在40， 尤其是在60条件下稳定性较好， 尤其在 以蓖麻油为增塑剂的样品5、 6、 7、 10表现出更为优越的稳定性。 0165 实验例。

36、2溶出试验 0166 参考 中国药典2010版 附录溶出度测定法， 对上述样品在不同pH条件下溶出度进 行了考察， 结果如表23、 23、 25、 26所示。 实验结果表明， 在各个介质条件下， 样品4-10在 30min内均达到了85以上的溶出， 尤其是以蓖麻油为增塑剂的样品5、 6、 7、 10在15min内均 达到了95以上的溶出。 0167 表23在pH6.8磷酸盐缓冲溶液的溶出度 说 明 书 13/15 页 16 CN 106943369 A 16 0168 0169 表24在pH4.0的醋酸盐缓冲溶液的溶出度 0170 0171 表25在pH1.2的盐酸溶液的溶出度 0172 0173 表26在水溶液的溶出度 说 明 书 14/15 页 17 CN 106943369 A 17 0174 0175 实验例3苦味掩饰试验 0176 上述样品与枸橼酸莫沙必利素片对比， 通过三名实验人员试验， 均感受不到苦味。 说 明 书 15/15 页 18 CN 106943369 A 18 。