技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种米诺膦酸片剂及其制备方法。
背景技术
骨质疏松现在被世界卫生组织认为是仅次于心血管疾病的主要保健问题的第二位疾病。统计资料显示，在我国60岁以上的人口中，骨质疏松症的患病率在30％以上，我国现有老年人口近2亿，骨质疏松症患者至少6000万。近几年骨质疏松症的发病率也呈整体上升之势，其中绝大多数为50岁以上的老年人，而绝经后的妇女和70岁以上的老人，每增加5岁，患病的危险将会增加一倍。
米诺膦酸是第三代含氮芳杂环双磷酸盐，主要适用于治疗骨质疏松症。米诺膦酸通过抑制破骨细胞内的焦磷酸法尼酯合成酶，抑制破骨细胞的骨吸收功能，进而使骨代谢循环减退。
米诺膦酸片由日本小野药品工业株式会社和日本Astellas制药株式会社共同研发，2009年1月在日本厚生省上市，可作为治疗骨质疏松症的一线用药，相比第三代二磷酸盐阿仑膦酸，米诺膦酸具有相似的疗效，但是使用剂量则明显下降(阿仑膦酸为10mg/day，米诺膦酸为1mg/day)，提高了患者的顺从性和减少了二磷酸盐常见胃肠不良反应。
专利CN102144982B公开了一种米诺磷酸片的处方及制备方法，将聚乙二醇和聚乙烯醇应用于米诺膦酸片处方中，虽然在降低刺激性和提高吸收速率方面收到了良好的效果，但其制备工艺十分复杂，并且聚乙烯醇为增塑剂。
专利CN1102114025A、CN102204923A、CN103565771A公开了一种药物组合物，将其中的米诺膦酸进行了微粉化处理，用以促进药物溶出，提高药物体外溶出速率，但是，原料经微粉化后，易产生静电，且晶型不稳定。
专利CN1102078232A公开了一种制备工艺，在米诺膦酸制剂中，加入碳酸钠等附加剂，用以提高药物溶出度，但是，碳酸钠有一定碱性，对胃部有一定刺激性。
专利CN102949358A公开了一种米诺磷酸片的处方及制备方法，在处方中加入羟丙基β-环糊精，进行湿法制粒压片。该法有利于提高米诺膦酸片的溶出度。但湿法制粒工序复杂，生产成本较高，对成品质量不易控制。
一般来说药片的硬度应达到30、40N，脆碎度要小于0.1％，才能保证片剂质量符合运输要求。
米诺膦酸具有温度敏感性，本发明在现有技术的基础上，采用粉末直接压片的方法制备了一种米诺膦酸片，克服了温度敏感性问题，但在制备过程中发现，采用粉末直接压片，所得米诺膦酸片剂容易裂片，不利于包衣，同时，包衣后的片剂也存在稳定性差的问题，为此，本发明在配方中加入一种聚合物材料聚乳酸，同时在包衣材料中也加入少量聚乳酸，消除了裂片和包衣片不稳定的问题，符合了质量标准，又满足了粉末直接压片的工艺要求。为米诺膦酸粉末直接压片提供了新的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种质量稳定、溶出效果好的米诺膦酸片剂。
本发明所述的米诺膦酸片剂，为薄膜包衣片，每1000片，素片各组分的重量组成为:米诺膦酸一水合物0.5-2g、喷雾干燥Flowlac100乳糖60-90g、玉米淀粉0.5-15g、聚乳酸8-12g，羟丙基纤维素1-15g、硬脂酸镁0.5-1.5g，上述组分压片后包薄膜衣，薄膜包衣液由以下材料制备而成：欧巴代20g，聚乳酸5g溶解在200g80％(v/v)的乙醇中，混合均匀得到。
优选的，本发明的米诺膦酸片剂，每1000片，素片各组分的重量组成为：米诺膦酸一水合物1g、喷雾干燥Flowlac100乳糖70g、玉米淀粉12g、聚乳酸10g，羟丙基纤维素6g、硬脂酸镁重量为1g。
本发明的另一个目的在于提供米诺膦酸片剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将米诺膦酸一水合物原料过160目筛；喷雾干燥Flowlac100乳糖、玉米淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别过60目筛。
2)将米诺膦酸原料，直压乳糖，玉米淀粉，聚乳酸，羟丙基纤维素放入三维运动混合机中混合30分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟，混合后的物料加入高速旋转压片机压片，压片后包衣即得。
本发明的配方组成是基于原研药处方筛选获得的，筛选过程如下：
素片配方筛选
配方1，米诺膦酸一水合物1g、喷雾干燥Flowlac100乳糖80g、聚维酮12g、羟丙基纤维素6g、硬脂酸镁1g。
配方2，米诺膦酸一水合物1g、喷雾干燥Flowlac100乳糖80g、微晶纤维素12g、羟丙基纤维素6g、硬脂酸镁1g。
配方3，米诺膦酸一水合物1g、喷雾干燥Flowlac100乳糖80g、预胶化淀粉12g、羟丙基纤维素6g、硬脂酸镁1g。
配方4，米诺膦酸一水合物1g、喷雾干燥Flowlac100乳糖80g、玉米淀粉12g、聚乳酸10g、羟丙基纤维素6g、硬脂酸镁1g。
以脆碎度、硬度为指标进行筛选实验，结果如下：
考察指标 配方1 配方2 配方3 配方4 脆碎度％ 0.27 0.2 0.15 0.12％ 硬度 4～5 5～6 7～8 8～10
经过实验，结果发现，配方4碎片率最低，并能满足包衣需要，其他配方难以满足包衣的要求，为此决定对配方4的片剂进行包薄膜衣。
对本发明上述配方4的片剂进行了普通欧巴代水溶液薄膜包衣，结果发现，包衣后的片剂的稳定性存在问题。
继续进行以下筛选实验，本发明意外的发现使用配方6制备的片剂，稳定性大大提高，实验用的片剂如下：
配方5，米诺膦酸一水合物1g、喷雾干燥Flowlac100乳糖80g、玉米淀粉12g、聚乳酸10g，羟丙基纤维素6g、硬脂酸镁1g，欧巴代水溶液包衣。
配方6，米诺膦酸一水合物1g、喷雾干燥Flowlac100乳糖80g、玉米淀粉12g、聚乳酸10g，羟丙基纤维素6g、硬脂酸镁1g，用欧巴代20g，聚乳酸5g溶解在200g80％(v/v)的乙醇中的包衣液包衣。
以加速稳定性实验有关物质项为指标进行筛选实验，结果如下：
加速6月 配方5 配方6 总杂％ 0.31 0.11 外膜变色或斑点 有 无 崩解 慢 快 将片剂掰开成两半 有碎渣 无
掰开服用在家庭用药中常见的现象，因此将药片掰开是否完整是判断片剂是否适合家用的一种指标，如果掰开有碎渣，不利于准确掌握剂量，不利于家用。在经过了以上实验得到的结论后，最终确定了本发明的配方6和制备方法。
本发明的优点主要表现如下：
(1)本发明通过大量的实验研究，将Flowac100型喷雾干燥乳糖应用于米诺膦酸片处方中,使得制备的米诺膦酸片含量非常均匀，本发明采用粉末直接压片工艺，流动性和可压性良好，简化了米诺膦酸固体制剂的生产工序，工艺简单，容易操作，与常规的湿法制粒与干法制粒相比，生产工艺周期缩短了50％，含量均匀度提高了约40％；节约了能源，提高了药品质量，适合工业化生产，降低了制剂成本。
(2)所制备的制剂的溶出度30分钟大于85％，有关物质杂质非常低，仅为0.11％左右，减少了常规湿法制粒、烘干、整粒等工艺环节造成杂质，增加了该制剂的稳定性，达到了进口原研制剂的质量，保证了药品稳定。
具体实施方式
通过以下实施例来进一步描述本发明，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围。同时，本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
每1000片，片芯各组分的重量组成为：米诺膦酸一水合物1g、喷雾干燥Flowlac100乳糖80g、玉米淀粉12g、聚乳酸10g，羟丙基纤维素6g、硬脂酸镁1g，
包衣液：用欧巴代20g，聚乳酸5g溶解在200g80％(v/v)的乙醇中的包衣液包衣。
制备方法，步骤如下：
1)将米诺膦酸一水合物原料过160目筛；喷雾干燥Flowlac100乳糖、玉米淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别过60目筛。
2)将米诺膦酸原料，直压乳糖，玉米淀粉，聚乳酸，羟丙基纤维素放入三维运动混合机中混合30分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟，混合后的物料加入高速旋转压片机压片，压片后包衣即得。
实施例2
每1000片，片芯各组分的重量组成为:米诺膦酸一水合物1g、喷雾干燥Flowlac100乳糖70g、玉米淀粉12g、聚乳酸10g，羟丙基纤维素6g、硬脂酸镁1g，上述组分压片后包薄膜衣，薄膜包衣液由以下材料制备而成：欧巴代20g，
聚乳酸5g溶解在200g80％的乙醇中，混合均匀得到。
制备方法，步骤如下：
1)将米诺膦酸一水合物原料过160目筛；喷雾干燥Flowlac100乳糖、玉米淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别过60目筛。
2)将米诺膦酸原料，直压乳糖，玉米淀粉，聚乳酸，羟丙基纤维素放入三维运动混合机中混合30分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟，混合后的物料加入高速旋转压片机压片，压片后包衣即得。
实施例3：
每1000片，片芯各组分的重量组成为:米诺膦酸一水合物2g、喷雾干燥Flowlac100乳糖59.5g、玉米淀粉15g、聚乳酸12g，羟丙基纤维素10g、硬脂酸镁1.5g，上述组分压片后包薄膜衣，薄膜包衣液由以下材料制备而成：欧巴代20g，聚乳酸5g溶解在200g80％的乙醇中，混合均匀得到。
制备方法，步骤如下：
1)将米诺膦酸一水合物原料过160目筛；喷雾干燥Flowlac100乳糖、玉米淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别过60目筛。
2)将米诺膦酸原料，直压乳糖，玉米淀粉，聚乳酸，羟丙基纤维素放入三维运动混合机中混合30分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟，混合后的物料加入高速旋转压片机压片，压片后包衣即得。
按照溶出度测定方法(中国药典2010年版二部附录)，测定本发明实施例1、2、3所制备的米诺膦酸片剂，以900ml水为介质，转速为50转/分，分别于5、10、15、20、30、45、60分钟取样，检测样品溶出度，见表1。
表1原研药与实施例1、2、3在水介质中的溶出度
按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录)，测定本发明实施例1、2、3所制备的米诺膦酸片剂的含量及含量均匀度，见表2。
表2原研药与实施例1、2、3含量及含量均匀度结果表
按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录)，测定本发明实施例1、2、3所制备的米诺膦酸片剂的有关物质，见表2。
表3原研药与实施例1、2、3有关物质结果表
由表1可知：本发明所制备的米诺膦酸片溶出行为与原研药基本一致。
由表2可知：本发明所制备的米诺膦酸片含量与原研基本一致；含量均匀度标远远高于药典规定的A+1.8S≤15的要求。
由表3可知：本发明所制备的米诺膦酸片杂质大小与原研基本一致。
按照本发明米诺膦酸片的制备方法，生产出得米诺膦酸片各项指标均合格，可见该工艺稳定，可用于工业化生产。
按实施例1原辅料配方及制备方法，参照药物研究指导原则进行了中试规模条件下生产的三批中试样品的制备，并按照经过验证的的检验方法进行检验。检验结果见表4.
表4三批中试样品检验结果表
三批中试样品铝塑包装后置于温度40度，相对湿度75％±5％条件下，进行加速实验，加速实验结果见表5。
表5原研药与中试样品加速试验6月结果表
三批样品长期留样24个月检验结果见表6.
表6原研药与中试样品长期试验24月结果表
由以上试验可以证实，本发明米诺膦酸片的处方合理，制备工艺稳定，可行，适于工业化生产。