技术领域
本发明涉及一种血府逐瘀软胶囊及其制备方法，属药物制备技术领域。
背景技术
血府逐瘀软胶囊处方出自清代著名医家王清任《医林改错》中的血府逐瘀汤。血 府逐瘀汤长期广泛地用于临床实践，疗效显著、确切，该方中医辨证为心血瘀阻症， 主证为胸痹，长期用于冠心病心绞痛的防制。是中药用于治疗冠心病心绞痛的主要药 物。
冠状动脉粥样硬化性心脏病指冠状动脉粥样硬化使血管腔阻塞，导致心肌缺血、 缺氧而引起的心脏病，它和冠状动脉功能性改变(痉挛)一起，统称冠状动脉性心脏 病，简称冠心病，亦称缺血性心脏病。
冠心病的主要临床表现是心绞痛。产生原因是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、 暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合症。
冠状动脉粥样硬化性心脏病是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型。本病多 发生在40岁以后，男性多于女性，脑力劳动者较多。在欧美国家本病极为常见，美 国占人口死亡数的1/3～1/2，占心脏病死亡数的50％～75％。在我国，本病不如欧美 多见，约占心脏病死亡数的10％～20％，其中以北京、天津最高。但近年有增多的趋 势。70年代北京、上海、广州本病的人口死亡率分别为21.7/10万、15.7/10万和 4.1/10万，80年代分别增至62.0/10万、37.4/10万和19.8/10万。此外，在住院 心脏病患者中本病所占比例，也随年代不断增加，以我国上海两所综合性医院的资料 为例，20世纪50年代为6.78％，60年代为15.71％，70年代为26.03％，80年代 为26.80％。
冠心病的发病率和死亡率目前在国内外疾病谱、死因谱中都排在前面，为此，国 内外不少学者都在探索冠心病心绞痛的治疗和预防。祖国医学几千年来在治疗胸痛心 痛(冠心病心绞痛)方面，积累了许多宝贵的经验，血府逐瘀汤是长期实践筛选出的 有效药物，已成为中药领域用于治疗冠心病心绞痛的主要药物和代表药物。
目前血府逐瘀汤在临床上的剂型有汤剂和硬胶囊剂，剂型单一。开发血府逐瘀汤 新剂型是临床用药的需要。
发明内容
本发明的目的是提出一种血府逐瘀软胶囊及其制备方法，以增加临床用药剂型， 并发挥软胶囊剂的剂型优势。
本发明提出的血府逐瘀软胶囊的处方组成为：
红花132g 赤芍88g 当归132g 川芎66g
桃仁(炒)176g 牛膝132g 柴胡44g 枳壳(麸炒)88g
地黄132g 桔梗66g 甘草44g
血府逐瘀软胶囊总制成量为1000粒
本发明提出的具有上述处方的血府逐瘀软胶囊的制备方法，包括以下步骤：
1、将原料洗净、切片后，按处方比例量取当归、川芎、红花、牛膝、赤芍和地 黄，加入80～95％乙醇回流提取两次，第一次乙醇的加入量为药物总量的5～10倍， 第二次乙醇的加入量为药物总量的3～8倍，回流温度为60～85℃，回流时间为1～ 2.5小时，收集两次提取液，过滤，滤渣备用，从滤液中减压回收乙醇后，将滤液在 50～70℃下减压至-0.04Mpa，滤液浓缩成相对密度为1.18～1.31的清膏A；
2、将上述药渣与处方比例量的桃仁、枳壳、柴胡、桔梗和甘草，加水煎煮三次， 第一次水的加入量为药物总量的8～12倍，煎煮1～2.5小时，第二次水的加入量为 药物总量的8～10倍，煎煮1～2小时；第三次水的加入量为药物总量的6～10倍， 煎煮1～2小时，收集三次煎液，过滤，在70℃下将滤液减压至-0.04Mpa，浓缩成 相对密度为1.18～1.31清膏B；
3、将上述清膏A和清膏B分别在70℃下减压至-0.04Mpa，干燥成干膏(清膏 A干膏收率7.52～11.55％，清膏B干膏收率14.32～19.22％)，合并两种干膏，粉碎 成80～800目细粉；
(4)在上述干膏粉中加入辅料，加入的重量比为：干膏粉∶辅料＝1∶1.0～2.5， 在25～45℃下充分混匀，过60-100目筛，在25～45℃充分搅拌条件下，灌封于软胶 囊中。
上述方法中所用的辅料为虫白蜡和油的混合物，其中虫白蜡占辅料的1～13％，油 占辅料的87～99％，也可以为聚乙二醇300和聚乙二醇400的混合物，其中聚乙二醇 300∶聚乙二醇400＝1∶0.25～3。
上述方法中的软胶囊材料的配比为：
明胶 1kg 甘油 0.20～0.45kg
羟美乙酯 0.001～0.002kg 乙醇 0.01～0.02L
水 1.0～1.3g TiO2 0.05～0.15‰。
上述方法中每粒软胶囊材料中含甘草酸量为0.35～0.75mg，含芍药苷量为0.35～ 0.87mg。每粒软胶囊重0.4～1.0g。
本发明方法制备的血府逐瘀软胶囊的特点和优点如下：
1、工艺稳定、科学、先进，对处方主要药材均进行了有效成分的提取和控制， 生物利用度高。方中桃仁、枳壳、柴胡三味，主要有效成分为挥发油类，皂苷及苷类。 因此选择水蒸气蒸馏法提取挥发油，再以水煎方式提取皂苷及其苷类物质。方中当归、 川芎、红花、牛膝、赤芍、地黄六味，其主要有效成分为内酯、酸类、黄酮类、醇类、 醌类及多种苷类。因此，选用醇提后，再用水提取其有效成分。方中桔梗、甘草主要 含有水溶性有效成分。因此，选用水煎提取工艺。经过以上方法综合提取，基本可将 方中药材的有效成分提尽，以确保本制剂的安全有效。
2、本剂型可塑性强、弹性大，减少了血府逐瘀汤剂、硬胶囊对肠胃的刺激。
3、血府逐瘀软胶囊对大鼠口服灌胃给药后，对垂体后叶素所致的急性心肌缺血 的影响实验结果证明血府逐瘀软胶囊对垂体后叶素所致的急性心肌缺血ECG的ST段 和T波异常显示有拮抗作用(P＜0.5)，提示本品对急性心肌缺血具有一定的保护作用； 对体外血栓形成的影响试验结果表明，本品对大鼠实验性血栓形成具有显著性抑制作 用；对动物血流时间的影响结果表明，本品对小鼠断尾血流时间与空白对照组比较， 供试品对小鼠断尾血流时间具有显著延长作用；对小鼠血液纤维蛋白丝出现时间的影 响结果表明，本品对小鼠血液纤维蛋白丝出现时间与空白对照组比较具有显著延长作 用。
具体实施方式
实施例一
1、将原料洗净、切片后，按处方比例量取当归132克、川芎66克、红花132克、 牛膝132克、赤芍88克和地黄132克，加入5460ml、浓度为95％乙醇回流一次， 取过滤液，在滤渣中再加入5460ml、浓度为95％乙醇回流第二次，两次回流温度均 为65℃，回流时间分别为2小时和1小时，收集两次提取液，过滤，滤渣备用，从 滤液中减压回收乙醇后，将滤液在60℃下减压至-0.04Mpa，滤液浓缩成相对密度为 1.21的清膏A；
2、将上述药渣与处方比例量的桃仁176克、枳壳66克、柴胡44克、桔梗66克 和甘草44克，加水煎煮三次，第一次水的加入量为3960克，煎煮2小时，第二次水 的加入量为3960克，煎煮1.5小时；第三次水的加入量为2772克，煎煮1小时，收 集三次煎液，过滤，在70℃下将滤液减压至-0.04Mpa，浓缩成相对密度为1.23清膏 B；
3、将上述清膏A和清膏B分别在70℃下减压至-0.04Mpa，干燥成干膏(清膏 A干膏收率8.9％，清膏B干膏收率17.1％)，合并两种干膏，粉碎成100目细粉；
4、在上述干膏粉中加入辅料油和虫白蜡的混合物(其中虫白蜡占辅料的6％，油 占辅料的94％)，加入的重量比为膏粉∶辅料＝1∶1.2，在35℃下充分混匀，过80目 筛，在35℃充分搅拌条件下，灌封于软胶囊中，软胶囊的材料组成为：明胶1kg、甘 油0.39kg、羟美乙酯0.0018kg、乙醇0.018L、水1.15g、TiO20.11‰。每粒软胶囊中 甘草酸0.51mg，芍药苷0.63mg。按处方量血府逐瘀软胶囊总制成量为1000粒，每 粒软胶囊重0.5g。
实施例二
1、将原料洗净、切片后，按处方比例量取当归132克、川芎66克、红花132克、 牛膝132克、赤芍88克和地黄132克，加入6820ml95％乙醇回流一次，取过滤液， 在滤渣中再加入5700ml、浓度为95％的乙醇回流第二次，两次回流温度均为62℃， 回流时间分别为2.5小时和2小时，收集两次提取液，过滤，滤渣备用，从滤液中减 压回收乙醇后，将滤液在60℃下减压至-0.04Mpa，滤液浓缩成相对密度为1.25的清 膏A；
2、将上述药渣与处方比例量的桃仁176克、枳壳66克、柴胡44克、桔梗66克 和甘草44克，加水煎煮三次，第一次水的加入量为3170ml，煎煮2.5小时，第二次 水的加入量为3800 ml，煎煮1小时；第三次水的加入量为2772克，煎煮1小时，收 集三次煎液，过滤，在70℃下将滤液减压至-0.04Mpa，浓缩成相对密度为1.29清膏 B；
3、将上述清膏A和清膏B分别在70℃下减压至-0.04Mpa，干燥成干膏(清膏 A干膏收率8.4％，清膏B干膏收率16.9％)，合并两种干膏，粉碎成200目细粉；
4、在上述干膏粉中加入辅料油和虫白蜡的混合物(其中虫白蜡占辅料的2％，油 占辅料的98％)，加入的重量比为膏粉∶辅料＝1∶1.5，在40℃下充分混匀，过60目 筛，在40℃充分搅拌条件下，灌封于软胶囊中，软胶囊的材料组成为：明胶1kg、甘 油0.31kg、羟美乙酯0.002kg、乙醇0.02L、水1.2g、TiO20.09‰，每粒软胶囊中甘草 酸0.48mg芍药苷0.61mg。按处方量血府逐瘀软胶囊总制成量为1000粒，每粒软胶 囊重0.4g。
实施例三
1、将原料洗净、切片后，按处方比例量取当归132克、川芎66克、红花132克、 牛膝132克、赤芍88克和地黄132克，加入6820ml95％乙醇回流一次，取过滤液， 在滤渣中再加入4100ml95％乙醇回流第二次，两次回流温度均为60℃，回流时间分 别为1.5小时和1.5小时，收集两次提取液，过滤，滤渣备用，从滤液中减压回收乙 醇后，将滤液在62℃下减压至-0.04Mpa，滤液浓缩成相对密度为1.30的清膏A；
2、将上述药渣与处方比例量的桃仁176克、枳壳66克、柴胡44克、桔梗66克 和甘草44克，加水煎煮三次，第一次水的加入量为3960克，煎煮2小时，第二次水 的加入量为3960克，煎煮1.5小时；第三次水的加入量为2772克，煎煮1小时，收 集三次煎液，过滤，在70℃下将滤液减压至-0.04Mpa，浓缩成相对密度为1.23清膏 B；
3、将上述清膏A和清膏B分别在70℃下减压至-0.04Mpa，干燥成干膏(清膏 A干膏收率8.9％，清膏B干膏收率17.1％)，合并两种干膏，粉碎成100目细粉；
4、在上述干膏粉中加入辅料聚乙二醇300和聚乙二醇400的混合物(其中聚乙 二醇300∶聚乙二醇400＝1∶0.5)，加入的重量比为膏粉∶辅料＝1∶2.5，在35℃下 充分混匀，过100目筛，在35℃充分搅拌条件下，灌封于软胶囊中，软胶囊的材料 组成为：明胶1kg、甘油0.28kg、羟美乙酯0.002kg、乙醇0.02L、水1.15g、TiO2 0.1 ‰。，每粒软胶囊中甘草酸0.58mg，芍药苷0.69mg。
按处方量血府逐瘀软胶囊总制成量为1000粒，每粒软胶囊重1.0g。