技术领域
本发明是一种给药制剂，特别是用于治疗老年性痴呆症和中老年记 忆障碍或提高青少年记忆、学习能力的新型的石杉碱鼻腔给药制剂。
背景技术
当今世界人口已进入老龄化的阶段，老年性痴呆症(Alzheimer’s disease，AD)的发病率日益上升。对老年性痴呆症的病因研究表明，其 发病与脑内胆碱能神经元死亡，导致胆碱能系统功能衰竭，出现记忆功能 障碍有密切的关联。已知脑内胆碱能系统参与学习、记忆过程。现已研究 确证石杉碱甲能抑制脑内乙酰胆碱酯酶活力和提高乙酰胆碱水平，其显著 的优点是对与记忆有关的大脑皮质及海马的抑制胆碱酯酶作用明显强于其 它脑区，持续时间可长达6小时。美国专利US 5177082(1993年)报道 了石杉碱及其类似物三个化合物均有显著的抗胆碱酯酶活性，可用来治疗 老年性痴呆症。中国专利ZL 95 1 115 88.X(1999年)报道了石杉碱透皮 吸收贴片，对改善小鼠记忆障碍和提高学习记忆功能有显著的效果。国内 已有石杉碱甲的片剂和胶囊剂上市。临床研究表明，口服石杉碱甲片和胶 囊剂对AD病人的记忆、认知功能及生活能力等方面均有显著疗效。另孙 轻骑等报道石杉碱甲胶囊能明显提高青春期学生的记忆和学习成绩。同 时，临床试验也表明，口服石杉碱甲片和胶囊有一定的消化道反应，长期 使用对肝脏有一定毒性。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或 提高青少年记忆和学习能力的石杉碱鼻腔给药制剂，包括鼻喷雾剂、滴鼻 剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、粉末剂或微球制剂给药等。鼻腔给药制剂粘 膜渗透性好，每次给药可有80-500微克石杉碱进入体内，且有脑靶向的 特点，使用方便、安全、有效、顺应性好。
本发明是一种治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记 忆、学习能力等的鼻腔给药制剂，.其中含有治疗剂量的石杉碱及其类似 物、以及它们与酸制成的药学上能接受的盐；.其中含有一种或多种辅助 剂，包括渗透促进剂、稀释剂、助溶剂、增溶剂、乳化剂、分散剂、水性 或油性基质、增稠剂、稳定剂、芳香剂及pH缓冲剂等。
制剂可含有渗透促进剂。常用的渗透促进剂有(1)胆酸盐类：甘胆 酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、 鸟索去氧胆酸盐等；(2)饱和或不饱和脂肪酸及其酯：如月桂酸、油酸、 肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯；(3) 醇类：如丙二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(4)醚类：聚氧乙 烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(5)亚砜类：如十二烷基甲基亚砜、二甲基亚 砜等；(6)酰胺类：如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、环 乙月桂酰胺；(7)内酰胺类：十二烷基氮卓酮、拢牛儿基氮卓酮等；(8) 离子型、非离子型表面活性剂：如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温 80、司盘20等；(9)β环糊精与烷基取代的β环糊精类：如二甲基β环 糊精、羟丙基β环糊精等。
上述渗透促进剂可以单用或合并使用。
鼻腔给药制剂也可含有其它辅助剂如稀释剂、助溶剂、稳定剂、增 溶剂、乳化剂、增稠剂、水性或油性基质、防腐剂、芳香剂及pH缓冲剂 等。
制剂中所加入的稳定剂有抗氧剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸 氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚及卵磷脂等。上 述稳定剂用量的优选为制剂的0.01％-5％(w/v)。其它有螯合剂，如依地 酸、依地酸二钠、枸橼酸、酒石酸等。依地酸二钠用量的优选为0.005％ -0.05％(w/v)。pH缓冲剂，如枸橼酸缓冲盐、醋酸缓冲盐、磷酸缓冲 盐等，用量优选为0.1mol/L-0.2mol/L。
高分子化合物如β环糊精及其烷基取代物如β环糊精、羟丙基β环糊 精、二甲基β环糊精等；纤维素类衍生物如羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维 素等均能形成药物的包合物；聚乙二醇类、聚维酮类等能形成药物的固体 分散物，从而有利于药物的吸收；同时上述化合物可用于制剂粘稠性的调 节，延长药物与鼻粘膜的接触时间，提高生物利用度。这类物质还有聚丙 烯酸、聚乙烯醇、卡波普等。
防腐剂应不影响制剂的理化性质，在抑菌浓度内对人体无害、无刺 激性、无特殊嗅味。常用的防腐剂有对羟基苯甲酸酯、苯甲酸及其盐、山 梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季铵化合物 类阳离子表面活性剂等。
本发明制剂所用药物包括石杉碱及其类似物，及它们与酸制成的药学 上能接受的盐。成盐的酸可以是有机酸如柠檬酸、草酸、马来酸、醋酸、 酒石酸，或无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸等。
本发明的石杉碱甲鼻腔给药制剂经羊鼻腔粘膜离体渗透试验，结果表 明每次给药可有80-500微克石杉碱进入体内。
药物最佳是石杉碱甲或石杉碱乙。
药物在制剂中的含量约为0.1％-1.5％(w/w)，最佳含量为0.2％- 0.8％。
现已证实，鼻腔给药是向脑内输送药物的新途径。一些难以透过血 脑屏障的药物，在有渗透促进剂存在的条件下，在该部位可直接进入大脑， 故鼻腔给药特别适合脑靶向的给药需要。另外，人鼻腔粘膜表面积大，毛 细血管和淋巴管十分丰富，药物在鼻粘膜的穿透性较高而酶相对较少，故 鼻腔给药吸收迅速，且可避免肝脏首过效应，生物利用度高。一般只需口 服给药剂量的1/10-1/15，即可达到与口服相似的药效。
本发明所述的石杉碱及其类似物的新型鼻腔给药制剂可避免消化道 反应和肝脏首过效应，并具有起效作用快、生物利用度高、脑靶向的特点， 每次给药可有80-500微克石杉碱进入体内。可用于治疗老年性痴呆症和 中老年记忆障碍或提高青少年记忆和学习能力等。使用方便、安全、有效、 顺应性好。
具体实施方式
实施例1
石杉碱甲 0.3g
羧甲基纤维素钠 0.5g
月桂氮卓酮 0.5ml
丙二醇 0.5ml
尼泊金乙酯 0.1g
蒸馏水 加到 100ml
制法：将羧甲基纤维素钠加水浸泡使溶胀，依次加入石杉碱甲、丙二 醇、月桂氮卓酮及尼泊金乙酯，充分搅匀使全部溶解，最后加蒸馏水至足 量即可。
上述制剂于5只大鼠分别以1.5mg/kg鼻腔给药，观察脑部乙酰胆碱酯 酶活力和乙酰胆碱水平的变化。结果表明，给药45分钟后全脑乙酰胆碱酯 酶的抑制即达峰值(45％)。给药后4小时内，脑内的乙酰胆碱酯酶的抑制 率维持在40％左右，到6小时仍在3 5％。给药后60分钟，全脑乙酰胆碱 水平约升高42％，6小时后约升高16％。各脑区的乙酰胆碱水平也有不同 程度的升高，给药后30分钟海马区升高约45％。
羊鼻腔粘膜离体渗透试验结果表明，上述制剂每次给药后渗透量达 250-500微克。通过调节石杉碱甲与月桂氮卓酮的量比例，可得到不同的 渗透速率。
上述结果证实，鼻腔给药是向脑部递送药物的新途径，是实现脑靶向 给药的有效手段。
实施例2
石杉碱甲 0.3g
Carbopol 934 1.5g
甘油 10g
月桂醇硫酸酯钠 1.5g
蒸馏水 加到 100ml
制法：将Carbopol934与月桂醇硫酸酯钠及30ml蒸馏水混合溶胀，再 加入石杉碱甲及甘油充分搅匀，即得透明凝胶。
羊鼻腔粘膜离体渗透试验结果表明，上述制剂每次给药后渗透量达 150-350微克。
实施例3
石杉碱甲 0.08g
聚乙烯醇0486 0.6g
羟甲基纤维素钠 0.6g
吐温80 0.6ml
山梨醇 0.8g
蒸馏水 适量
制膜约200cm2
制法：取聚乙烯醇加水浸泡使溶胀，在水浴上加热溶解成胶状，加入 羟甲基纤维素钠搅拌溶解备用。将石杉碱甲与山梨醇加水溶解。将上述二 溶液混合研匀，加水至适量，保温，除去气泡，于平板玻璃上制膜。烘干 后根据主药含量计算出单剂量面积，切成小块即可。
实施例4
石杉碱甲 0.04g
硬脂酸甘油酯 7g
硬脂酸 10g
白凡士林 12g
液状石蜡 10g
甘油 12g
十二烷基硫酸钠 1g
羟苯乙酯 0.1g
蒸馏水 48g
制法：取硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林及液状石蜡加热熔化为油相。 另将甘油及蒸馏水加热至80℃，加入十二烷基硫酸钠及羟苯乙酯溶解， 再加入石杉碱甲溶解成水相。然后将水相缓缓倒入油相中，边加边搅拌直 至冷凝，即得到乳剂型软膏。
羊鼻腔粘膜离体渗透试验结果表明，上述制剂每次给药后渗透量达 80-250微克。
实施例5
石杉碱甲 1.0g
氰基丙烯酸正丁酯 5g
吐温80 1g
普郎尼克F68 1g
蒸馏水 适量
制法：取石杉碱甲与普郎尼克F68溶于适量蒸馏水中，用稀盐酸调 p H至2-3。搅拌下滴加氰基丙烯酸正丁酯，连续搅拌2小时，用NaOH调 节pH至4-5，再搅拌1.5小时，过滤得石杉碱甲毫微粒。用100ml蒸馏水 分散均匀后供鼻腔喷雾用。
本发明通过以上描述和实施例进行了说明，以上描述为非限制性的， 并不限制本发明的权利要求范围。