椎管狭窄症治疗剂.pdf

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1、10申请公布号CN102065863A43申请公布日20110518CN102065863ACN102065863A21申请号200980124683922申请日20090622200816263820080623JPA61K31/4965200601A61P25/00200601C07D241/2020060171申请人日本新药株式会社地址日本京都府72发明人桑野敬市74专利代理机构上海专利商标事务所有限公司31100代理人刘多益胡烨54发明名称椎管狭窄症治疗剂57摘要本发明的目的主要在于提供椎管狭窄症治疗剂。本发明涉及包含以下述通式1表示的杂环衍生物或其医药学上允许的盐作为有效成分的椎管狭。

2、窄症治疗剂。式1中，R1、R2相同或不同，表示可被取代的芳基；R3、R4相同或不同，表示氢原子或烷基；R5表示氢原子、烷基或卤素原子；Y表示N或NO；A表示NR6，R6表示氢原子、烷基等；D表示可被羟基取代的亚烷基或亚链烯基；E表示亚苯基或单键；G表示O、S等；Q表示羧基、烷氧基羰基等。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010122286PCT申请的申请数据PCT/JP2009/0612852009062287PCT申请的公布数据WO2009/157396JA2009123051INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书7页附图1页CN102065。

3、873A1/2页21一种椎管狭窄症治疗剂，其特征在于，包含以下述通式1表示的杂环衍生物或其医药学上允许的盐作为有效成分；式1中，R1、R2相同或不同，表示可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的13个取代基取代的芳基；R3、R4相同或不同，表示氢原子或烷基；R5表示氢原子、烷基或卤素原子；Y表示N或NO；A表示NR6，R6表示氢原子、烷基、链烯基或环烷基；D表示可被羟基取代的亚烷基或亚链烯基，或者A和D一起表示以下述式2表示的二价基团；式2中，R表示02的整数，Q表示2或3，T分别表示04的整数；E。

4、表示亚苯基或单键，或者D和E一起表示以下述式3表示的二价基团；式3中，表示单键或双键，U表示02的整数，V表示0或1；G表示O、S、SO或SO2；Q表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下述式4表示的基团；CONHSO2R74式4中，R7表示氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基，或者表示可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的13个取代基取代的下述14中的任一基团1烷基、2芳基、3芳氧基、4杂环基。2如权利要求1所述的椎管狭窄症治疗剂，其特征在于，杂环衍生物1。

5、中，R1、R2相同或不同，为可被选自卤素原子、烷基和烷氧基的13个取代基取代的苯基；权利要求书CN102065863ACN102065873A2/2页3R3、R4相同或不同，为氢原子或烷基；R5为氢原子；Y为N；A为NR6，R6为烷基；D为亚烷基；E为单键；G为O；Q为羧基或以式4表示的基团；R7为氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基，或者为可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的13个取代基取代的下述14中的任一基团1烷基、2芳基、3芳氧基、4杂环基。3如权利要求1所述的椎管狭窄症治疗剂，其特征在于。

6、，椎管狭窄症是颈部椎管狭窄症、胸部椎管狭窄症、腰部椎管狭窄症、弥散性椎管狭窄症或骶骨狭窄症。4如权利要求1所述的椎管狭窄症治疗剂，其特征在于，椎管狭窄症是腰部椎管狭窄症。5一种椎管狭窄症治疗剂，其特征在于，包含24N5，6二苯基吡嗪2基N异丙基氨基丁氧基乙酸或24N5，6二苯基吡嗪2基N异丙基氨基丁氧基N甲基磺酰基乙酰胺或它们的医药学上允许的盐作为有效成分。6如权利要求5所述的椎管狭窄症治疗剂，其特征在于，椎管狭窄症是颈部椎管狭窄症、胸部椎管狭窄症、腰部椎管狭窄症、弥散性椎管狭窄症或骶骨狭窄症。7如权利要求5所述的椎管狭窄症治疗剂，其特征在于，椎管狭窄症是腰部椎管狭窄症。权利要求书CN1020。

7、65863ACN102065873A1/7页4椎管狭窄症治疗剂技术领域0001本发明涉及包含以下述通式1表示的杂环衍生物以下称为本杂环衍生物1或其医药学上允许的盐作为有效成分的椎管狭窄症治疗剂。00020003式1中，R1、R2相同或不同，表示可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的13个取代基取代的芳基；0004R3、R4相同或不同，表示氢原子或烷基；0005R5表示氢原子、烷基或卤素原子；0006Y表示N或NO；0007A表示NR6，R6表示氢原子、烷基、链烯基或环烷基；0008D表示可被羟基取。

8、代的亚烷基或亚链烯基，或者A和D一起表示以下述式2表示的二价基团；00090010式2中，R表示02的整数，Q表示2或3，T分别表示04的整数；E表示亚苯基或单键，或者D和E一起表示以下述式3表示的二价基团；00110012式3中，表示单键或双键，U表示02的整数，V表示0或1；0013G表示O、S、SO或SO2；0014Q表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下述式4表示的基团；0015CONHSO2R7001640017式4中，R7表示氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基，或者表示可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、。

9、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基说明书CN102065863ACN102065873A2/7页5氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的13个取代基取代的下述14中的任一基团00181烷基、00192芳基、00203芳氧基、00214杂环基。背景技术0022椎管狭窄症是如下疾病因构成椎管的脊椎或黄色韧带的肥大变性或椎间盘突出等而导致椎管变窄，神经根或马尾等神经组织受到压迫而表现出各种症状。椎管狭窄症根据椎管的狭窄部位可分为颈部椎管狭窄症、胸部椎管狭窄症、腰部椎管狭窄症、弥散性椎管狭窄症、骶骨狭窄症等类型。作为其症状，可例举由神经压迫导致的腰痛、下肢的疼痛、麻木等。特别是如果马尾神经受到压迫，则在步行。

10、过程中表现出腰痛、下肢的疼痛、麻木、乏力感加剧的症状。0023作为椎管狭窄症之一的腰部椎管狭窄症的治疗剂，已知有作为前列腺素E1的衍生物的利马前列素，该利马前列素用于改善伴随腰部椎管狭窄症而产生的主观症状下肢的疼痛、麻木和步行能力。0024另一方面，已有报道称，本杂环衍生物1或其医药学上允许的盐作为PGI2受体激动剂对于肺性高血压和闭塞性动脉硬化症的治疗有用参照例如专利文献1。0025专利文献1国际公开第02/088084号文本0026发明的揭示0027本发明的目的主要在于提供新的椎管狭窄症治疗剂。0028本发明人发现，本杂环衍生物1在大鼠中能改善因压迫马尾神经而产生的步行障碍，从而完成了本发。

11、明。0029作为本发明，可以例举例如包含本杂环衍生物1或其医药学上允许的盐作为有效成分的椎管狭窄症治疗剂。0030附图的简单说明0031图1所示为大鼠马尾神经压迫步行障碍模型中的24N5，6二苯基吡嗪2基N异丙基氨基丁氧基N甲基磺酰基乙酰胺以下称为化合物A的步行障碍改善效果。纵轴表示步行距离M，横轴表示术后天数天。图中，圆形标记表示伪手术组，方形标记表示对照组，三角形标记表示给药组。0032实施发明的最佳方式0033本杂环衍生物1中，较好是例如下述化合物0034R1、R2相同或不同，为可被选自卤素原子、烷基和烷氧基的13个取代基取代的苯基；0035R3、R4相同或不同，为氢原子或烷基；0036。

12、R5为氢原子；0037Y为N；0038A为NR6，R6为烷基；0039D为亚烷基；说明书CN102065863ACN102065873A3/7页60040E为单键；0041G为O；0042Q为羧基或以式4表示的基团；R7为氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基，或者为可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的13个取代基取代的下述14中的任一基团00431烷基、00442芳基、00453芳氧基、00464杂环基。0047具体而言，较好是例如化合物A和24N5，6二苯基吡嗪2基N异丙基氨基丁氧基乙酸以下称为。

13、化合物B。0048作为本发明中的“烷基”，可以例举直链状或分支链状的碳数为16的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。其中，较好是碳数为14的烷基。0049作为本发明中的“卤代烷基”、“芳烷基”、“烷硫基”、“烷氧基烷基”、“烷基磺酰基”、“单烷基氨基”、“二烷基氨基”、“单烷基氨基甲酰基”和“二烷基氨基甲酰基”的烷基部分，可以例举与所述的烷基相同的基团。0050作为本发明中的“烷氧基”，可以例举直链状或分支链状的碳数为16的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基。

14、、正己氧基、异己氧基。其中，较好是碳数为14的烷氧基。0051作为本发明中的“烷氧基羰基”和“烷氧基烷基”的烷氧基部分，可以例举与所述的烷氧基相同的基团。0052作为本发明中的“链烯基”，可以例举直链状或分支链状的碳数为26的链烯基，例如乙烯基、1丙烯基、2丙烯基、1丁烯基、2丁烯基、3丁烯基、1戊烯基、2戊烯基、3戊烯基、4戊烯基、4甲基3戊烯基、1己烯基、2己烯基、3己烯基、4己烯基、5己烯基。其中，较好是碳数为3或4的链烯基。0053作为本发明中的“环烷基”，可以例举碳数为38的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。其中，较好是碳数为57的环烷基。0054作为本发明。

15、中的“卤素原子”，可以例举例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。0055作为本发明中的“芳基”，可以例举碳数为610的芳基，例如苯基、1萘基、2萘基。其中，较好是苯基。0056作为本发明中的“芳烷基”和“芳氧基”的芳基部分，可以例举与所述的芳基相同的基团。0057作为本发明中的“亚烷基”，可以例举直链状或分支链状的碳数为18的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1甲基亚乙基、2甲基亚乙基、1，3亚丙基、1，4亚丁基、1，5亚戊基、1，6亚己基、1，7亚庚基、1，8亚辛基。其中，较好是碳数为36的亚烷基，特别好是碳数为4的亚烷基。0058作为本发明中的“亚链烯基”，可以例举直链状或分支链状的碳数为28的亚。

16、链说明书CN102065863ACN102065873A4/7页7烯基，例如亚乙烯基、1亚丙烯基、2亚丙烯基、1亚丁烯基、2亚丁烯基、3亚丁烯基、1亚戊烯基、2亚戊烯基、3亚戊烯基、4亚戊烯基、4甲基3亚戊烯基、1亚己烯基、2亚己烯基、3亚己烯基、4亚己烯基、5亚己烯基、1亚庚烯基、2亚庚烯基、3亚庚烯基、4亚庚烯基、5亚庚烯基、6亚庚烯基、1亚辛烯基、2亚辛烯基、3亚辛烯基、4亚辛烯基、5亚辛烯基、6亚辛烯基、7亚辛烯基。其中，较好是碳数为36的亚链烯基，特别好是碳数为4的亚链烯基。0059作为本发明中的“杂环基”，可以例举以下的1或2。00601具有选自氮原子、氧原子和硫原子的14个的杂原。

17、子的五或六元的芳环基或者它们的苯稠合环，所述的成环原子为氮原子或硫原子时，所述的氮原子、硫原子可以形成氧化物。例如，可以例举1吡咯基、2吡咯基、3吡咯基、3吲哚基、2呋喃基、3呋喃基、3苯并呋喃基、2噻吩基、3噻吩基、3苯并噻吩基、1，3唑2基、4异唑基、2噻唑基、5噻唑基、2苯并噻唑基、1咪唑基、2咪唑基、4咪唑基、2苯并咪唑基、1H1，2，4三唑1基、1H四唑5基、2H四唑5基、2吡啶基、3吡啶基、4吡啶基、3吡唑基、2嘧啶基、4嘧啶基、2吡嗪基、1，3，5三嗪2基。00612可含有14个相同或不同的氮原子、氧原子或硫原子作为成环原子的四八元环的饱和环基或它们的苯稠合环基，所述的成环原子为。

18、氮原子或硫原子时，所述的氮原子、硫原子可以形成氧化物。例如，可以例举1哌啶基、哌嗪基、3甲基哌嗪1基、均哌嗪基、吗啉4基、硫代吗啉4基、1吡咯烷基、2吡咯烷基、2四氢呋喃基。0062本杂环衍生物1可以通过所述专利文献1国际公开第02/088084号文本中记载的方法合成。0063本杂环衍生物1能够以游离的碱或酸的形式直接用作医药品，也可以通过公知的方法制成医学上允许的盐的形式后使用。0064作为本杂环衍生物1呈碱性时的“盐”，可以例举例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸或氢溴酸等无机酸的盐，或者乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或樟脑磺酸。

19、等有机酸的盐。0065作为本杂环衍生物1呈酸性时的“盐”，可以例举例如钠盐、钾盐等碱金属盐或者钙盐等碱土金属盐。0066本杂环衍生物1存在几何异构体Z体和E体，各几何异构体及它们的混合物也包括在本杂环衍生物1内。此外，本杂环衍生物1还存在具有不对称碳的化合物，各旋光异构体及它们的外消旋体也包括在本杂环衍生物1内。旋光异构体可以由如上所述得到的外消旋体，利用其碱性，使用旋光性的酸例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、10樟脑磺酸，通过公知的方法进行光学离析，或者用预先制备的旋光性的化合物为原料来制造。0067本发明的椎管狭窄症治疗剂可用于改善例如伴随颈部椎管狭窄症、胸部椎管狭窄症、腰部椎管狭窄症、。

20、弥散性椎管狭窄症、骶骨狭窄症而产生的症状例如麻痹、知觉麻木、疼痛、麻木、步行能力低下。其中，对于伴随腰部椎管狭窄症而产生的症状例如下肢的疼痛或麻木、步行能力低下效果特别好。0068本发明的椎管狭窄症治疗剂是在001995的范围内、较好是0590的范围内直接或于医药学上允许的无毒性且惰性的载体中含有本杂环衍生物1的治疗剂。说明书CN102065863ACN102065873A5/7页80069作为上述载体，可以例举固体、半固体或液状的稀释剂、填充剂或其他处方用的助剂。这些载体可以使用一种或两种以上。0070本发明的椎管狭窄症治疗剂能够以固体或液状的用量单位采用粉末剂、胶囊剂、片剂、糖衣剂、颗粒剂。

21、、散剂、混悬剂、液剂、糖浆剂、酏剂、含片剂等口服制剂或者注射剂、栓剂等非口服制剂中的任一种形态。可以是缓释性制剂。其中，特别好是片剂等口服制剂。0071粉末剂可以通过使本杂环衍生物1达到适当的细碎程度来制造。0072散剂可以如下制造使本杂环衍生物1达到适当的细碎程度，再与同样粉碎的例如淀粉、甘露糖醇这样的可食用性碳水化合物等医药用载体混合。可以任意地添加矫味剂、保存剂、分散剂、着色剂、香料等。0073胶囊剂可以通过将首先如上所述形成粉末状的粉末剂或散剂或者如片剂的项中所述颗粒化而得的材料填充至例如明胶胶囊等胶囊外皮中来制造。也可以如下制造将例如胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二。

22、醇等润滑剂或助流剂与呈粉末状的粉末剂或散剂混合，然后进行填充操作。如果添加例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代率羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠等崩解剂或助溶剂，则可以改善摄取胶囊剂时的医药品的有效性。此外，还可以将本杂环衍生物1的微粉悬浮分散于植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性剂中，将其用明胶片材包裹而制成软胶囊剂。0074片剂可以如下制造在经粉末化的本杂环衍生物1中加入赋形剂制成粉末混合物，进行颗粒化或碎渣化，再加入崩解剂或润滑剂后压片。0075粉末混合物可以通过将经适当地粉末化的本杂环衍生物1与稀释剂或基剂混合来制造。根据需要，可以添加粘合剂例如羧甲基纤维。

23、素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、溶解延迟剂例如石蜡、再吸收剂例如季盐、吸附剂例如膨润土、高岭土等。0076粉末混合物可以如下制造首先，用例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶、纤维素溶液或高分子物质溶液等粘合剂湿润，搅拌混合，将其干燥、粉碎而制成颗粒。除了这样将粉末颗粒化以外，还可以先用压片机处理后，将所得的不完全的形态的碎渣粉碎而形成颗粒。通过在这样制成的颗粒中添加作为润滑剂的硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、矿物油等，可以防止相互附着。0077此外，片剂可以不经过如上所述的颗粒化或碎渣化的工序，通过将本杂环衍生物1与流动性的惰性载体混合后直接压片来制造。0078对于这样制成的。

24、片剂，可以实施覆膜或糖衣被覆。还可以使用由紫胶的密闭被膜形成的透明或不透明的保护被覆、糖或高分子材料的被覆以及由蜡形成的研磨日语磨上被覆。0079例如液剂、糖浆剂、含片剂、酏剂等其他口服制剂也能够以其一定量中含有一定量的本杂环衍生物1的方式制成用量单位形态。0080糖浆剂可以通过使本杂环衍生物1溶解于适当的香味水溶液来制造。酏剂可以通过使用无毒性的醇性载体来制造。0081混悬剂可以通过使本杂环衍生物1分散于无毒性载体中来制造。根据需要，可以添加助溶剂或乳化剂例如乙氧基化的异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨糖醇酯类、保存剂、说明书CN102065863ACN102065873A6/7页9风味赋予剂例如薄荷。

25、油、糖精等。0082如果需要，可以将用于口服的用量单位处方微胶囊化。该处方还可以通过被覆或埋入高分子或蜡等中来实现作用时间的延长和持续释放。0083非口服制剂可以采用皮下、肌肉或静脉内注射用的液状用量单位形态，例如溶液或混悬液的形态。该非口服制剂可以如下制造将一定量的本杂环衍生物1悬浮或溶解于适合用于注射的无毒性的液状载体，例如水性或油性的介质，再对该混悬液或溶液进行灭菌。为使注射液达到等渗，可以添加无毒性的盐或盐溶液。此外，还可以添加稳定剂、保存剂、乳化剂等。0084栓剂可以通过使本杂环衍生物1溶解或悬浮于例如聚乙二醇、可可脂、半合成的油脂例如WITEPSOL注册商标、高级酯类例如棕榈酸肉豆。

26、蔻酯或它们的混合物等低熔点的可溶于水或不溶于水的固体来制造。0085本发明的椎管狭窄症治疗剂的给药量根据体重和年龄等患者的状态、给药途径、症状的程度等而不同，一般对于成人，以本杂环衍生物1的量计，较好是在每天0001MG100MG的范围内，更好是在每天001MG10MG的范围内。根据情况，有时该范围以下的量即可，有时反而需要该范围以上的用量。此外，可以1天给药1次数次，或者以1天数天的间隔给药。实施例0086以下，例举试验例，对本发明进行更详细的说明，但本发明并不局限于下文所示的范围内。0087试验例100881试验方法0089对于WISTAR系大鼠雄性、7周龄日本查尔斯河株式会社日本一一社制。

27、，用踏车TREADMILL室町机械株式会社室町機械社制以1天1次的频率连续进行3天或4天的步行训练。在步行训练的最后一天进行动物的分组，在第二天测定步行时间后，进行伪手术或下述I中记载的马尾神经压迫手术。在实施手术后第3天、第7天、第14天和第21天分别测定步行时间。基于测得的步行时间算出步行距离。0090第3天的步行时间测定结束后，对进行了马尾神经压迫手术的组进行分组，以手术当天和手术后第3天的步行距离作为指标分为对照组和给药组。0091然后，对伪手术组和对照组口服给予05W/V甲基纤维素水溶液，对给药组口服给予含02MG/ML化合物A的悬浮液介质05W/V甲基纤维素水溶液，1天2次，直至手。

28、术后第13天或第20天为止。0092I马尾神经压迫手术的方法0093马尾神经压迫手术按照竹信等的方法基础与临床，30卷，第213219页，1996年进行。0094用戊巴比妥钠对大鼠进行麻醉，将背部剃毛后，切开腰部，使第四腰椎到第六腰椎暴露。切除第五腰椎棘突后，在第四腰椎和第五腰椎的边界附近以及第五腰椎和第六腰椎的边界附近这两处用安装有金刚石磨石DIAMONDBURR的机头迷你特株式会社一社制开出用于插入硅橡胶高长宽14125MM的合适大小的孔。向第说明书CN102065863ACN102065873A7/7页10四腰椎和第六腰椎的椎管内分别插入硅橡胶，然后将切开部位缝合。对伪手术组也实施同样的。

29、手术，在不插入有机硅橡胶的情况下将切开部位缝合。在缝合部位涂布适量的土霉素软膏辉瑞公司一社制，再将注射用氨苄青霉素S明治制果株式会社明治裂菓社制溶解于25ML生理盐水大塚制药株式会社大塚製薬社制，用其中的05ML对后肢进行肌肉注射。0095II步行时间的测定方法0096将35只大鼠置于水平状态的行走带上，启动行走带。设定程序，程序内容是首先以10M/分钟的速度启动踏车，之后每隔3分钟加速一次，每次5M/分钟，30分钟的运转结束后自动停止。启动时和速度改变时的加速度为1M/秒2，加速视作立即进行并达到下一速度。大鼠完全躺在电刺激装置上时判定为已不能步行，将自踏车启动到已不能步行为止的时间作为步行。

30、时间。持续步行了30分钟的大鼠的步行时间设为30分钟。0097III步行训练的方法0098使踏车运转，用计时器测定各大鼠的步行时间。步行时间短于24分钟的情况下，为了增强训练效果，使大鼠继续步行，在24分钟以后再次变得不能步行的时间点结束该大鼠的训练。00992结果0100如图1所示，通过给予化合物A，因压迫马尾神经而产生的步行障碍得到了显著改善。0101另外，关于评价，对于对照组，通过WELCH检验相对于伪手术组进行评价P001。对于给药组，通过T检验或WELCH检验相对于对照组进行评价P001。0102试验例20103按照文献PAINMEDICINE2002；94153741中记载的方法制。

31、作大鼠椎管狭窄症模型。然后给予化合物A或化合物B，考察脊髓神经的血流量的变化，藉此评价化合物A、化合物B的治疗效果。0104试验例30105按照文献SPINE2008；33260511中记载的方法制作狗马尾神经压迫模型。然后给予化合物A或化合物B，考察神经传递速度的变化和马尾神经的血流量的变化，藉此评价化合物A、化合物B的治疗效果。0106试验例40107按照文献JORTHOPAEDICRESEARCH2005；2342024中记载的方法制作大鼠L5神经根压迫模型。然后给予化合物A或化合物B，考察背根神经节的血流量的变化，藉此评价化合物A、化合物B的治疗效果。0108试验例50109给予大鼠化合物A或化合物B，按照文献EVIDENCEBASEDCOMPLEMENTARYANDALTERNATIVEMEDICINE2008；513343中记载的方法考察坐骨神经的血流量的变化，基础评价化合物A、化合物B的治疗效果。说明书CN102065863ACN102065873A1/1页11图1说明书附图CN102065863A。