技术领域 本发明涉及一种治疗股骨头坏死的药物及其制备方法，属于中药领域。
背景技术 股骨头坏死(Necrosis of the Femoral Head，简称NFH)，又称为股骨头无菌性坏死 (Aseptienecrosis)，是由于血液循环障碍，导致股骨头因局部缺血而发生的坏死，晚期可因股骨头塌陷， 发生严重的髋关节骨性关节炎。目前，在美国每年30万个关节置换的病例中，大约有1/3是由于骨坏死， 每年约有1到2万新增患者。根据临床观察，亚洲患有股骨头坏死的病人是白种人的2至3倍，随着股骨 头坏死发生率的不断增加，治疗股骨头坏死的药物研制已成为骨科界备受关注的课题。
中国医学典籍中虽没有股骨头坏死这一病症名称的直接记载，但根据其症状、体征与发病机理，该病 可归属于《灵枢·刺节真邪篇》中的“骨蚀”与《素问·痿论篇》中的“骨痿”。病因为外邪侵袭、创伤劳损、气 滞血瘀、痰瘀内阻、肾气亏虚、气血虚弱等几个方面。其发病机制则是骨失所养，肾气不足，则骨不生髓； 气血两虚则筋骨濡养不足；筋骨劳损，积劳伤筋损骨；痰瘀凝滞，致使脉络瘀滞，导致本病发生。
目前西医的治疗手段多采用手术置换患侧股骨头或髋臼及股骨头同时置换为主，但手术治疗禁忌多、 创伤重、痛苦大、花费多，并发症多，且存在一定的危险性，术后恢复时间长，使用一个阶段后，会随着 磨损程度的增大，而逐渐失去作用，还要重新置换，不是理想的治疗方法。目前有专用于治疗该病的中药， 如“仙灵骨葆”，其主要成分为：淫羊藿、续断、补骨脂等，主要作用为补骨强身，接骨续筋，壮阳健骨， 增益情志。可用于预防和治疗骨质疏松和骨质疏松症、骨折、骨关节炎、骨无菌坏死等，但该中药物经临 床和实验证明不能完全达到温经通络、行血脉、促使新骨再生的效果，疗效的稳定性及可靠性较低。
发明内容 本发明的目的是提供一种更为有效治疗股骨头坏死的药物以及该药物的制备方法。
本发明药物各原料药组分为下述重量份配比都具有较好的疗效：
巴戟天10-20重量份、郁金30-60重量份、丹参30-60重量份和三七10-20重量份。
优选重量份配比为：巴戟天12重量份、郁金40重量份、丹参40重量份和三七10重量份。
另一优选重量份配比为：巴戟天15重量份、郁金45重量份、丹参45重量份和三七15重量份。
本发明药物的制备方法如下：
a)按所述原料药重量份配比称取巴戟天、郁金、丹参和三七，备用；
b)将巴戟天、郁金、丹参和三七共研磨成60-80目的细粉，制得药散1；
c)向100重量份的药散1中加入20-30重量份的黄酒，再加入水温在60-80℃的温水，调制成粘糊状 膏剂，制备成含有活性组分的药物组合物。
本发明药物各组分重量份配比还可以是巴戟天10-20重量份、郁金30-60重量份、丹参30-60重量份、 三七10-20重量份、骨碎补50-70重量份、沉香叶50-70重量份、炉甘石50-70重量份和江南香120-180重 量份。
优选重量份配比为：巴戟天12重量份、郁金40重量份、丹参40重量份、三七10重量份、骨碎补55 重量份、沉香叶55重量份、炉甘石55重量份和江南香150重量份。
另一优选重量份配比为：巴戟天15重量份、郁金45重量份、丹参45重量份、三七15重量份、骨碎 补60重量份、沉香叶60重量份、炉甘石60重量份和江南香150重量份。
本发明药物的制备方法如下：
a)按所述原料药重量份配比称取巴戟天、郁金、丹参、三七、骨碎补、沉香叶、炉甘石和江南香， 备用；
b)将巴戟天、郁金、丹参、三七、骨碎补、沉香叶、炉甘石和江南香共研磨成60-80目的细粉，制 得药散2；
c)向100重量份的药散2中加入20-30重量份的黄酒，再加入水温在60-80℃的温水，调制成粘糊状 膏剂，制备成含有活性组分的药物组合物。
本发明药物另一种各组分的重量份配比为巴戟天10-20重量份、郁金30-60重量份、丹参30-60重量 份、三七10-20重量份、骨碎补50-70重量份、沉香叶50-70重量份、麻油1000重量份和黄丹500重量份。
优选重量份配比为：巴戟天12重量份、郁金40重量份、丹参40重量份、三七10重量份、骨碎补55 重量份、沉香叶55重量份、麻油1000重量份和黄丹500重量份。
另一优选重量份配比为：巴戟天15重量份、郁金45重量份、丹参45重量份、三七15重量份、骨碎 补60重量份、沉香叶60重量份、麻油1000重量份和黄丹500重量份。
本发明药物的制备方法如下：
a)按所述原料药重量份配比称取巴戟天、郁金、丹参、三七、骨碎补和沉香叶，备用；
b)将三七研磨成60-80目的细粉，备用；
c)将巴戟天、郁金、丹参、骨碎补和沉香叶与所述重量配比的麻油混合，高温熬炼，滤去药渣，制 得药油3，以滴水成珠为度；
d)向药油3中加入所述重量配比的黄丹和三七细粉，调制成富有粘性的膏剂4；
e)将膏剂4浸入水中5-7天，制备成含有活性组分的药物组合物。
本发明药物选择巴戟天、郁金、丹参和三七进行组合的，将这些药物组合使得各药物功效产生协同作 用，从而能够有效的治疗股骨头坏死。其中巴戟天具有补益肾阳、强壮筋骨功效，给成骨细胞和软骨细胞 提供一个良好的内外环境；郁金具有祛瘀止痛、行气解郁功效；丹参具有活血祛瘀、消癥散结功效；三七 具有散瘀止血、消肿定痛功效。郁金、丹参、三七三味药具有抑制血小板聚集，抗血栓形成，防止脂质在 髓腔内堆积的功效，共助巴戟天强壮筋骨之功效。
为了达到更好的疗效，本发明药物还可以添加骨碎补、沉香叶。骨碎补具有补肾生骨、活血续筋功效。 沉香叶具有行气止痛、温中散寒功效。以上两味药共同维护和增强骨系细胞的活力，佐助君臣之品活血止 痛，又有通经活络，促进微循环，使死骨得以恢复和再生的功效。
为了获得最佳的治疗效果，本发明还可以在上述药物中添加炉甘石和江南香。炉甘石具有清热解毒、 收湿敛疮功效，它可佐制诸药温热之弊。江南香具有活血止血、散寒止痛功效，加酒水可使药散调成粘糊 状，便于贴敷。将上述八味药进行组合，能够起到改善骨内血流动力学、血液流变学状态及微循环指标， 从而显著降低股骨头缺血状态。
本发明中所述的江南香是樟科植物绒楠(Machilus velutina Chanp.ex Benth.)的根部或树皮。详细内容 参阅《福建药物志》第一册，福建人民出版社，1979，统一书号：14173.27。
本发明的药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规外敷制剂。例如可以将这些原料药研成粉 末混合均匀制成散剂，再混合适量黄酒和温水，制成制成粘糊状外用膏剂；也可以将这些原料药研成粉末 混合均匀制成散剂，再用麻油熬得药油后，加入黄丹制成用于外敷的黑膏药。
本发明药物具有补肝肾、强筋骨，抗血栓，行气止痛，收湿敛疮，改善骨内血流和微循环，降低股骨 头缺血状态，从而有效治疗股骨头坏死。
附图说明 下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
图1为试验例1中空白组鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型图像；
图2为试验例1中仙灵骨葆组鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型图像；
图3为试验例1中本发明药物组鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型图像；
图4为典型病例1中治疗前股骨头部位的X光片；
图5为典型病例1中治疗后股骨头部位的X光片；
图6为典型病例2中治疗前股骨头部位的X光片；
图7为典型病例2中治疗后股骨头部位的X光片。
具体实施方式 以下通过试验例来进一步阐述本发明所述的药物的有益效果，这些试验例包括本发明药 物的药效学试验和临床疗效观察试验，为了进行对比，选用市售仙灵骨葆胶囊(购至贵州同济堂制药有限 公司，国药准字Z20025337，每粒装0.5g)作为疗效对照样品。
试验例1：本发明药物对鸡胚绒毛尿囊膜血管生成的影响
1、试验材料
选择海南褐鸡受精种蛋，购自福州鳝溪种禽养殖场，每枚重50-65g，种蛋孵化1周用于实验；混合纤维 素酯微孔滤膜(0.45μm)，由上海兴亚净化材料厂生产；定性滤纸，杭州富阳特种纸厂产品。
2、试验药物及其水煎剂的制备
本发明药物由各原料药组分按下述重量份配比：巴戟天15重量份、郁金45重量份、丹参45重量份 和三七15重量份。用中医常用的水煎法，浓缩至浓度2.58g/ml，制成本发明药物水煎剂，装入瓶中，密封， 4℃保存备用；仙灵骨葆胶囊取120粒加水500ml溶解，含生药量1.2g/ml(人用药量的4倍计算)。
3、含药血清制备
昆明小鼠36只，体重(180-220)g，由福建中医学院实验动物中心提供。随机分为6组，每组6只(雌、 雄各3只，分笼饲养)。按人和动物的体表面积计算法换算小鼠的每日灌胃剂量，按体重给予10ml/kg灌胃。 本发明药物水煎剂和仙灵骨葆水溶剂以一日3次的剂量给小鼠喂药(相当于人临床用量的4倍)。于第5d 最后一次灌胃前禁食12h，末次灌服药物后1h，摘眼球取血，离心处理后，分别制得本发明药物含药血清 和仙灵骨葆含药血清各0.5mL左右，置于无菌试管中，56℃灭活30分钟，密封，-20℃冰箱中冻存。
4、鸡胚孵育
种蛋以0.1％新洁尔灭水溶液浸洗揩干，气室朝上，置于(37±0.5)℃恒温箱中孵化培养，内置湿盘保 持相对湿度在65％，每天翻蛋2次，3d后于透射灯下观察种蛋生长情况，剔除未受精卵。
5、鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型制备
取7天龄鸡胚，随机分组，每组6枚，碘水消毒蛋气室表面，再用75％的乙醇去碘，用砂轮和解剖针 启开约1cm×1cm的窗口，滴加2滴生理盐水使鸡胚绒毛尿囊膜下塌，暴露鸡胚绒毛尿囊膜，无菌胶带封 口，继续孵化。隔日，取直径约0.5cm的混合纤维素微孔滤膜片(预先高压灭菌)作为载体置于鸡胚绒毛尿 囊膜上，向本发明药物组和仙灵骨葆组分别滴加不同药物的含药血清(使用前先在37℃水浴里中速解冻) 20μL于载体上，空白组的鸡胚未加任何药物，用记号笔在蛋壳上做好标记，密封后继续孵育72h，以甲醇 和丙酮混合液(1∶1)室温固定15分钟，由专业技术员用数码相机拍照。
6、结果观察
解剖显微镜下以相同放大倍数计数血管，从主干分枝出的血管称为一级血管，自一级再分枝为二级血 管，依次类推为三级、四级......。以实验部位边缘(即微孔滤膜载体边缘)1cm范围血管计数与载体盘边缘 接触的血管总数并进行统计学分析。
7、试验结果
如图1所示，空白组显示鸡胚绒毛尿囊膜自然状态的血管生成呈叶脉状，如图2和图3所示，仙灵骨 葆组和本发明药物组在载体周围可见到不同程度放射状密集生长的血管网，给药组比对照组血管密集程度 增加，说明本发明药物具有促进血管生成的效果。
表1血管生成活性比较表(n＝6)
注：*与空白组比较P＜0.05。
从表1可以看出，与空白组比较，本发明药物组、仙灵骨葆组血管生成数明显增加(P＜0.05)，提示本发 明药物具有促进血管生成的作用。
试验例2：本发明药物治疗股骨头坏死的临床观察
1、一般资料(见表2)
表2患者基本情况
如表2所示，收治患者87例，其中男56例，女31例，男女比例1.8∶1。将这些患者分为治疗组和对照组， 其中治疗组43人，男27人，女16人；对照组44人，男29人，女15人。
2、诊断标准
早期：有跛行，髋、膝酸痛，僵硬感，活动时痛，休息后好转。
中期：髋部活动受限，最早为旋转受限，以后涉及屈曲，外展和内收，患肢肌肉萎缩，4字试验阳性， 患侧环跳、腹股沟、髌骨下疼痛为典型症状。
后期：呈屈曲内收、畸形。
X线检查：早期表现为骨密度减低或增高，骨小梁增粗或紊乱。中期为骨小梁消失、中断、骨密度不 均、有囊变。后晚期为股骨头骨塌陷、变扁。
3、分期标准(参考国际骨循环研究会(ARCO)骨坏死的国际分期标准)
I期：X线片呈阴性，但骨扫描阳性或MRI呈阳性。
II期：X线片异常，显示股骨头密度不均或有囊性变，无塌陷。
III期：X线片显示股骨头塌陷。
IV期：X线片显示股骨头关节间隙变窄，骨赘形成。
4、治疗方法
治疗组：本发明药物由以下方法制备成：
a)称取称取巴戟天15g、郁金45g、丹参45g、三七15g、骨碎补60g、沉香叶60g、炉甘石60g和 江南香150g，备用；
b)将所述重量配比的巴戟天、郁金、丹参、三七、骨碎补、沉香叶、炉甘石和江南香共研磨成60-80 目的细粉，制得药散1；
c)向100g的药散1中加入20重量份的黄酒，再加入适量的水温在60-80℃的温水，调制成粘糊状 膏剂，就制备成了本发明药物组合物的活性组分。
将本发明药物外用贴敷，一疗程3个月。
对照组：以仙灵骨葆胶囊治疗，每次3粒，一日3次，一疗程3个月。
治疗过程中均采用反“卓别林步态”(屈髋10～15°、屈膝10～15°、外展40～45°、内旋10～15°)位 行走，每日两次，每次30分钟；室外活动时扶拐行走。
5、疗效评定标准
治愈：临床自觉症状消失，髋关节活动功能恢复正常，X光片示股骨头密度均匀，骨边缘修复整齐。
基本治愈：临床自觉症状消失，髋关节活动稍受限，X光片示骨质破坏变形，修复尚好。
有效：临床自觉症状基本消失，髋关节活动受限，X光片示骨质破坏无明显修复。
无效：临床自觉症状及X光片均无变化。
6、治疗结果
①治疗前后疼痛积分变化情况(见表3)
表3治疗前后疼痛积分情况表
治疗前后疼痛积分变化情况采用标尺法进行观察，治疗前疼痛积分为8.12±1.17，治疗后为4.56±2.08。 治疗前后疼痛积分经统计学处理：P＜0.01，有非常显著性差异，提示本发明药物有较好的缓解疼痛疗效。
②治疗前后疼痛积分变化情况(见表4)
表4经治疗后疗效比较表
治疗组与对照组治疗后比较：P＜0.05，X2＝10.092
③治疗组血液流变学治疗前后变化(见表5)
表5治疗前后血液流变学指标变化的比较
治疗前后比较▲▲P＜0.01
④治疗组血脂治疗前后变化(见表6)
表6治疗前后血液流变学指标变化的比较
治疗前后比较▲▲P＜0.01
临床证实，本发明药物可活血化瘀、补益肝肾、壮骨止痛，具有明显改善功能、减轻疼痛的疗效，还 能改善血液微循环、纠正脂质代谢紊乱、改善毛细血管通透性、降低骨内压，从而有效缓解骨内压增高、 微循环障碍致股骨头缺血性坏死的恶性循环，从而达到标本兼治的目的。
典型病例1：
林某，男，39岁，福建三明籍，干部。因外伤后发生右髋疼痛、跛行3个月。治疗前，如图4所示， 股骨头外形改变不明显，可见大面积不规则的低密度区，密度浓淡不均，关节间隙正常。诊断为外伤性股 骨头坏死，右侧(I-II期)。
治疗12个月，如图5所示，股骨头密度基本恢复，骨小梁结构分布均匀清楚。
典型病例2：
于某，男，55岁，股骨头坏死5年。治疗前股骨头密度不均，如图6所示，关节间隙消失。治疗12 个月，如图7所示，骨密度均匀，关节间隙恢复。
实施例1：
a)称取巴戟天10g、郁金30g、丹参30g和三七20g，备用；
b)将所述重量配比的巴戟天、郁金、丹参和三七共研磨成60-80目的细粉，制得药散1；
c)向100g的药散1中加入20g的黄酒，再加入60-80℃的温水，调制成粘糊状膏剂。
实施例2：
a)称取巴戟天20g、郁金60g、丹参60g和三七10g，备用；
b)将所述重量配比的巴戟天、郁金、丹参和三七共研磨成60-80目的细粉，制得药散1；
c)向100g的药散1中加入30g的黄酒，再加入60-80℃的温水，调制成粘糊状膏剂。
实施例3：
a)称取巴戟天12g、郁金40g、丹参40g和三七10g，备用；
b)将所述重量配比的巴戟天、郁金、丹参和三七共研磨成60-80目的细粉，制得药散1；
c)向100g的药散1中加入25g的黄酒，再加入60-80℃的温水，调制成粘糊状膏剂。
实施例4：
a)称取巴戟天15g、郁金45g、丹参45g和三七15g，备用；
b)将所述重量配比的巴戟天、郁金、丹参和三七共研磨成60-80目的细粉，制得药散1；
c)向100g的药散1中加入25g的黄酒，再加入60-80℃的温水，调制成粘糊状膏剂。
实施例5：
a)称取称取巴戟天10g、郁金30g、丹参30g、三七20g、骨碎补50g、沉香叶50g、炉甘石50g和 江南香120g，备用；
b)将所述重量配比的巴戟天、郁金、丹参、三七、骨碎补、沉香叶、炉甘石和江南香共研磨成60-80 目的细粉，制得药散2；
c)向100g的药散1中加入20g的黄酒，再加入60-80℃的温水，调制成粘糊状膏剂。
实施例6：
a)称取称取巴戟天20g、郁金60g、丹参60g、三七10g、骨碎补70g、沉香叶70g、炉甘石70g和 江南香180g，备用；
b)将所述重量配比的巴戟天、郁金、丹参、三七、骨碎补、沉香叶、炉甘石和江南香共研磨成60-80 目的细粉，制得药散2；
c)向100g的药散1中加入20g的黄酒，再加入60-80℃的温水，调制成粘糊状膏剂。
实施例7：
a)称取称取巴戟天12g、郁金40g、丹参40g、三七10g、骨碎补55g、沉香叶55g、炉甘石55g和 江南香150g，备用；
b)将所述重量配比的巴戟天、郁金、丹参、三七、骨碎补、沉香叶、炉甘石和江南香共研磨成60-80 目的细粉，制得药散2；
c)向100g的药散1中加入20g的黄酒，再加入60-80℃的温水，调制成粘糊状膏剂。
实施例8：
a)称取称取巴戟天15g、郁金45g、丹参45g、三七15g、骨碎补60g、沉香叶60g、炉甘石60g和 江南香150g，备用；
b)将所述重量配比的巴戟天、郁金、丹参、三七、骨碎补、沉香叶、炉甘石和江南香共研磨成60-80 目的细粉，制得药散2；
c)向100g的药散1中加入20g的黄酒，再加入60-80℃的温水，调制成粘糊状膏剂。
实施例9：
a)称取巴戟天10g、郁金30g、丹参30g、骨碎补50g、沉香叶50g，备用；
b)将三七研磨成60-80目的细粉，备用；
c)将所述重量配比的巴戟天、郁金、丹参、骨碎补和沉香叶与1000g麻油混合，熬炼制得药油3， 以滴水成珠为度；
d)向药油3中加入500g黄丹和20g三七细粉，调制成富有粘性的膏剂4；
e)将膏剂4浸入水中5-7天。
实施例10：
a)称取巴戟天20g、郁金60g、丹参60g、骨碎补70g、沉香叶70g，备用；
b)将三七研磨成60-80目的细粉，备用；
c)将所述重量配比的巴戟天、郁金、丹参、骨碎补和沉香叶与1000g麻油混合，熬炼制得药油3， 以滴水成珠为度；
d)向药油3中加入500g黄丹和10g三七细粉，调制成富有粘性的膏剂4；
e)将膏剂4浸入水中5-7天。
实施例11：
a)称取巴戟天12g、郁金40g、丹参40g、骨碎补55g、沉香叶55g，备用；
b)将三七研磨成60-80目的细粉，备用；
c)将所述重量配比的巴戟天、郁金、丹参、骨碎补和沉香叶与1000g麻油混合，熬炼制得药油3， 以滴水成珠为度；
d)向药油3中加入500g黄丹和10g三七细粉，调制成富有粘性的膏剂4，以滴水成珠为度；
e)将膏剂4浸入水中5-7天。
实施例12：
a)称取巴戟天15g、郁金40g、丹参45g、骨碎补60g、沉香叶55g，备用；
b)将三七研磨成60-80目的细粉，备用；
c)将所述重量配比的巴戟天、郁金、丹参、骨碎补和沉香叶与1000g麻油混合，熬炼制得药油3， 以滴水成珠为度；
d)向药油3中加入500g黄丹和15g三七细粉，调制成富有粘性的膏剂4；
e)将膏剂4浸入水中5-7天。