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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410338902.6 (22)申请日 2014.07.16 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105287402 A (43)申请公布日 2016.02.03 (73)专利权人 西南药业股份有限公司 地址 400038 重庆市沙坪坝区天星桥21号 (72)发明人 蒲道俊 冯燕丽 邹意琼 余春梅 陈兰 杨秀丽 李慧慧 郑小锋 (74)专利代理机构 北京同恒源知识产权代理有 限公司 11275 代理人 赵荣之 (51)Int.Cl. A61K 9/19(2006。
2、.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 EP 2034951 B1,2013.01.23, CN 101773465 A,2010.01.19, 张佳琳 等.精氨酸水溶液复溶的多西他赛 聚合物胶束的体外药效学及体内分布. 药学与 临床研究 .2013,第21卷(第3期),第224-226页. Jifeng Shi et al.Arginine-stabilized mPEG-PDLLA (50/50) polymeric micelles of docetaxel by electro。
3、static mechanism for tumor-targeted delivery. Drug Delivery .2013,第22卷(第2期),第168-181页. 审查员 孙妍妍 (54)发明名称 多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂 的组合物 (57)摘要 本发明公开了一种多西他赛聚合物胶束冻 干制剂与专用溶剂的组合物， 多西他赛聚合物胶 束冻干制剂由多西他赛、 聚乙二醇单甲醚-聚乳 酸两亲性嵌段共聚物和冻干保护剂组成， 专用溶 剂为精氨酸水溶液； 该组合物的临床应用方式为 临用前将专用溶剂注入多西他赛聚合物胶束冻 干制剂， 复溶后形成稳定的聚合物胶束溶液使 用； 本发明既可以解决。
4、多西他赛聚合物胶束冻干 制剂复溶时的物理稳定性问题， 又可以解决多西 他赛聚合物胶束冻干制剂在长期储存时的化学 稳定性问题。 权利要求书1页 说明书5页 CN 105287402 B 2018.01.16 CN 105287402 B 1.多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物， 其特征在于， 所述多西他赛聚 合物胶束冻干制剂由多西他赛、 聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物和冻干保护剂 组成； 所述专用溶剂为精氨酸水溶液； 所述多西他赛聚合物胶束冻干制剂的制备方法如下： 称取5g聚乙二醇单甲醚-聚乳酸 两亲性嵌段共聚物溶于适量乙腈中制得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物乙腈溶 液。
5、， 另取1g多西他赛溶于适量乙腈中制得多西他赛乙腈溶液， 将聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两 亲性嵌段共聚物乙腈溶液与多西他赛乙腈溶液混合， 旋转蒸发除去乙腈， 使多西他赛与聚 乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物形成聚合物凝胶， 再加入注射用水100ml， 旋转水 化使形成聚合物胶束溶液， 加入冻干保护剂， 再加水定容， 用0.22m微孔滤膜过滤， 滤液冻 干， 制得多西他赛聚合物胶束冻干制剂； 所述多西他赛与聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物的质量比为1: 5、 1:7.5或 1:10； 所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物中聚乙二醇单甲醚与聚乳酸的质量 比为50:50或40:60。 2。
6、.如权利要求1所述的多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物， 其特征在 于， 所述专用溶剂为浓度为0.1500mg/mL的精氨酸水溶液。 3.如权利要求2所述的多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物， 其特征在 于， 所述专用溶剂为浓度为2mg/mL的精氨酸水溶液。 4.如权利要求2或3所述的多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物， 其特征 在于， 所述专用溶剂采用以下方法制得： 将精氨酸溶解于注射用水中， 加入活性炭， 用水定 容， 混合均匀， 静置20分钟， 先用孔径为0.45m的微孔滤膜过滤， 再用孔径为0.22m的微孔 滤膜过滤， 收集滤液， 即得专用溶剂。 权 利 。
7、要 求 书 1/1 页 2 CN 105287402 B 2 多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物 技术领域 0001 本发明属于医药化工技术领域， 涉及一种聚合物胶束冻干制剂与其专用溶剂组成 的组合物。 背景技术 0002 聚合物胶束是近年发展起来的针对难溶性药物的载药系统， 具有核-壳状结构， 其 中核为疏水性部分， 壳为亲水性部分， 可以将难溶性药物包裹于核部分达到对难溶性药物 增溶的目的。 与常用的增溶剂和潜溶剂如吐温80、 聚氧乙烯蓖麻油等相比， 由于使用的聚合 物均为生物降解型材料， 其安全性得到大幅提高。 然而， 现有载药聚合物胶束的稳定性较 差， 药物易从聚合物胶束中泄。
8、露， 从而影响了载药聚合物胶束的推广应用。 0003 中国专利申请CN 101972480 A公开了一种以精氨酸为稳定剂的多西他赛聚合物 胶束药物组合物， 是将聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)与多西他 赛用有机溶剂溶解， 再除去有机溶剂， 加入精氨酸水溶液， 涡旋， 用滤膜过滤除菌制得。 实验 结果显示， 上述精氨酸-聚合物胶束的物理外观可以稳定5天以上， 而以生理盐水替代精氨 酸水溶液制得的聚合物胶束只能稳定30分钟。 但发明人在进一步研究中发现， 上述方法虽 然可以在一定程度上提高多西他赛聚合物胶束的物理稳定性， 但该精氨酸-多西他赛聚合 物胶束在加速(温度2。
9、52)和长期(62)稳定性考察中， 有关物质含量增加较快， 从而 导致药品有效期太短， 难以在临床中应用。 因此， 需要研究一种多西他赛聚合物胶束系统， 既可以解决多西他赛聚合物胶束的物理稳定性问题， 又可以解决多西他赛聚合物胶束在长 期储存时的化学稳定性问题。 发明内容 0004 有鉴于此， 本发明的目的在于提供一种多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂 的组合物， 既可以解决多西他赛聚合物胶束冻干制剂复溶时的物理稳定性问题， 又可以解 决多西他赛聚合物胶束冻干制剂在长期储存时的化学稳定性问题。 0005 经研究， 本发明提供如下技术方案： 0006 多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂的组合。
10、物， 所述多西他赛聚合物胶束冻 干制剂由多西他赛、 聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物和冻干保护剂组成； 所述专 用溶剂为精氨酸水溶液。 0007 进一步， 所述多西他赛与聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物的质量比为 1:51:10。 0008 进一步， 所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物中聚乙二醇单甲醚与聚 乳酸的质量比为40:6060:40。 0009 更进一步， 所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物中聚乙二醇单甲醚与 聚乳酸的质量比为40:6050:50。 0010 进一步， 所述专用溶剂为浓度为0.1500mg/mL的精氨酸水溶液。 说 明 书 1/5 页 3 C。
11、N 105287402 B 3 0011 更进一步， 所述专用溶剂为浓度为2mg/mL的精氨酸水溶液。 0012 进一步， 所述专用溶剂采用以下方法制得： 将精氨酸溶解于注射用水中， 加入活性 炭， 用水定容， 混合均匀， 静置20分钟， 先用孔径为0.45 m的微孔滤膜过滤， 再用孔径为0.22 m的微孔滤膜过滤， 收集滤液， 即得专用溶剂。 0013 该组合物的临床应用方式为临用前将专用溶剂注入多西他赛聚合物胶束冻干制 剂， 复溶后形成稳定的聚合物胶束溶液使用。 0014 本发明的有益效果在于： 本发明提供了一种多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用 溶剂的组合物， 既可以解决多西他赛聚合物胶束。
12、冻干制剂复溶时的物理稳定性问题， 又可 以解决多西他赛聚合物胶束冻干制剂在长期储存时的化学稳定性问题。 具体实施方式 0015 为了使本发明的目的、 技术方案和有益效果更加清楚， 下面将对本发明的优选实 施例进行详细的描述。 优选实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按 照试剂制造厂商所建议的条件进行。 0016 对比实施例1、 精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂的制备 0017 称取5g聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG与PDLLA质量比为40:60) 溶于适量乙腈中制得mPEG-PDLLA乙腈溶液， 另取1g多西他赛溶于适量乙腈中制得多西他赛 乙腈溶液， 。
13、将mPEG-PDLLA乙腈溶液与多西他赛乙腈溶液混合， 旋转蒸发除去乙腈， 使多西他 赛与mPEG-PDLLA形成聚合物凝胶， 再加入2mg/ml的精氨酸水溶液100ml， 旋转水化使形成聚 合物胶束溶液， 加入冻干保护剂， 再加水定容， 用0.22 m微孔滤膜过滤， 滤液冻干， 制得精氨 酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂(多西他赛与mPEG-PDLLA的质量比为1:5)。 0018 同法制备多西他赛与mPEG-PDLLA(40:60)的质量比分别为1:7.5和1:10的精氨酸- 多西他赛聚合物胶束冻干制剂。 0019 实施例1、 多西他赛聚合物胶束冻干制剂的制备 0020 称取5g聚乙二醇单甲。
14、醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG与PDLLA质量比为40:60) 溶于适量乙腈中制得mPEG-PDLLA乙腈溶液， 另取1g多西他赛溶于适量乙腈中制得多西他赛 乙腈溶液， 将mPEG-PDLLA乙腈溶液与多西他赛乙腈溶液混合， 旋转蒸发除去乙腈， 使多西他 赛与mPEG-PDLLA形成聚合物凝胶， 再加入注射用水100ml， 旋转水化使形成聚合物胶束溶 液， 加入冻干保护剂， 再加水定容， 用0.22 m微孔滤膜过滤， 滤液冻干， 制得多西他赛聚合物 胶束冻干制剂(多西他赛与mPEG-PDLLA的质量比为1:5)。 0021 同法制备多西他赛与mPEG-PDLLA(40:60)的质量比分别。
15、为1:7.5和1:10的多西他 赛聚合物胶束冻干制剂。 0022 实施例2、 多西他赛聚合物胶束冻干制剂的制备 0023 称取5g聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG与PDLLA质量比为50:50) 溶于适量乙腈中制得mPEG-PDLLA乙腈溶液， 另取1g多西他赛溶于适量乙腈中制得多西他赛 乙腈溶液， 将mPEG-PDLLA乙腈溶液与多西他赛乙腈溶液混合， 旋转蒸发除去乙腈， 使多西他 赛与mPEG-PDLLA形成聚合物凝胶， 再加入注射用水100ml， 旋转水化使形成聚合物胶束溶 液， 加入冻干保护剂， 再加水定容， 用0.22 m微孔滤膜过滤， 滤液冻干， 制得多西他赛聚合物。
16、 胶束冻干制剂(多西他赛与mPEG-PDLLA的质量比为1:5)。 说 明 书 2/5 页 4 CN 105287402 B 4 0024 同法制备多西他赛与mPEG-PDLLA(50:50)的质量比分别为1:7.5和1:10的多西他 赛聚合物胶束冻干制剂。 0025 实施例3、 多西他赛聚合物胶束冻干制剂专用溶剂精氨酸水溶液的制备 0026 将4g精氨酸溶解于1000ml注射用水中， 加入活性炭0.2g， 用水定容至2000ml， 混合 均匀， 静置20分钟， 先用孔径为0.45 m的微孔滤膜过滤， 再用孔径为0.22 m的微孔滤膜过 滤， 滤液分装入西林瓶中， 上塞， 轧盖， 灯检， 包装。
17、， 即得多西他赛聚合物胶束冻干制剂专用 溶剂-精氨酸水溶液。 0027 实施例4、 多西他赛聚合物胶束冻干制剂的性能考察 0028 一、 包封率和粒径测定 0029 将对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂用注射用水复溶， 将 实施例1、 2制备的多西他赛聚合物胶束冻干制剂用实施例3制备的专用溶剂精氨酸水 溶液复溶， 然后进行包封率和粒径测定。 结果见表1， 对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛 聚合物胶束冻干制剂与实施例1、 2制备的多西他赛聚合物胶束冻干制剂的包封率和粒径基 本相当。 0030 表1 多西他赛聚合物胶束冻干制剂的包封率和粒径测定结果 0031 0032 二、 含。
18、量和有关物质测定 0033 将对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂用注射用水复溶， 将 实施例1、 2制备的多西他赛聚合物胶束冻干制剂用实施例3制备的专用溶剂精氨酸水 溶液复溶， 复溶所得溶液在温度25条件下放置24小时后进行含量和有关物质测定。 测定 方法为HPLC法： 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 以0.043mol/L醋酸铵-乙腈(体积比为 55:45)为流动相； 检测波长为232nm； 多西他赛主峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。 结 果见表2， 对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂与实施例1、 2制备的多 西他赛聚合物胶束冻干制剂复溶所得的溶液在温。
19、度25条件下放置24小时后均澄清透明， 无浑浊无沉淀， 无药物结晶析出， 多西他赛含量基本相当； 但对比实施例1制备的精氨酸-多 西他赛聚合物胶束冻干制剂复溶所得的溶液在温度25条件下放置24小时后的有关物质 明显增多。 0034 表2 多西他赛聚合物胶束冻干制剂的含量和有关物质测定结果 说 明 书 3/5 页 5 CN 105287402 B 5 0035 0036 三、 加速和长期稳定性考察 0037 取对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂与实施例1、 2制备的 多西他赛聚合物胶束冻干制剂， 按市售包装， 在温度252放置3个月， 分别于0个月、 1个 月、 2个月、 3个。
20、月取样， 对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂用注射用 水复溶， 实施例1、 2制备的多西他赛聚合物胶束冻干制剂用实施例3制备的专用溶剂精 氨酸水溶液复溶， 然后进行有关物质测定。 另取对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛聚合 物胶束冻干制剂与实施例1、 2制备的多西他赛聚合物胶束冻干制剂， 按市售包装， 在温度6 2放置12个月， 分别于0个月、 3个月、 6个月、 9个月、 12个月取样， 对比实施例1制备的精 氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂用注射用水复溶， 实施例1、 2制备的多西他赛聚合物胶 束冻干制剂用实施例3制备的专用溶剂精氨酸水溶液复溶， 然后进行有关物质测定。 。
21、结 果见表3和表4， 对比实施例1的样品加速放置2个月及长期放置6个月， 有关物质即不符合规 定(最大单个杂质1.0)； 而实施例1、 2的样品加速放置3个月及长期放置12个月， 有关物 质均符合规定。 0038 表3 多西他赛聚合物胶束冻干制剂的加速试验结果 0039 说 明 书 4/5 页 6 CN 105287402 B 6 0040 表4 多西他赛聚合物胶束冻干制剂的长期试验结果 0041 0042 最后说明的是， 以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制， 尽管通 过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述， 但本领域技术人员应当理解， 可以在 形式上和细节上对其作出各种各样的改变， 而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。 说 明 书 5/5 页 7 CN 105287402 B 7 。