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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710893697.3 (22)申请日 2017.09.28 (71)申请人 南京易亨制药有限公司 地址 211800 江苏省南京市浦口经济开发 区天浦路22号 (72)发明人 朱学东 顾伟伟 封思阳 周礼明 严晓星 (51)Int.Cl. A61K 9/52(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 31/137(2006.01) A61P 11/10(2006.01) (54)发明名称 一种盐酸氨溴索缓释。
2、胶囊及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种盐酸氨溴索缓释胶囊， 包 含胶囊壳和内容物， 所述的内容物包含缓释材 料、 稀释剂、 崩解剂、 表面活性剂、 润滑剂， 其中缓 释材料为卡波姆树脂、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲 酸酯， 盐酸氨溴索与卡波姆树脂、 羟丙甲基纤维 素邻苯二甲酸酯的重量比为1： 0.5-2： 0.04-0.6， 并公开了制备方法， 本发明制剂没有溶剂残留， 而且工艺简单。 权利要求书1页 说明书8页 CN 107569473 A 2018.01.12 CN 107569473 A 1.一种盐酸氨溴索缓释胶囊， 包含胶囊壳和内容物， 其特征在于： 所述的内容物包含缓 释材料、。
3、 稀释剂、 崩解剂、 表面活性剂、 润滑剂， 其中缓释材料为卡波姆树脂、 羟丙甲基纤维 素邻苯二甲酸酯， 盐酸氨溴索与卡波姆树脂、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的重量比为1： 0.5-2： 0.04-0.6。 2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索缓释胶囊， 其特征在于： 所述的盐酸氨溴索、 卡波 姆树脂和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的重量比为1： 0.2-2： 0.1-0.5。 3.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索缓释胶囊， 其特征在于： 所述的盐酸氨溴索、 卡波 姆树脂和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的重量比为1： 0.6-1.2： 0.2-0.4。 4.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索缓释胶囊， 其特征。
4、在于： 所述的盐酸氨溴索、 卡波 姆树脂和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的重量比为1： 1： 0.3。 5.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索缓释胶囊， 其特征在于： 稀释剂为D-甘露糖醇和碳 酸钙； 所述崩解剂为交联聚维酮和羧甲基纤维素钙， 所述表面活性剂为泊洛沙姆， 所述润滑 剂为硬脂酸镁。 6.根据权利要求5所述的盐酸氨溴索缓释胶囊， 其特征在于： 稀释剂为D-甘露糖醇和碳 酸钙的重量比为0.4： 0.2； 所述崩解剂为交联聚维酮和羧甲基纤维素钙的重量比为0.3： 0.2。 7.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索缓释胶囊， 其特征在于， 制备方法包括如下步骤： 将盐酸氨溴索、 卡波姆树脂、 羟丙甲基。
5、纤维素邻苯二甲酸酯、 D-甘露糖醇、 碳酸钙、 交联聚维 酮、 羧甲基纤维素钙和泊洛沙姆混合， 用70乙醇作为黏合剂制粒， 温度50-60度烘干， 制备 成颗粒， 添加硬脂酸镁， 作为内容物填充胶囊壳， 得盐酸氨溴索缓释胶囊。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107569473 A 2 一种盐酸氨溴索缓释胶囊及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体而言， 涉及一种盐酸氨溴索缓释胶囊及其制备方 法。 背景技术 0002 盐酸氨溴索， 分子式为C13H18Br2N2OHCl， 为白色至微黄色结晶性粉末； 几乎无臭。 它可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞。
6、留， 因而显著促进排痰。 有良好的 黏痰溶解作用及润滑呼吸道作用,可促进肺表面活性物质的分泌、 呼吸液的分泌和纤毛运 动等。 适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、 慢性呼吸系统疾病。 氨溴索 (Ambroxol， 溴环己胺醇)为白色或类白色粉末， 微溶于乙醇， 几乎不溶于水。 其盐酸盐为白 色晶粉， 微有特异味， 易溶于水、 无水乙醇和甲醇。 口服吸收迅速， 达峰时间为0.53h， 生物 利用度为7080。 本品从血液向组织迅速分布， 以肺、 肝、 肾分布较多， 主要经肝代谢， 随尿排泄， 半衰期为47h。 为了减少给药次数， 增加患者的依从性， 达到缓慢释放药物， 使 其更好地发挥。
7、药效， 减少血药浓度的波动， 减轻不良反应， 制备成盐酸氨溴索缓释胶囊的比 较多。 0003 专利CN101862305A保护了一种盐酸氨溴索缓释微丸及制备方法， 采用的缓释材料 为尤特奇(聚甲基丙烯酸酯)， 该缓释材料价钱贵， 药品生产成本高。 专利CN 1415287A公开 了盐酸氨溴索渗透泵型控释制剂及其制备方法， 在包衣过程中使用了丙酮及三氯甲烷混合 溶媒， 容易造成有机毒性溶剂的残留。 0004 专利CN 102772391A公开了一种盐酸氨溴索缓释胶囊及其制备方法。 该缓释胶囊 的内容物为缓释微丸， 该缓释微丸由内至外为丸芯、 缓释层， 其中， 丸芯由下述重量百分含 量的成分制成：。
8、 盐酸氨溴索20-30、 填充剂35-40、 崩解剂3.0-3.5、 羟丙甲纤维素0.3- 0.7、 无水乙醇10-15， 余量为水； 缓释层由下述重量百分含量的成分制成： 乙基纤维素 混悬液35-45和水55-65， 所述乙基纤维素混悬液的乙基纤维素质量含量为20-30。 本 发明经制备丸芯、 包缓释层、 填充胶囊后获得缓释胶囊， 但其工艺复杂， 不利于降低生产成 本。 发明内容 0005 鉴于现有技术的不足， 本发明的目的在于提供一种没有溶剂残留、 工艺简单的盐 酸氨溴索缓释胶囊及其制备方法。 0006 为了实现本发明的目的， 发明人通过大量试验研究， 创造性地将卡波姆树脂与羟 丙甲基纤维。
9、素邻苯二甲酸酯联用， 并选择特定配方和比例的稀释剂、 崩解剂制备成盐酸氨 溴索缓释胶囊， 取得了意想不到的效果， 没有溶剂残留， 而且工艺简单， 并最终获得了如下 技术方案： 0007 一种盐酸氨溴索缓释胶囊， 包含胶囊壳和内容物， 所述的内容物包含缓释材料、 稀 释剂、 崩解剂、 表面活性剂、 润滑剂， 其中缓释材料为卡波姆树脂、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲 说 明 书 1/8 页 3 CN 107569473 A 3 酸酯， 盐酸氨溴索与卡波姆树脂、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的重量比为1： 0.5-2： 0.04- 0.6。 0008 所述的盐酸氨溴索缓释胶囊， 所述的盐酸氨溴索、 卡波姆树。
10、脂和羟丙甲基纤维素 邻苯二甲酸酯的重量比为1： 0.2-2： 0.1-0.5。 0009 所述的盐酸氨溴索缓释胶囊， 所述的盐酸氨溴索、 卡波姆树脂和羟丙甲基纤维素 邻苯二甲酸酯的重量比为1： 0.6-1.2： 0.2-0.4。 0010 所述的盐酸氨溴索缓释胶囊， 所述的盐酸氨溴索、 卡波姆树脂和羟丙甲基纤维素 邻苯二甲酸酯的重量比为1： 1： 0.3。 0011 所述的盐酸氨溴索缓释胶囊， 稀释剂为D-甘露糖醇和碳酸钙； 所述崩解剂为交联 聚维酮和羧甲基纤维素钙， 所述表面活性剂为泊洛沙姆， 所述润滑剂为硬脂酸镁。 0012 所述的盐酸氨溴索缓释胶囊， 稀释剂为D-甘露糖醇和碳酸钙的重量比。
11、为0.4： 0.2； 所述崩解剂为交联聚维酮和羧甲基纤维素钙的重量比为0.3： 0.2。 0013 所述的盐酸氨溴索缓释胶囊， 制备方法包括如下步骤： 将盐酸氨溴索、 卡波姆树 脂、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 D-甘露糖醇、 碳酸钙、 交联聚维酮、 羧甲基纤维素钙和泊 洛沙姆混合， 用70乙醇作为黏合剂制粒， 温度50-60度烘干， 制备成颗粒， 添加硬脂酸镁， 作为内容物填充胶囊壳， 得盐酸氨溴索缓释胶囊。 0014 与现有技术相比， 本发明涉及的泛昔洛韦胶囊制剂及其制备方法具有如下优点和 显著的进步： (1)辅料种类不多、 用量少， 生产成本低； (2)工艺简单， 符合大生产要求； (。
12、3)药 物的释放平稳。 具体实施方式 0015 以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果， 实施例仅用于例证的目 的， 不限制本发明的范围， 同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和 修饰也包含在本发明范围之内。 0016 实施例1 0017 0018 制备工艺： 处方量称取盐酸氨溴索、 卡波姆树脂、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 D-甘露糖醇、 碳酸钙、 交联聚维酮、 羧甲基纤维素钙和泊洛沙姆混合， 用70乙醇作为黏合 说 明 书 2/8 页 4 CN 107569473 A 4 剂制粒， 温度50-60度烘干， 制备成颗粒， 添加硬脂酸镁， 作为内容物填充胶囊壳， 得盐。
13、酸氨 溴索缓释胶囊。 0019 实施例2 0020 0021 制备工艺： 处方量称取盐酸氨溴索、 卡波姆树脂、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 D-甘露糖醇、 碳酸钙、 交联聚维酮、 羧甲基纤维素钙和泊洛沙姆混合， 用70乙醇作为黏合 剂制粒， 温度50-60度烘干， 制备成颗粒， 添加硬脂酸镁， 作为内容物填充胶囊壳， 得盐酸氨 溴索缓释胶囊。 0022 实施例3 0023 0024 制备工艺： 处方量称取盐酸氨溴索、 卡波姆树脂、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 D-甘露糖醇、 碳酸钙、 交联聚维酮、 羧甲基纤维素钙和泊洛沙姆混合， 用70乙醇作为黏合 剂制粒， 温度50-60度烘干， 制备成。
14、颗粒， 添加硬脂酸镁， 作为内容物填充胶囊壳， 得盐酸氨 溴索缓释胶囊。 0025 实施例4 说 明 书 3/8 页 5 CN 107569473 A 5 0026 0027 制备工艺： 处方量称取盐酸氨溴索、 卡波姆树脂、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 D-甘露糖醇、 碳酸钙、 交联聚维酮、 羧甲基纤维素钙和泊洛沙姆混合， 用70乙醇作为黏合 剂制粒， 温度50-60度烘干， 制备成颗粒， 添加硬脂酸镁， 作为内容物填充胶囊壳， 得盐酸氨 溴索缓释胶囊。 0028 实施例5 0029 0030 0031 制备工艺： 处方量称取盐酸氨溴索、 卡波姆树脂、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 D-甘露。
15、糖醇、 碳酸钙、 交联聚维酮、 羧甲基纤维素钙和泊洛沙姆混合， 用70乙醇作为黏合 剂制粒， 温度50-60度烘干， 制备成颗粒， 添加硬脂酸镁， 作为内容物填充胶囊壳， 得盐酸氨 溴索缓释胶囊。 0032 对比实施例1 说 明 书 4/8 页 6 CN 107569473 A 6 0033 0034 制备工艺： 处方量称取盐酸氨溴索、 D-甘露糖醇、 碳酸钙、 交联聚维酮、 羧甲基纤维 素钙和泊洛沙姆混合， 用70乙醇作为黏合剂制粒， 温度50-60度烘干， 制备成颗粒， 添加硬 脂酸镁， 作为内容物填充胶囊壳， 得盐酸氨溴索缓释胶囊。 0035 对比实施例2 0036 0037 0038 。
16、制备工艺： 处方量称取盐酸氨溴索、 卡波姆树脂、 D-甘露糖醇、 碳酸钙、 交联聚维 酮、 羧甲基纤维素钙和泊洛沙姆混合， 用70乙醇作为黏合剂制粒， 温度50-60度烘干， 制备 成颗粒， 添加硬脂酸镁， 作为内容物填充胶囊壳， 得盐酸氨溴索缓释胶囊。 。 0039 对比实施例3 0040 0041 制备工艺： 处方量称取盐酸氨溴索、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 D-甘露糖醇、 碳酸钙、 交联聚维酮、 羧甲基纤维素钙和泊洛沙姆混合， 用70乙醇作为黏合剂制粒， 温度 说 明 书 5/8 页 7 CN 107569473 A 7 50-60度烘干， 制备成颗粒， 添加硬脂酸镁， 作为内容物填。
17、充胶囊壳， 得盐酸氨溴索缓释胶 囊。 0042 对比实施例4 0043 0044 制备工艺： 处方量称取盐酸氨溴索、 卡波姆树脂、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 D-甘露糖醇、 交联聚维酮和泊洛沙姆混合， 用70乙醇作为黏合剂制粒， 温度50-60度烘干， 制备成颗粒， 添加硬脂酸镁， 作为内容物填充胶囊壳， 得盐酸氨溴索缓释胶囊。 0045 对比实施例5 0046 0047 制备工艺： 处方量称取盐酸氨溴索、 卡波姆树脂、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 碳酸钙、 羧甲基纤维素钙和泊洛沙姆混合， 用70乙醇作为黏合剂制粒， 温度50-60度烘干， 制备成颗粒， 添加硬脂酸镁， 作为内容物填充胶。
18、囊壳， 得盐酸氨溴索缓释胶囊。 0048 对比实施例6 说 明 书 6/8 页 8 CN 107569473 A 8 0049 0050 制备工艺： 处方量称取盐酸氨溴索、 卡波姆树脂、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 D-甘露糖醇、 碳酸钙、 交联聚维酮、 羧甲基纤维素钙和泊洛沙姆混合， 用70乙醇作为黏合 剂制粒， 温度50-60度烘干， 制备成颗粒， 添加硬脂酸镁， 作为内容物填充胶囊壳， 得盐酸氨 溴索缓释胶囊。 0051 对比实施例7 0052 0053 0054 制备工艺： 处方量称取盐酸氨溴索、 卡波姆树脂、 羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 D-甘露糖醇、 碳酸钙、 交联聚维酮和羧甲。
19、基纤维素钙混合， 用70乙醇作为黏合剂制粒， 温 度50-60度烘干， 制备成颗粒， 添加硬脂酸镁， 作为内容物填充胶囊壳， 得盐酸氨溴索缓释胶 囊。 0055 实施例6释放度测定试验 0056 取实施例1-5、 对比实施例1-7产品， 照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录 XD第一法)， 采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)的装置， 以氯化钠盐 酸溶液(取氯化钠2g， 加适量水溶解， 加浓盐酸(37)7ml， 用水稀释成1000ml， pH值为1.2) 1000ml为释放介质， 转速为每分钟50转， 依法操作， 经1小时时， 取溶液10ml， 滤过， 滤液作为 。
20、供试品溶液(1)； 随即换以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.805g， 加1mol/L氢氧化钠溶液 22.4ml， 加水使成1000ml， pH值为6.8)1000ml为释放介质， 继续依法操作， 并连续计时， 经2 小时和4小时时分别取溶液5ml滤过， 并即时在操作容器中补充释放介质5ml。 各精密量取续 说 明 书 7/8 页 9 CN 107569473 A 9 滤液2ml， 分别置10ml量瓶中， 用氯化钠盐酸溶液稀释至刻度， 摇匀， 作为供试品溶液(2)和 (3)。 取供试品溶液(1)、 (2)和(3)， 照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)， 在244nm的。
21、波长处分别测定吸收度； 另精密称取盐酸氨溴索对照品适量， 用氯化钠盐酸 溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含25 g的溶液， 同法测定。 分别计算每一产品在不同时 间的释放量。 0057 0058 0059 通过上述表格中的试验数据可以看出， 本发明实施例1-4制备的制剂具有良好的 缓释效果， 其中盐酸氨溴索、 卡波姆树脂和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的重量比为1： 1： 0.3的实施例1制备盐酸氨溴索缓释胶囊的溶出最为平稳， 8h时达到充分溶出； 而对比实施 例1未使用缓释材料， 释放偏快， 达不到缓释的效果， 对比实施例2和3使用了其中一种缓释 材料， 缓释效果仍然不是很好， 对比实施例4和5使用一种稀释剂和崩解剂， 释放度测定时， 释放明显减慢； 对比实施例6稀释剂为D-甘露糖醇和碳酸钙的重量比为4： 1； 所述崩解剂为 交联聚维酮和羧甲基纤维素钙的重量比为3： 1， 对比实施例7没有使用表面活性剂， 均没有 实施例1释放平稳充分， 说明缓释材料、 稀释剂、 崩解剂以及表面活性剂的特定组合和特定 比例， 对于药物的溶出速度有非常显著的影响。 说 明 书 8/8 页 10 CN 107569473 A 10 。